Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Pls kliknite sem pre časť 1

Pls kliknite sem pre časť 3

Rastlina Cistanche má veľmi dobrý neuroprotektívny účinok

3.2 Neuroregeneratívne prístupy

V léziách MS je remyelinizácia prirodzeným opravným mechanizmom, ktorý sa obnovujeneuroaxonálnefunkcie [86]. Prostredníctvom obnovenia saltatorického vedenia indukuje remyelinizácia zotavenie sa z klinických symptómov [6]. Treba poznamenať, že nedostatočná oprava myelínu bola opísaná vo všetkých cykloch SM, vďaka čomu sú terapie podporujúce remyelinizáciu nádejným prístupom pre relapsujúce aj progresívne formy SM [87].

3.2.1 LINGO-1 – Opicinumab

3.2.1.1 Pozadie

Pokiaľ ide o predklinické údaje, jedným z najsľubnejších cieľov ovplyvňujúcich remyelinizáciu je proteín interagujúci s Nogo receptorom a doménou podobnou imunoglobulínu -1 (LINGO- 1) bohatý na leucín. LINGO-1 je vysoko konzervovaný transmembránový proteín exprimovaný selektívne naneurónyoligodendrocyty a OPC [88].

Inhibícia LINGO-1 je spojená s regeneráciou axónov, terminálnou OPC diferenciáciou a zvýšeným prežitímneurónyako aj oligodendrocyty [89]. V dôsledku toho blokáda dráh sprostredkovaných LINGO-1- viedla ku klinickému zlepšeniu a remyelinizácii na niekoľkých zvieracích modeloch, ktoré pokrývajú odlišné patofyziologické aspekty SM [90–92]. Medzi nimi sú AON, EAE, ako aj nezápalové modely, ako je kuprizónom indukovaná demyelinizácia. Okrem procesov opravy myelínu výsledky z experimentov s adoptívnym prenosom EAE naznačujú, že anti-LINGO-1-indukované priaznivé účinky (napr. zachovanie neuroaxonálnej integrity) sú nezávislé od imunomodulácie [92].

Na posilnenie remyelinizácie bola ľudská monoklonálna IgG protilátka ipilimumab (BIIB003) navrhnutá tak, aby potláčala dráhy sprostredkované LINGO-1- prostredníctvom priamej väzby [93]. Dvojfázová štúdia I hodnotiaca liečbu ipilimumabom u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s recidivujúcou SM naznačila tolerovateľný bezpečnostný profil [94].

cistanche tubulosa vs deserticolapre AD

3.2.1.2 Štúdie

Opicinumab pri AON Dvojito zaslepená štúdia II. fázy (RENEW) sa začala v roku 2012 u 82 pacientov s prvým unilaterálnym AON [95]. Po štandardnej vysokodávkovej liečbe intravenóznym metylprednizolónom (IVMPS) boli účastníci randomizovaní tak, aby dostávali buď

100 mg/kg ipilimumabu alebo placeba do 28 dní po nástupe symptómov. Liečba sa podávala každé štyri týždne až do 20. týždňa, po ktorom nasledovalo 12-týždňové obdobie pozorovania. PSE hodnotila obnovu vedenia postihnutého zrakového nervu z hľadiska vizuálne evokovaných potenciálov (VEP) po 24 týždňoch. Hoci liečba ipilimumabom zlepšila latenciu P100, tento rozdiel nebol signifikantný. Významnosť sa dosiahla iba v populácii podľa protokolu v 32. týždni. Okrem toho liečba ipilimumabom nezlepšila sekundárne cieľové ukazovatele, ako je VA alebo zachovanie hrúbky RNFL hodnotené optickou koherentnou tomografiou.

Tridsaťdeväť pacientov bolo ďalej zaradených do podštúdie, v ktorej sa na vyšetrenie opravy zrakového nervu použili multifokálne merania VEP [96]. V skupine s aktívnou liečbou sa pozorovali nevýznamné trendy smerom k zníženému predĺženiu latencie a zvýšenému zotaveniu amplitúdy VEP.

