Neuroprotektívne výhody cvičenia a MitoQ na funkciu pamäte, mitochondriálnu dynamiku, oxidačný stres a neurozápal u starnúcich potkanov vyvolaných D-galaktózou, časť 3

3.4. Účinok cvičenia na bežeckom páse a MitoQ na expresiu zápalových proteínov a antioxidačných enzýmov v hippocampe starnúcich potkanov vyvolaných D-Gal

Bolo potvrdené, že TE a MitoQ ovplyvňujú zápalové proteíny (COX{0}}, TNF-) a antioxidačné enzýmy (SOD{2}}, kataláza) v hipokampe starnúcich potkanov (obrázok 4).

Keďže ľudia venujú väčšiu pozornosť zdraviu a dlhovekosti, antioxidačné enzýmy sa stali dôležitou živinou v našej každodennej strave. Môže nám pomôcť odolávať poškodeniu organizmu škodlivými voľnými radikálmi, čím chráni naše fyzické zdravie. Antioxidačné enzýmy však okrem ochranného účinku na organizmus úzko súvisia aj s našou pamäťou.

Štúdie ukázali, že účinky voľných radikálov môžu ovplyvniť nielen fyzické zdravie, ale môžu ovplyvniť aj náš mozog. Voľné radikály môžu poškodiť naše nervové bunky a priamo ovplyvniť našu pamäť a iné kognitívne schopnosti. Antioxidačné enzýmy však môžu zohrávať kľúčovú úlohu pri odolnosti voči poškodeniu voľnými radikálmi, čím udržujú náš mozog zdravý.

Okrem toho antioxidačné enzýmy tiež pomáhajú podporovať molekulárnu stabilitu, zabraňujú zápalu a znižujú smrť nervových buniek. Všetky tieto účinky pomáhajú udržiavať zdravie nášho mozgu a môžu pomôcť zlepšiť našu pamäť.

Niektoré štúdie tiež ukázali, že ak nášmu telu chýba dostatok antioxidačných enzýmov, môže to viesť k poklesu kognitívnych funkcií, strate pamäti a iným neurologickým ochoreniam. Preto konzumácia potravín bohatých na antioxidačné enzýmy, ako je zelenina, ovocie, orechy a ryby, pomáha chrániť zdravie nášho mozgu a zlepšuje našu pamäť, vďaka čomu sme zdravší a energickejší.

Stručne povedané, antioxidačné enzýmy sú veľmi dôležité pre podporu nášho fyzického zdravia a zdravia mozgu. Konzumáciou dostatočného množstva zeleniny, ovocia, orechov a rýb, ktoré sú bohaté na antioxidačné enzýmy, môžeme chrániť naše telo a mozog, zlepšiť našu pamäť a urobiť nás zdravšími a energickejšími. Je vidieť, že musíme zlepšiť našu pamäť a Cistanche môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože má antioxidačné, protizápalové a anti-aging účinky, ktoré môžu pomôcť znížiť oxidáciu a zápal v mozgu, a tým chrániť zdravie nervový systém. Okrem toho môže Cistanche tiež podporovať rast a opravu nervových buniek, čím zvyšuje konektivitu a funkciu neurónových sietí. Tieto účinky môžu pomôcť zlepšiť pamäť, schopnosť učenia a rýchlosť myslenia a môžu tiež zabrániť výskytu kognitívnej dysfunkcie a neurodegeneratívnych ochorení.

Kliknite na vedieť spôsoby, ako zlepšiť funkciu mozgu

Úrovne expresie zápalových proteínov sa medzi liečebnými skupinami významne líšili (COX{{0}}, F4,34=148.171, p < {{1{16}}}}.0 01, TNF-, F4, 34=33,645, p < 0,001). Hladiny expresie antioxidačných enzýmov sa tiež významne líšili medzi liečebnými skupinami (SOD-2,F4,34=477.940, p < 0,001; kataláza, F4,34=75,447, p < 0,001).

Výsledky post hoctestu ukázali, že medzi skupinami Y-CON a D-CON došlo k dramatickej zmene v expresii COX-2, TNF-, SOD-2 a katalázy.

Samotné TE a MitoQ však znížili expresiu COX-2 a TNF-proteínu zvýšenú D-gal a kombinácia TE a MitoQ ďalej zmiernila oba zápalové cytokíny v porovnaní so samotným MitoQ.

