Prionový proteín: Molekula mnohých podôb a tvárí 3. časť

Na základe určených domén viažucich oligoméry výskumníci navrhli potenciálne stratégie liečby AD založené na syntetických peptidoch [204, 223] a funkčných zlúčeninách viažucich oligomér [149].

Kliknite na vedieť spôsoby, ako zlepšiť funkciu mozgu

V posledných rokoch stále viac štúdií ukazuje, že existuje úzka súvislosť medzi väzbou oligoméru a pamäťou. Čo je teda viazanie oligomérov? Oligoméry možno chápať ako polymérne štruktúry tvorené kombináciou malého počtu molekúl monomérov, ktoré sa bežne vyskytujú v procese dokončovania rôznych životných aktivít v organizmoch. Oligomérna väzba sa týka väzbového javu medzi týmito molekulami. Táto forma väzby zahŕňa nielen fyzikálne faktory, ako sú chemické väzby a elektrostatické účinky, ale aj priestorové usporiadanie medzi molekulami a interakcie medzi monomérmi.

Štúdie ukázali, že vzťah medzi väzbou oligoméru a pamäťou je veľmi blízky. Vedci zistili, že keď sa ľudia práve naučili nový poznatok alebo zručnosť, tieto poznatky často existujú len v krátkodobej pamäti mozgu a ľahko sa na ne zabudne. Tieto poznatky sa však časom prenesú z krátkodobej pamäte do dlhodobej, takže sa pevnejšie uložia v ľudskom mozgu. V tomto procese zohráva kľúčovú úlohu väzba oligoméru.

Konkrétne, viazanie oligomérov pomáha posilniť asociáciu a pamäť nových vedomostí a zručností v mozgu prostredníctvom série zložitých procesov, vrátane zvýšenia uvoľňovania neurotransmiterov, zlepšenia stability neurónových membrán a zlepšenia spojenia medzi neurónmi. Zároveň môže brzdiť stratu krátkodobej pamäte, čím zabezpečuje dlhodobú pamäť vedomostí a zručností.

Preto môžeme konštatovať, že väzba oligomérov môže podporovať a posilňovať ľudskú pamäť, pomáha trénovať a učiť sa nové vedomosti a zručnosti a pomáha predchádzať postupnému miznutiu a ubúdaniu pamäte. Aby sme ochránili zdravie nášho mozgu, musíme robiť prospešnejšie cvičenia a praktiky, ako je učenie sa novým zručnostiam, počúvanie hudby a kondícia, aby sme podporili viazanie oligomérov a posilnili pamäť mozgu. Náš mozog tak môže byť zdravší a silnejší, plný energie a vitality. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche má antioxidačné, protizápalové účinky a účinky proti starnutiu, ktoré môžu pomôcť znížiť oxidačné a zápalové reakcie v mozgu, a tým chrániť zdravie nervový systém. Okrem toho môže Cistanche tiež podporovať rast a opravu nervových buniek, čím zvyšuje konektivitu a funkciu neurónových sietí. Tieto účinky môžu pomôcť zlepšiť pamäť, schopnosť učenia a rýchlosť myslenia a môžu tiež zabrániť výskytu kognitívnej dysfunkcie a neurodegeneratívnych ochorení.

Ukázalo sa, že navrhnuté syntetické peptidy znižujú počiatočnú rýchlosť fibrilácie A, inhibujú dráhu agregácie A znížením vychytávania oligoméru A a chránia kultivované hipokampálne neuróny pred oligomérom indukovanou retrakciou neuritov a stratou integrity bunkovej membrány [204], zatiaľ čo D -peptid RD2D3 je úspešný v interferencii so zostavou PrPC-A oligoméru a bol navrhnutý ako sľubná terapeutická látka pri AD [223].

7. Závery

Recenzované štúdie podporujú skutočnosť, že priónový proteín a/alebo priónové proteínové fragmenty sa podieľajú na myelínovej homeostáze, ischémii a neurodegenerácii, kde môžu prevziať rôzne úlohy (obrázok 2).

Podľa súčasných informácií ukotvený PrP a/alebo uvoľnené fragmenty (N1, uvoľnený PrP) interagujú s Adgrg6, aby regulovali homeostázu periférneho myelínu.

Hoci sa vyskytli pokusy pripojiť PrP k iným procesom sprostredkovaným Adgrg{0}}, nezaznamenali sme žiadne priame zapojenie. Pri mŕtvici je expresia PrP zvýšená.

Ukotvený PrP sa podieľa na sprostredkovaní signálnych dráh cez transmembránové a cytosolické receptorové proteíny. Hoci je potrebná ďalšia štúdia, uvoľnené formy môžu hrať rozhodujúcu úlohu pri neuroprotekcii a regenerácii, vrátane regulácie interakcií medzi mikrogliami a mozgovými bunkami a podpory neurogenézy.

EV a SUV vysoko obohatené o fragmenty PrP môžu byť dôležitými mechanizmami podávania pri neuroprotekcii a neurodegenerácii; na potvrdenie ich úloh sú potrebné ďalšie štúdie.