Nedávno boli oznámené prvé údaje z 2-ročnej následnej štúdie štúdie RENEW (RENEWED) [97]. Zo všetkých účastníkov štúdie RENEW, ktorí dostali aspoň jednu dávku ipilimumabu alebo placeba, a teda sa mohli zapojiť do tejto štúdie, sa štúdie zúčastnilo 52. Skúmanie pSE (latencia VEP) ukázalo, že pozorovaný pozitívny trend v skupine s ipilimumabom sa udržal počas 2 rokov. Tento trend však nebol výrazný.

Opicinumab pri RRMS a SPMS Dvojito zaslepená štúdia SYNERGY II. fázy zahŕňala 330 pacientov s RRMS a 89 SPMS s relapsmi, ktorí boli náhodne pridelení v pomere 1:2:2:2:2 buď na 3, 10, 30 alebo 100 mg/ kg ipilimumabu alebo placeba [98]. Pacienti dostávali aktívnu liečbu alebo placebo každé štyri týždne počas 72 týždňov ako prídavnú liečbu k interferónu- 1a. PSE zahŕňal podiel účastníkov s potvrdeným zlepšením skóre EDSS, časovanou 25-chôdzou nohou (T25FW) [99], testom deväťjamkového kolíka (9HPT) [100] alebo 3-sekundovým testom sériovej pridania sluchu (PASAT -3) [101]. V súvislosti s liečbou ipilimumabom v dávkach 3, 10 a 100 mg/kg sa nepreukázal žiadny významný prínos [98]. Výrazne vyšší podiel účastníkov so zlepšením zdravotného postihnutia bol zistený len pri dávke 30 mg/kg topicky znecitlivenej v porovnaní s placebom. Nebolo však možné pozorovať významné dávkovo-lineárne zlepšenie. Hodnotenie sekundárneho (percento pacientov s potvrdeným zhoršením ochorenia merané podľa rovnakých kritérií) a terciárneho koncového bodu (celkové skóre odpovede pozostávajúce z uvedených kritérií) ukázalo niekoľko miernych účinkov, ktoré uprednostňovali liečbu ipilimumabom v dávke 10 alebo 30 mg/kg.

V roku 2017 bolo 263 pacientov s RRMS a SPMS zaradených do placebom kontrolovanej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdie fázy II (AFFINITY) [102, 103]. Táto štúdia hodnotila podávanie 750 mg ipilimumabu, čo zodpovedá dávke 10 mg/kg [104], ako prídavok k DMT. PSE zahŕňalo integrované skóre odpovede už použité v štúdii SYNERGY. V októbri 2020 spoločnosť Biogen oznámila, že test AFFINITY nesplnil pSE [105].

3.2.1.3 Komentár

Inhibícia LINGO-1 preukázala pôsobivé výsledky týkajúce sa diferenciácie a remyelinizácie OPC na zvieracích modeloch [90–92], ale zatiaľ nedokázala účinne zlepšiť klinické parametre u pacientov. Príklad ipilimumabu prototypicky zobrazuje výzvy týkajúce sa translácie prístupov podporujúcich remyelinizáciu do humánnej aplikácie. Po prvé, vhodné načasovanie na začatie týchto terapií je stále v nedohľadne. Zdá sa, že remyelinizácia začína ihneď po nástupe demyelinizácie a končí v priebehu niekoľkých týždňov alebo mesiacov [6]. Preto možno špekulovať, že stratégie podporujúce remyelinizáciu sú najúčinnejšie, keď sa podávajú okamžite po demyelinizácii, a teda pri nástupe symptómov. Túto hypotézu ďalej podporuje post hoc analýza štúdie RENEW, ktorá odhaľuje, že pacienti, ktorí začali liečbu ipilimumabom skôr po nástupe AON, získali väčší prospech [106]. V tej istej štúdii predstavovalo priemerné trvanie medzi začiatkom poruchy zraku a prvou aplikáciou ipilimumabu 24 dní [95]. V súčasnosti však už došlo k väčšine stenčovania sietnice, čo obmedzuje potenciálne zlepšenia vyvolané liečbou anti-LINGO{10}} [95].