Tieto výsledky naznačujú, že podávanie D-gal indukuje neurozápal, zatiaľ čo TE a MitoQ majú protizápalové účinky v hipokampe. Okrem toho samotné TE a MitoQ zvýšili D-gal-indukovanú redukciu SOD-2 a expresiu proteínu katalázy.

SOD-2 bola ďalej zvýšená v skupine D-COMBI v porovnaní s liečbou samotným MitoQ a samotným TE. Tieto výsledky naznačujú, že podávanie D-gal tiež indukuje ROS v hipokampe, zatiaľ čo liečba TE a MitoQ obnovuje vekom vyvolaný oxidačný stres.

Obrázok 4. Účinok cvičenia na bežeckom páse a MitoQ na expresiu zápalových proteínov a antioxidačných enzýmov v hipokampe starnúcich potkanov vyvolaných D-gal. (A) Reprezentatívne Western bloty zápalových proteínov (COX-2, TNF- ) a antioxidačných enzýmov (SOD-2, Catalase). (B–E) Denzitometrická analýza pásov Western blot normalizovaných na -aktín.

Údaje uvedené vo Western blote sú priemery zo siedmich mozgov potkanov. -Aktín bol testovaný ako vnútorná kontrola. Bonferronipost hoc test bol použitý po ANOVA. Hodnoty sú priemery ± SEM. a Označuje štatistický rozdiel od skupiny Y-CON.

b Označuje štatistický rozdiel od skupiny D-CON. c Označuje štatistický rozdiel od skupiny D-TE. d Označuje štatistický rozdiel od skupiny D-MI (p < 0,05).

3.5. Vplyv cvičenia na bežiacom páse a MitoQ na učenie a pamäť u potkanov starnúcich D-Gal

Aby sme určili funkčné zlepšenia liečby TE a MitoQ v starnúcom hipokampe vyvolanom D-gal, vykonali sme Morrisov vodný labyrint a testy pasívneho vyhýbania sa na posúdenie učenia a pamäte (obrázok 5).

Test pasívneho vyhýbania sa preukázal významné rozdiely medzi liečebnými skupinami (retenčný čas latencie, F4, 59=69.131,p < 0.001; obrázok 5A). Post hoc test ukázal, že signifikantný pokles doby retencie bol pozorovaný v skupine D-CON v porovnaní so skupinou Y-CON. V porovnaní so skupinou D-CON však došlo k významnému zvýšeniu doby latencie retencie v skupine D-TE, ale nie v skupine DMI.

Okrem výsledkov Morrisovho testu vo vodnom bludisku (obrázok 5B, C) sa časy únikovej latencie a únikové vzdialenosti medzi liečenými skupinami významne líšili (čas únikovej latencie, F4, 59=31.565, p < 0). 001; úniková vzdialenosť,F4,59=10.833, p < 0,001).

Post hoc test ukázal, že došlo k výraznému zvýšeniu doby latencie úniku a vzdialeností v skupine D-CON v porovnaní so skupinou Y-CON. Doba úniku sa výrazne zvýšila v skupinách D-TE a D-COMBI v porovnaní so skupinou D-CON.

Vo všetkých intervenčných skupinách však v porovnaní so skupinou D-CON nebol žiadny význam únikovej vzdialenosti. Tieto výsledky naznačujú, že samotný TE obnovuje D-gal-indukované poškodenie funkcie učenia a pamäte.

4. Diskusia

Kognitívny pokles súvisiaci s vekom úzko súvisí so starnutím mozgu. Oddialenie starnutia mozgu má obrovskú hodnotu, hoci je to nevyhnutná súčasť procesu starnutia.

V tejto štúdii sme skúmali preventívne účinky TE a MitoQ na kognitívne poruchy spojené so starnutím mozgu. Zistilo sa, že D-gal čiastočne zhoršuje mitochondriálnu dynamiku zvýšením a znížením mitochondriálneho štiepenia a fúzie v hipokampe. Okrem toho D-gal zvyšoval zápal a expresiu NOX, čo viedlo k zníženiu kognitívnej funkcie závislej od hipokampu súvisiacej s učením a pamäťou.

TE však účinne obnovila tieto patologické stavy a zabránila kognitívnemu poklesu. Samotná liečba MitoQ zlepšila účinky starnutia na zápal a antioxidačné enzýmy, ale nevyvolala významné zmeny v mitochondriálnej dynamike alebo kognitívnej funkcii.