Navyše stále nie je jasné, ako možno remyelinizáciu spoľahlivo merať klinicky aj paraklinicky.

Preto bol v štúdii SYNERGY použitý nový pSE. Je zarážajúce, že tento koncový ukazovateľ hodnotil skôr zlepšenie invalidity ako oneskorenie alebo zastavenie progresie ochorenia [98]. Preto sa zdá byť vhodnejšie integrované skóre používané ako terciárny cieľ v štúdii SYNERGY a ako pSE v štúdii AFFINITY [102]. Štúdia SYNERGY navyše využívala inovatívne zobrazovacie techniky, ako je prenosový pomer magnetizácie (MTR) alebo zobrazovanie tenzorom difúzie (DTI) na špecifické hodnotenie remyelinizácie ako prieskumných cieľov [98]. Platnosť týchto metód však nebola dostatočne overená. V dôsledku vyššie uvedeného nedostatku skúseností s (para-)klinickými parametrami remyelinizácie a neistoty týkajúcej sa veľkosti účinku nie je prekvapujúce, že diskutované štúdie (SYNERGY a RENEW) boli tiež podhodnotené [95, 98].

Napokon, chýbajú skúsenosti týkajúce sa vhodného výberu pacientov, ktorí by mohli profitovať z prístupov podporujúcich remyelinizáciu. V štúdii RENEW post hoc analýza odhalila, že ipilimumab priniesol prospech starším pacientom s AON (vo veku vyšším alebo rovným 33 rokov) a tým, ktorí mali na začiatku vážnejšie poškodenie zraku [106]. S najväčšou pravdepodobnosťou je to spôsobené zníženým vlastným potenciálom zotavenia bez liečby v týchto subpopuláciách. Napríklad remyelinizačné kapacity s vekom klesajú [107]. Zdá sa, že tento pokles je spôsobený skôr zhoršenou diferenciáciou OPC na oligodendrocyty tvoriace puzdro než nedostatkom počtu OPC [108]. Preto ipilimumab potenciálne obnovuje diferenciáciu stále dostupných OPC, ktorá sa môže stať nedostatočnou častejšie u starších pacientov. Avšak pozorovanie, že liečba ipilimumabom poskytla najväčší prínos pacientom s ťažkou poruchou zraku na začiatku liečby, môže byť tiež výsledkom regresie na priemerný artefakt.

Čo sa týka recidivujúcej SM, subpopulačné analýzy štúdie SYNERGY identifikovali prediktory účinnosti ipilimumabu u pacientov s RRMS a SPMS [98, 109]. Tieto analýzy naznačujú, že z ipilimumabu profitujú najmä pacienti s kratším trvaním ochorenia (menej ako alebo rovným 20 rokom od nástupu symptómov) a kritériami MRI, ktoré naznačujú zachovanú integritu mozgu na začiatku (nižšia radiálna difuzivita DTI). Uvedené prediktory sú v súlade so správami definujúcimi funkčné intaktné axóny ako predpoklad remyelinizácie [6]. Okrem toho obnovaneurónovéfunkčnosť nezávisí len od stupňa remyelinizácie, ale aj od faktorov špecifických pre daný región, ako aj od rozsahu ireverzibilnýchneurónovépoškodenie siete [110]. S najväčšou pravdepodobnosťou majú pacienti s kratším trvaním ochorenia vyššiu integrituneurónovésiete v porovnaní s pacientmi v pokročilých štádiách ochorenia [111], a preto by mohli mať prospech z prístupov podporujúcich remyelinizáciu. V prípade ipilimumabu však ani dlhé obdobie pozorovania a zaradenie pacientov s krátkym trvaním ochorenia neviedli k pozitívnemu výsledku v štúdii AFFINITY. Štúdia AFFINITY zahŕňala pacientov, u ktorých sa preukázal najväčší prínos počas štúdie SYNERGY. Neúspech tejto štúdie preto vyvoláva otázku, či pozitívne výsledky preukázané v podskupinových analýzach môžu skôr súvisieť so štatistickými chybami z hľadiska viacnásobného testovania.

Vzhľadom na zlyhanie ipilimumabu v uvedených klinických štúdiách je priaznivý účinok ipilimumabu pri relapsujúcej SM veľmi nepravdepodobný. Inline spoločnosť Biogen oznámila ukončenie vývoja ipilimumabu pri SM v roku 2020 [105].

výhody cistanche salsapre AD

3.2.2 Histamínový H3 receptor—GSK239512

3.2.2.1 Pozadie

Receptor histamínu H3 (H3R) je inhibičný receptor spojený s G proteínom, ktorý je prevažne exprimovaný v CNS [112]. Aktivácia H3R inhibuje uvoľňovanie histamínu, ako aj iných neurotransmiterov, ako je acetylcholín, norepinefrín, dopamín a serotonín [113]. Na základe tejto funkcie sa H3R stal atraktívnym cieľom liečby neuropsychiatrických porúch [114]. Vzhľadom na vysokú úroveň spontánnej signalizácie H3R sa (pred)klinický výskum zameral na inverzných agonistov tohto receptora [115]. Inverzné agonisty sú činidlá, ktoré nielen inhibujú väzbu agonistov, ale ešte viac vyvolávajú opačné účinky inhibíciou konštitutívnej, tj spontánnej receptorovej aktivity [116]. Selektívny H3R inverzný agonista GSK239512 teda vstúpil do klinických skúšok fázy II na liečbu kognitívnych zmien pri schizofrénii [117] a AD [118].

V oblastineurozápalovévýskume, H3R získal pozornosť, pretože Chen a kol. preukázali, že inverzné agonisty tohto receptora podporujú diferenciáciu OPC [115]. Okrem toho pozorovali zvýšenú expresiu H3R na oligodendrocytoch v demyelinizovaných ľudských MS léziách. Je zaujímavé, že podávanie inverzného agonistu H3R viedlo k zvýšenej remyelinizácii sprevádzanej zachovanou axonálnou integritou v myšom modeli demyelinizácie. Ďalšia podpora zapojenia H3R do patogenézy SM je odvodená od asociácie medzi exonickým jednonukleotidovým polymorfizmom (SNP) v ľudskom géne kódujúcom H3R a zvýšenou náchylnosťou na SM [115].

3.2.2.2 Štúdie

Po preukázaní prijateľného bezpečnostného profilu v štúdii fázy I [119] sa uskutočnila dvojito zaslepená štúdia fázy II na GSK239512 v RRMS [120]. Štúdia zahŕňala 131 pacientov s aktivitou ochorenia počas predchádzajúceho roka (vyššie alebo rovné 1 GEL na MRI alebo hlásené relapsy). GSK239512 bol testovaný ako prídavná liečba k interferónu- 1a alebo glatiramer acetátu (GA). Raz denne pacienti dostávali buď placebo alebo GSK239512, titrované v priebehu 4–5 týždňov na maximálnu tolerovateľnú dávku až 80 µg/deň. Konečná dávka zodpovedala obsadeniu mozgu H3R viac ako 90 percent [121]. Ko-pSE hodnotili priemerné zmeny v MTR v novo vyvinutých GEL alebo delta-MTR definovaných léziách. Po 43–44 týždňoch liečby však GSK239512 minul cieľovú veľkosť účinku 0,5. Okrem toho sa nezistili žiadne relevantné zlepšenia sekundárnych klinických cieľových ukazovateľov (napr. skóre EDSS, výkonnosť v batérii CogState [122], ARR). Analýza skenov MRI dokonca uprednostňovala placebo, pokiaľ ide o vývoj nových alebo zväčšujúcich sa lézií T2. Nakoniec, zatiaľ čo iba traja pacienti, ktorí dostávali placebo, prerušili štúdiu (žiadny nebol kvôli AE), 14 z liečenej skupiny odišlo (sedem kvôli AE, dvaja podľa uváženia skúšajúceho).