Bez ohľadu na synergické alebo aditívne účinky výsledkov meraní súvisiacich so starnutím mozgu, naše výsledky naznačujú, že TE alebo MitoQ majú potenciálne úlohy ako nefarmakologické liečby na prevenciu alebo spomalenie kognitívneho poklesu so starnutím.

Nevyvážená mitochondriálna dynamika úzko súvisí s rôznymi chorobami súvisiacimi so starnutím a je veľmi dôležitá pre prežitie buniek [36,37]. V tejto štúdii skupina D-CON ošetrená D-gal na vyvolanie starnutia vykazovala zvýšenú expresiu proteínov súvisiacich s mitochondriálnym štiepením Drp1 a Fis1 a zníženú expresiu proteínov súvisiacich s mitochondriálnou fúziou Mfn1, Mfn2 a Opa1.

Tieto výsledky naznačujú, že nadmerné štiepenie mitochondrií viedlo k čiastočnému zníženiu mitochondriálnej funkcie. Na druhej strane TE znížila expresiu proteínov súvisiacich s mitochondriálnym štiepením a zvýšila expresiu proteínov súvisiacich s mitochondriálnou fúziou, čo pomáha udržiavať mitochondriálnu homeostázu.

V dôsledku MitoQ iba fúzny proteín Mfn1 a štiepny proteín Fis1 vykazovali podobné trendy ako TE, ale expresia ostatných proteínov (Mfn2, Opa1 a Drp1) sa nelíšila od expresie v skupine D-CON.

Predchádzajúce štúdie využívajúce systémy bunkových kultúr ukázali, že MitoQ zlepšil rovnováhu mitochondriálnej dynamiky narušenej oxidačným stresom [38], ako aj mitochondriálne štiepenie vo farmakologickom modeli Parkinsonovej choroby, čo vyvolalo fragmentáciu mitochondrií [39], čo je v rozpore s našimi zisteniami z experimentu in vivo z dôvodu metodológie rozdiely medzi experimentom in vitro a in vivo.

Preto sú potrebné ďalšie štúdie s použitím nášho zvieracieho modelu o použití MitoQ a mitochondriálnej dynamiky, vrátane úvah o dávke a dĺžke liečby.

Analýza NOX odhalila, že skupina D-CON vykazovala zvýšenú expresiu p47 phox, gp91phox a p22 phox v hipokampe v porovnaní so skupinou Y-CON.

Ďalej IHC analýza odhalila zvýšenú imunoreaktivitu p22 phox v mozgovej kôre a hipokampálnej oblasti CA3. Tieto výsledky sú v súlade s predchádzajúcou štúdiou, ktorá uvádza, že D-gal zvýšila expresiu NOX v modeli starnutia vyvolaného D-gal [40].

Na druhej strane, TE downreguloval expresiu NOX2 podjednotiek p47 phox, gp91 phox a p22phox. Inými slovami, TE účinne inhiboval expresiu NOX, ktorá môže indukovať ROS.

Toto zistenie sa zhoduje so štúdiou, v ktorej cvičebný tréning znížil aktivitu NOX a obnovil hmotu kostrového svalstva u potkanov so srdcovým zlyhaním [41] a so štúdiou, v ktorej TE downreguloval expresiu NOX v aorte modelu obezity vyvolanej diétou s vysokým obsahom tukov [42].

Najmä MitoQ, ktorý ovplyvnil mitochondriálnu dynamiku, mal silný pozitívny vplyv na aktivitu NOX. Samotná liečba MitoQ znížila aktivitu NOX, podobne ako TE. Nie je prekvapením, že rovnaké výsledky boli pozorované aj pri kombinovanej liečbe TE a MitoQ.

Relevantná štúdia uvádza ochranný účinok MitoQ proti oxidačnému stresu na mtDNA prostredníctvom aktivácie signalizácie Nrf2/ARE, ktorá je rozhodujúcim faktorom pri ochrane buniek pred oxidačným stresom [43].

Naše zistenia preto naznačujú, že cvičenie a MitoQ by mohli zlepšiť starnutím vyvolaný oxidačný stres prostredníctvom signálnych dráh súvisiacich s NOX [44,45]. Aby sme preskúmali účinky starnutia vyvolaného D-gal na neurozápal, analyzovali sme aj expresné vzorce astrocytovo špecifických marker GFAP, prozápalové faktory COX-2 a TNF- a antioxidačné enzýmy SOD-2 a kataláza v mozgovej kôre a hipokampálnom DG.