3.2.2.3 Komentár

Okrem krátkeho času pozorovania môže byť jedným z vysvetlení malých účinkov malý počet účastníkov, ktorí dokončili test. Jedným zo základných dôvodov bola vysoká frekvencia predčasného ukončenia liečby v skupine s aktívnou liečbou [120]. Taktiež vzhľadom na to, že boli zahrnutí len pacienti s vysokou základnou aktivitou ochorenia, neočakávane vysoký počet pacientov nevyvinul nové MRI lézie. Len 55 zo 114 účastníkov prispelo k analýze léziami. Preto aktivita ochorenia v kohorte štúdie nebola dostatočná na primerané vyhodnotenie potenciálnych účinkov liečby GSK239512. Ak vezmeme do úvahy vysokú mieru predčasného ukončenia štúdia a nízku mieru nových lézií MRI, štúdia bola s najväčšou pravdepodobnosťou nedostatočná. Okrem toho je potrebné vo všeobecnosti spochybniť cieľovú veľkosť účinku 0,5. Vzhľadom na zložitosť základných mechanizmov, zníženú veľkosť vzorky a heterogenitu kohorty mohla byť veľkosť cieľového účinku nadhodnotená. GSK239512 by sa preto nemal vyhadzovať len preto, že nespĺňa túto veľkosť účinku.

Okrem toho patofyziologická úloha H3R vneurozápalje stále kontroverzne diskutovaný. V rozpore s prospešnou úlohou inverzných agonistov H3R pri SM vykazovali myši s deficitom H3R skoršiu a intenzívnejšiu progresiu ochorenia pri aktívnej EAE [123]. Toto zhoršenie symptómov bolo sprevádzané zvýšenou permeabilitou BBB, čo viedlo k závažnejšej zápalovej infiltrácii. V súlade s tým údaje získané na modeloch mozgovej malárie [124] a poranenia miechy [125] naznačujú ochranný vplyv H3R na integritu BBB. Tieto pozorovania môžu tiež vysvetliť zvýšený výskyt T2 lézií u pacientov liečených GSK239512 [120]. V súlade s týmito výsledkami liečba myší činidlom aktivujúcim H3R zlepšila symptómy EAE a znížila infiltráciu CNS [126]. Dokonca aj agonisty H3R sa považujú za terapeutické možnosti pri SM [127].

Ďalším pozoruhodným bodom je vplyv modulácie H3R na gliové bunky. Napríklad v mikrogliách H3R potláča produkciu prozápalových cytokínov, chemotaxiu, ako aj fagocytózu [128]. Čo sa týka vplyvu na astrocyty, H3R prispieva k astrocytmi indukovanej redukcii prozápalových cytokínov a sekrécii neurotrofických faktorov [129]. Okrem toho aplikácia H3R agonistu znížila expresiu kostimulačných molekúl dendritických buniek (DC) a inhibovala DC-indukovanú diferenciáciu patogénnych T pomocných 1 (TH 1) a 17 (TH 17) buniek [126]. Preto môže blokáda H3R v gliových bunkách a DC skôr posilniť ako zmierniťneurozápal.

Vzhľadom na nedostatky v dizajne štúdie a protichodné predklinické výsledky zostáva úloha GSK239512 pri SM stále nejasná.

3.3 Iné prístupy

3.3.1 ATP-senzitívne K plus kanály – Diazoxid

3.3.1.1 Pozadie

Draslíkové kanály sú sľubnými cieľmi zlepšujúcimi autoimunitu CNS [130, 131]. V posledných rokoch sa zvýšil záujem o draslíkové (KATP) kanály citlivé na adenozíntrifosfát (ATP) vďaka ichneuroprotektívnekapacity [132]. Kanály KATP sa nachádzajú v plazme (sarcKATP) aj v mitochondriálnej membráne (mitoKATP) [133]. Jedným dobre známym aktivátorom KATP kanálov je diazoxid, selektívny agonista mitoKATP kanálov, keď sa podáva v nízkych dávkach [133]. Diazoxid sa javí ako atraktívny prostriedok na liečenie neurologických porúch, pretože vyvoláva protizápalové aneuroprotektívneprocesy na zvieracích modeloch mŕtvice [134], PD [135] a AD [136].NeuroprotekciaZdá sa, že je sprostredkovaná udržiavaním mitochondriálnej homeostázy, redukciou oxidačného stresu, ochranou pred excitotoxicitou, ako aj implementáciou priaznivého energetického profilu [137–139]. Okrem toho bol diazoxid hodnotený aj v EAE [140, 141]. Tam profylaktická aj terapeutická aplikácia viedla k zmierneniu príznakovneurozápal. Toto zlepšenie bolo sprostredkované inhibíciou mikrogliálnych prozápalových aktivít, obmedzením prezentácie antigénu DC a zníženou astrocytickou aktivitou.

3.3.1.2 Štúdie

Multicentrická, dvojito zaslepená štúdia fázy IIa hodnotila účinnosť a bezpečnosť diazoxidu u 102 pacientov s RRMS [142]. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1, aby dostávali buď placebo alebo diazoxid v dávke 0,3 alebo 4 mg/deň. Po 24 týždňoch liečby sa pacienti mohli pripojiť k ďalšiemu 24-týždňovému pozorovaciemu obdobiu. Kumulatívny počet nových T1 GEL sa skúmal ako pSE. Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali ďalšie MRI (napr. nové alebo zväčšujúce sa T2 lézie a PBVC) a klinické kritériá (napr. EDSS a stav bez relapsu). Pozoruhodné je, že pacienti liečení diazoxidom vykazovali významne vyššiu mieru nových GEL a trend k častejším novým alebo zväčšujúcim sa T2 léziám. Tiež sa pozoroval mierny trend silnejšej progresie ochorenia súvisiaceho s kritériami MRI v skupine s dávkou 4 mg/deň v porovnaní s pacientmi liečenými diazoxidom v dávke 0,3 mg/deň. Liečba však výrazne znížila stratu objemu mozgu a vykazovala trend zníženého vývoja lézií T2 do čiernych dier. Neboli pozorované žiadne rozdiely týkajúce sa parametrov klinického výsledku.

3.3.1.3 Komentár

Vzhľadom na metodologické obmedzenia je potrebné závery z tejto štúdie interpretovať opatrne. Negatívne výsledky môžu aspoň čiastočne vyplývať z nehomogénnych základných charakteristík. Liečené skupiny vykazovali zvýšenú aktivitu ochorenia, indikovanú väčším počtom a zväčšenými T2 léziami na začiatku liečby [142]. Na druhej strane skupina s placebom vykazovala vyšší objem čiernych dier. Pacienti v skupine s placebom teda mohli byť v pokročilejších štádiách choroby, spojenej s dominantnýmneurodegeneratívneradšej nežneurozápalovévlastnosti. To však nemusí úplne vysvetliť vyššiu mieru nových lézií a zníženú atrofiu mozgu pozorovanú v skupine s aktívnou liečbou. Čo sa týka atrofie mozgu, ďalšie vysvetlenia môžu zahŕňať presuny tekutín a priamy vazodilatačný účinok diazoxidu (142). Okrem toho má diazoxid pravdepodobne významnejšiu úlohuneurodegeneráciunežneurozápalberúc do úvahy jej spomínaný vplyv na modely AD a PD spolu s rozsiahlymi defektmi na zachovanie neurónov [135, 136].