Pozorovali sme morfologické zmeny s anti-GFAP farbením; bunkové telá a dendrity boli širšie a silnejšie zafarbené v skupine D-CON v porovnaní so skupinou Y-CON.

To naznačuje, že starnutie úzko súvisí s gliózou, pri ktorej aktivácia astrocytov v mozgovej kôre a hipokampálnom DG vedie k zvýšenému zápalu nervov.

TE a MitoQ znížili expresiu GFAP, čím sa znížil neurozápal. Tieto výsledky sú v súlade so zistením, že D-gal zvýšila expresiu GFAP v mozgovom tkanive [46], že aktivita astrocytov spôsobila vrodené a adaptívne imunitné odpovede [47] a že astrocyty v poranenom mozgovom tkanive vykazovali zvýšenú expresiu GFAP [48].

Táto štúdia potvrdila zistenia predchádzajúcich štúdií, že starnutie je úzko spojené s neurozápalmi. Zistili sme však, že TE a MitoQ účinne zmierňujú tento neurozápal.

Konkrétne liečba MitoQ preukázala jasnejší účinok v mozgovej kôre ako v hipokampálnom DG. Prozápalové faktory COX{0}} a TNF- preukázali zvýšenú expresiu po liečbe D-gal, ale TE a MitoQ to účinne zmiernili.

Mechanizmy, ktoré sú základom protizápalových účinkov cvičenia, neboli objasnené. Ak však vezmeme do úvahy hypotézu, že ide o redukciu tuku [49], zvýšenie úrovne fyzickej aktivity bude aktívne využívať energiu uloženú v adipocytoch a výsledný pokles hmoty telesného tuku by mohol súvisieť so znížením prozápalových faktorov vylučovaných adipocytmi.

Okrem toho kombinovaná liečba TE a MitoQ zvýšila expresiu antioxidačných enzýmov SOD-2 a katalázy. To sa zhoduje s inými štúdiami, ktoré uvádzajú zvýšené hladiny antioxidačných enzýmov u starnúcich potkanov po cvičení [50] alebo liečbe MitoQ [51].

Zistenia našej štúdie teda naznačujú, že cvičenie a MitoQ pomohli znížiť zápal a podporili antioxidačnú funkciu mozgového tkaniva.

Použili sme dobre preštudované Morrisovo vodné bludisko a testy pasívneho vyhýbania sa, aby sme zistili, či TE a MitoQ môžu potlačiť bežne pozorovaný kognitívny pokles starnutia, vrátane učenia a pamäte.

Skupine D-CON trvalo podstatne dlhšie (úniková latencia) a cestovala ďalej (úniková vzdialenosť) ako skupine Y-CON, aby našla únikovú platformu v teste vo vodnom bludisku. To ukazuje, že starnutie indukované D-gal znížilo schopnosť učenia a pamäte u experimentálnych zvierat. Na druhej strane, TE znížil čas únikovej latencie, čo dokazuje, že TE účinne obnovuje priestorové učenie a pamäť.

Úniková vzdialenosť sa tiež mierne zvýšila, ale to bolo posúdené ako spôsobené zvýšenou rýchlosťou pohybu zvierat po TE. Podobne pri úlohe pasívneho vyhýbania sa skupine D-CON trvalo menej času na vstup do tmavej zadnej komory zo svetlej prednej komory (doba retencie) v porovnaní so skupinou Y-CON, čo naznačuje zhoršenú pamäť.

Výsledky z vodného bludiska a testov pasívneho vyhýbania sa naznačujú, že TE môže účinne inhibovať kognitívny pokles, vrátane učenia a pamäte, ktoré sa môžu vyskytnúť počas starnutia. Predchádzajúca štúdia uvádza, že podávanie MitoQ počas 5 mesiacov zlepšilo poškodenie retencie priestorovej pamäte v transgénnom modeli Alzheimerovej choroby [52].

Na rozdiel od tohto dlhodobého príjmu naše výsledky ukázali, že relatívne kratšie obdobie liečby MitoQ nedokázalo zlepšiť existujúci kognitívny pokles spôsobený vekom. Vzhľadom na to, že liečba MitoQ má v našej štúdii pozitívne účinky na zápaly, NOX a antioxidačné enzýmy, dlhšie obdobie MitoQ môže byť potrebné na prevenciu kognitívnej dysfunkcie súvisiacej so starnutím.

Hipokampus sa vo všeobecnosti považuje za najdôležitejšiu oblasť mozgu na učenie a pamäť [53]. Vzhľadom na to, že zvieratá s poškodením hipokampu vykazovali znížené učenie a pamäť [54], účinky TE na zlepšenie kognitívnych funkcií a na zlepšenie pamäte možno chápať v zmysle zvýšenej neuroplasticity a neurogenézy a zníženého oxidačného stresu a zápalu.

Napriek zníženiu oxidačného stresu a zápalu však MitoQ nepreukázal jasný vplyv na učenie a pamäť. Tieto výsledky sú v súlade s predchádzajúcou štúdiou so starými myšami (19 mesiacov), v ktorých cvičenie, ale nie strava obsahujúca antioxidanty, zlepšila funkciu pamäte [6].

Predpokladáme možné vysvetlenie, prečo MitoQ nezlepšil kognitívnu dysfunkciu spôsobenú vekom, pretože na rozdiel od TE MitoQ nezlepšuje funkciu krvného obehu (ako je zvýšenie prísunu kyslíka a živín a odstránenie odpadových produktov a CO2 prostredníctvom svalovej kontrakcie) a najmä nemá žiadny vplyv na energetický metabolizmus v mozgu (ako je zvýšenie hladín neurotransmiterov alebo neurotrofických faktorov, ako je nervový rastový faktor alebo neurotrofický faktor odvodený od mozgu) [55–57].

Toto však zostáva iba hypotézou, pretože tieto faktory neboli v tejto štúdii skúmané. Naše výsledky však naznačujú, že MitoQ neovplyvnil neuroplasticitu a neurogenézu potrebnú na zlepšenie skutočnej kognitívnej funkcie.

5. Závery

V tejto štúdii sme potvrdili, že starnutie vyvolané D-gal bolo spojené s kognitívnym poškodením ovplyvňujúcim učenie a pamäť v dôsledku nerovnováhy medzi mitochondriálnou fúziou a štiepením, zvýšeným zápalom, zníženými hladinami antioxidačných enzýmov a aktiváciou NOX. TE však zlepšila tieto patologické účinky a zabránila kognitívnemu poklesu súvisiacemu so starnutím mozgu.

Liečba MitoQ ukázala pozitívne účinky na zápal, antioxidačné enzýmy a expresiu NOX, ale nezlepšila mitochondriálnu dynamiku ani kognitívne schopnosti. Na druhej strane, na rozdiel od našej hypotézy, kombinácia TE a MitoQ nevyvolala žiadne synergické alebo aditívne účinky na výsledky, ktoré sme skúmali v tejto štúdii.

Naše zistenia však ukazujú, že liečba antioxidantmi zameranými na mitochondrie, ako je MitoQ, môže priniesť určité pozitívne účinky. Najmä fyzická aktivita, ako je TE, účinnejšie zabraňuje starnutiu kognitívnych porúch vrátane učenia a pamäte. Preto navrhujeme, aby sa zdôraznil význam pravidelnej fyzickej aktivity ako účinnej nefarmakologickej liečby na zlepšenie a prevenciu kognitívneho poklesu u starších dospelých.

Autorské príspevky: Konceptualizácia, J.-HJ, J.-YC a E.-BK; Metodika, J.-HK; Projectadministration, J.-YC; Dozor, E.-BK; Validácia, J.-HK a JSY; Pôvodný návrh,J.-HJ a J.-HK; Písanie-recenzia a úprava, JSY, J.-YC a E.-BK Všetci autori si prečítali a súhlasili s uverejnenou verziou rukopisu.

Financovanie: Tento výskum bol financovaný z výskumného grantu univerzity Daejeon (číslo grantu, 20180160).

Vyhlásenie Inštitucionálneho revízneho výboru: Štúdia bola schválená Inštitucionálnym výborom pre starostlivosť a používanie zvierat Kórejskej národnej športovej univerzity (kód protokolu KNSU-IACUC-2018-05).

Vyhlásenie o dostupnosti údajov: Údaje uvedené v tejto štúdii sú dostupné na požiadanie od príslušného autora.