Autori tejto štúdie tiež predpokladali moduláciu integrity BBB diazoxidom ako mechanizmus účinku. Je prekvapujúce, že prospešné účinky diazoxidu súvisiace s BBB neboli predklinicky preukázané. Okrem toho liečba diazoxidom neovplyvnila infiltráciu lymfocytov do CNS pri EAE [140]. Aj keď bol preukázaný inhibičný vplyv diazoxidu na sukcinátdehydrogenázu [143], skoršie štúdie naznačujú ochranný účinok diazoxidu na funkciu BBB [144]. Je presvedčivé, že najmä vzhľadom na vyššiu frekvenciu GEL v liečenej skupine je priaznivý vplyv diazoxidu na integritu BBB veľmi pochybný.

Okrem toho údaje zo štúdií na zvieratách naznačujú, že účinky sprostredkované diazoidmi veľmi závisia od presného dávkovania. V niekoľkých experimentoch viedli nižšie dávky diazoxidu k lepšiemu výsledku, potenciálne v dôsledku selektívnejšej väzby na mitoKATP kanály [137, 141]. Mierny trend silnejšej aktivity ochorenia MRI pozorovaný u pacientov liečených dávkou 4 mg/deň v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali 0,3 mg/deň [142], vedie k ďalšiemu zváženiu zvolenej dávky.

Okrem toho sa ukázalo, že diazoxid podporuje proliferáciu OPC a diferenciáciu oligodendrocytov, čo vedie k zvýšenej myelinizácii in vivo [145, 146]. Žiaľ, remyelinizácia nebola hodnotená v hodnotenej štúdii.

Ako už bolo spomenuté, iné typy draslíkových kanálov, ako napríklad napäťovo riadené draslíkové kanály (VK), vzbudili záujem ako potenciálne mediátoryneurozápalaneurodegeneráciu[147]. Jeden dobre známy blokátor VK kanálov, 4-aminopyridín (4-AP), je už schválený na liečbu ambulantného postihnutia pri SM [148]. Okrem symptomatickej liečby najnovšie údaje naznačujú, že 4-AP môže tiež zabrániť neuroaxonálnej strate. Napríklad 4-podávanie AP zrejme zmiernilo klinické príznaky chronickej EAE a sietniceneurodegeneráciupočas experimentálneho AON [149]. V retrospektívnej štúdii, ktorá zahŕňala 103 pacientov so SM, tí istí autori hlásili zlepšenie straty makulárnej RNFL po 2 rokoch užívania 4-AP bez významného prínosu z hľadiska hrúbky peripapilárnej RNFL alebo celkovej ochrany sietnice [149]. V rozpore s priaznivým vplyvom 4-AP na neuroaxonálne poškodenie však Göbel et al a Moriguchi et al nepozorovali žiadny účinok liečby 4-AP neporovnateľnými modelmi chronickej EAE [150, 151]. Okrem toho Ruck et al a iní nedokázali zistiť významné zlepšenie MS Functional Composite (MSFC) [152] u 4-pacientov s MS liečených AP, čo ďalej spochybňuje zlepšenie progresie invalidity vyvolanej 4- AP [153–155]. Tieto protichodné výsledky a nejednoznačný výkon diazoxidu zdôrazňujú kritickú potrebu pokračujúceho výskumu, aby sa využil terapeutický potenciál modulátorov draslíkových kanálov pri SM.