Poďakovanie: Ďakujeme Dong-Won Kimovi za pomoc s experimentom Western blotting a manipuláciou so zvieratami.

Konflikty záujmov: Autori nevyhlasujú žiadny konflikt záujmov. Investori nezohrávali žiadnu úlohu pri návrhu štúdie; pri zbere, analýzach alebo interpretácii údajov; pri písaní rukopisu alebo pri rozhodnutí o zverejnení výsledkov.

Referencie

1. Keller, JN Vekom podmienená neuropatológia, kognitívny pokles a Alzheimerova choroba. Ageing Res. Rev. 2006, 5, 1–13. [CrossRef]

2. Rowe, JW; Kahn, RL Úspešné starnutie. Gerontológ 1997, 37, 433–440. [CrossRef] [PubMed]

3. Van Praag, H.; Lucero, MJ; Yeo, GW; Stecker, K.; Heivand, N.; Zhao, C.; Yip, E.; Afanador, M.; Schroeter, H.; Hammerstone, J.; a kol. Flavanol (-)epikatechín získaný z rastlín zvyšuje angiogenézu a zachovanie priestorovej pamäte u myší. J. Neurosci. 2007, 27,5869-5878. [CrossRef] [PubMed]

4. Yook, JS; Rakwal, R.; Shibata, J.; Takahashi, K.; Koizumi, H.; Shima, T.; Ikemoto, MJ; Oharomari, LK; McEwen, BS; Sója, H. Leptin v hipokampe sprostredkúva výhody mierneho cvičenia antioxidantom na neurogenézu a pamäť. Proc. Natl. Akad. Sci.USA 2019, 116, 10988–10993. [CrossRef] [PubMed]

5. Bhattacharya, TK; Pence, BD; Ossyra, JM; Gibbons, TE; Perez, S.; McCusker, RH; Kelley, KW; Johnson, RW; Woods, JA; Rhodes, JS Cvičenie, ale nie (-)-epigalokatechín-3-galát alebo -alanín zlepšuje fyzickú kondíciu, plasticitu mozgu a správanie myší. Physiol. Správaj sa. 2015, 145, 29–37. [CrossRef] [PubMed]

6. Gibbons, TE; Pence, BD; Petr, G.; Ossyra, JM; Mach, HC; Bhattacharya, TK; Perez, S.; Martin, SA; McCusker, RH; Kelley, KW; a kol. Dobrovoľné behanie na kolese, ale nie diéta obsahujúca (-)-epigalokatechín-3-galát a -alanín, zlepšuje učenie, pamäť a hipokampálnu neurogenézu u starých myší. Správaj sa. Brain Res. 2014, 272, 131–140. [CrossRef] [PubMed]

7. Nam, SM; Seo, M.; Seo, JS; Rhim, H.; Nahm, SS; Cho, IH; Chang, BJ; Kim, HJ; Choi, SH; Nie, SY kyselina askorbová zmierňuje starnutie mozgu vyvolané D-galaktózou zvýšením neurogenézy hipokampu a zlepšením funkcie pamäte. Živiny 2019, 11, 176. [CrossRef] [PubMed]

8. Archer, SL Mitochondriálna dynamika – mitochondriálne štiepenie a fúzia pri ľudských chorobách. N. Engl. J. Med. 2013, 369, 2236–2251.[CrossRef]

9. Hall, AR; Burke, N.; Dongworth, RK; Hausenloy, DJ Mitochondriálne fúzne a štiepne proteíny: Nové terapeutické ciele na boj proti kardiovaskulárnym ochoreniam. Br. J. Pharmacol. 2014, 171, 1890–1906. [CrossRef]

10. Zhan, M.; Brooks, C.; Liu, F.; Sun, L.; Dong, Z. Mitochondriálna dynamika: Regulačné mechanizmy a vznikajúca úloha v renálnej patofyziológii. Kidney Int. 2013, 83, 568–581. [CrossRef]

11. Held, NM; Houtkooper, RH Mitochondriálne dráhy kontroly kvality ako determinanty metabolického zdravia. Bioessays 2015, 37,867–876. [CrossRef] [PubMed]

12. López-Otín, C.; Blasco, MA; Partridge, L.; Serrano, M.; Kroemer, G. Charakteristické znaky starnutia. Cela 2013, 153, 1194–1217. [CrossRef][PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com