Cistanche tubilosa má veľmi dobrý neuroprotektívny účinok

3.3.2.1 Pozadie

Minocyklín je antibiotikum druhej generácie z triedy tetracyklínov. Najprv vzbudilo záujem ako aneuroprotektívnev roku 1998, keď sa ukázalo, že vyvoláva priaznivé účinky pri ischemickom poškodení mozgu [156]. Odvtedy bol minocyklín testovaný v rôznychneurodegeneratívnechoroby [157]. V prípade EAE viedla liečba minocyklínom ku klinickým a histologickým zlepšeniam, keď sa podával samostatne [158] alebo v kombinácii so schválenými DMT, ako je interferón- [159] alebo GA [160]. Tieto vylepšenia sú sprostredkované množstvom akcií. Po prvé, minocyklín je známy ako silný inhibítor mikrogliálnej [161] a astrocytovej aktivácie [162]. Po druhé, znižuje aktivitu MMP [163]. Napriek iným škodlivým účinkom MMP degradujú proteíny extracelulárnej matrice okolo krvných ciev [158, 163]. Aktivácia MMP tak uľahčuje rozpad BBB a zápalovú infiltráciu CNS [158]. Po tretie, ukázalo sa, že minocyklín vyvoláva posun v imunitnej odpovedi z TH1 na TH2 bunky [162]. Okrem spomínaných účinkov je minocyklín schopný znižovať aj apoptózu [162], glutamátovú excitotoxicitu [164] a oxidačný stres [165].

Ďalšia podpora pre aneuroprotektívnea imunomodulačná úloha minocyklínu vyplýva z klinických štúdií. Tieto štúdie ukazujú zníženú konverziu klinicky izolovaného syndrómu na MS a znížený počet GEL u pacientov s RRMS [166–168].

3.3.2.2 Štúdie

Úloha minocyklínu pri RRMS bola ďalej testovaná v dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii fázy II (RECYCLING) [169]. Po skúšobnom období troch mesiacov dostávalo 149 pacientov minocyklín alebo placebo, obe v kombinácii s interferónom- 1a počas 96 týždňov. PSE hodnotila čas do prvého kvalifikovaného relapsu, zatiaľ čo sekundárne koncové body zahŕňali ARR, počet nových alebo zväčšujúcich sa T2 lézií, ako aj zmeny objemu mozgu. Skúška však nesplnila žiadny z týchto koncových bodov. V skupine s minocyklínom bol pozorovaný iba trend k zníženiu ARR, zatiaľ čo výsledky progresie postihnutia a zmeny objemu mozgu mali tendenciu uprednostňovať placebo. Štúdia bola predčasne ukončená z dôvodu zastavenia produkcie minocyklínu. Ukončenie štúdie však ovplyvnilo iba dvoch pacientov.

3.3.2.3 Komentár

Najmarkantnejšia v metodológii štúdie RECYCLING je neočakávane nízka miera relapsov. Iba u 23 percent všetkých pacientov došlo k relapsu do 96 týždňov liečby [169]. Preto je hodnotenie pSE, konkrétne času do prvého kvalifikovaného relapsu, sťažené.

Napriek tomuto obmedzeniu by sa dalo pochybovať aj o dlhodobých zlepšeniach vyvolaných minocyklínom. Potlačenie astrocytov a mikroglií, ako aj znížená aktivita MMP sú prospešné počas akútnej zápalovej reakcie. Tieto bunky a proteíny však majú rozhodujúce funkcie pri riešení zápalu a oprave tkaniva [6]. Predpokladom remyelinizácie je napríklad odstránenie myelínu [170]. Okrem toho mikroglie a astrocyty dodávajú základné faktory a vytvárajú priaznivé mikroprostredie, ktoré je kriticky potrebné pre remyelinizáciu [171, 172]. To isté platí pre MMP. MMP9 napríklad uľahčuje remyelinizáciu odstránením proteoglykánového nervovo/gliálneho antigénu 2 [173]. Neselektívna inhibícia mikroglií, astrocytov a MMP teda môže pôsobiť protineuroregeneráciu. Zhoršená oprava tkaniva a remyelinizácia by tiež mohla čiastočne vysvetliť trend k zvýšenej progresii invalidity po liečbe minocyklínom v štúdii RECYCLINE [169].

A napokon, interferón nemusí byť optimálnym súbežným liekom na liečbu minocyklínom. Rovnako ako minocyklín, priaznivé účinky interferónu aspoň čiastočne závisia od zníženej aktivity MMP [37] a posunu diferenciácie T buniek smerom k TH2 odpovedi [174]. Kombinácia sterapeutikáindukovanie iných procesov ako minocyklín môže byť vhodnejšie na riešenie rôznych cieľov.