Pri neurodegeneratívnych ochoreniach pôsobí ukotvený PrP ako receptor pre oligoméry A, oligoméry -syn a agregáty tau a môže sprostredkovať oligomérom indukovanú cytotoxicitu. Miesto interakcie medzi oligomérom a PrP môže byť atraktívnym miestom pre vývoj liečiva, ale terapia môže zahŕňať aj reguláciu iných partnerov zapojených do tohto procesu.

Argumentujúc ich ochrannou úlohou, uvoľnené PrP fragmenty môžu viazať toxické oligoméry a umožniť ich depléciu. Na podporu tejto úlohy sa ukázalo, že uvoľnený PrP viaže PrPSc a oligoméry A v amyloidných plakoch, ktoré môžu byť menej toxické ako oligoméry.

Na záver, mnohé indikácie naznačujú, že priónový proteín a priónové proteínové fragmenty môžu mať viaceré (niekedy dokonca prepojené) úlohy pri mŕtvici a neurodegenerácii. Na nepochybne objasnenie ich úlohy (úloh) v týchto procesoch sú potrebné ďalšie štúdie v týchto oblastiach.

Obrázok 2. Proteíny, signálne dráhy a interakcie, ktoré môžu byť ovplyvnené PrP a/alebo PrPfragmentmi. Táto schéma predstavuje rôzne proteíny, signálne dráhy a interakcie, ktoré údajne zahŕňajú PrP a/alebo jeho fragmenty.

Pri ischemickej mozgovej príhode sa zistilo, že druhy PrP sa podieľajú na modulácii neuroprotekcie, rastu neuritov, neurogenézy a angiogenézy. Pri neurodegeneratívnych ochoreniach môžu uvoľnené fragmenty PrP pôsobiť protektívne, zatiaľ čo ukotvený PrP reguluje toxicitu vyvolanú soligomérmi.

PrP a jeho deriváty sa tiež podieľajú na Adgrg{0}}indukovanej myelinizačnej homeostáze (oranžová) a môžu sa podieľať na komunikácii a diferenciácii mikroglií, ako aj na regulácii medzibunkovej komunikácie prostredníctvom EV a SUV atď.

Niektoré z navrhovaných interakcií sú regulované priamou interakciou s druhmi PrP, zatiaľ čo iné sú regulované nepriamo. Ochranné cesty a interakcie sú zafarbené modrou farbou, zatiaľ čo zelená farba predstavuje škodlivé výsledky.

Príspevky autora: VK konceptualizoval rozsah rukopisu a napísal prvý návrh; VCŠ. ˇkonceptualizoval rozsah rukopisu a kriticky zhodnotil rukopis. Všetci autori si prečítali a súhlasili s uverejnenou verziou rukopisu.

Financovanie: Práca bola financovaná Slovinskou výskumnou agentúrou (číslo grantu ARRS P4-0176).

Konflikty záujmov: Autori nevyhlasujú žiadny konflikt záujmov.

Referencie

1. Scheckel, C.; Aguzzi, A. Prióny, krinoidy a poruchy nesprávneho poskladania proteínov. Nat. Genet. 2018, 19, 405–418. [CrossRef][PubMed]

2. O'Carroll, A.; Coyle, J.; Gambin, Y. Prióny a priónové zostavy v neurodegenerácii a imunite: Vznik univerzálnych mechanizmov v oblasti zdravia a chorôb. Semin. Cell Dev. Biol. 2020, 99, 115–130. [CrossRef] [PubMed]

3. Ritchie, DL; Barria, MA Priónové choroby: Jedinečný prenosný agens alebo model pre neurodegeneratívne choroby? Biomolecules2021, 11, 207. [CrossRef] [PubMed]

4. Herms, J.; Tings, T.; Gall, S.; Madlung, A.; Giese, A.; Siebert, H.; Schurmann, P.; Windl, O.; Brose, N.; Kretzschmar, H. Dôkaz presynaptického umiestnenia a funkcie priónového proteínu. J. Neurosci. 1999, 19, 8866-8875. [CrossRef]

5. Bendheim, PE; hnedá, HR; Rudelli, RD; Scala, LJ; Goller, NL; Wen, GY Takmer všadeprítomná tkanivová distribúcia prekurzorového proteínu scrapieagenta. Neurology 1992, 42, 149. [CrossRef]

6. Wulf, M.-A.; Senatore, A.; Aguzzi, A. Biologická funkcia bunkového priónového proteínu: Aktualizácia. BMC Biol. 2017, 15, 34.[CrossRef]

7. Kuffer, A.; Lakkaraju, AK; Mogha, A.; Petersen, SC; Airich, K.; Doucerain, C.; Marpakwar, R.; Bakirci, P.; Senatore, A.; Monnard, A.; a kol. Priónový proteín je agonistický ligand receptora Adgrg6 spojeného s G proteínom. Príroda 2016, 536, 464–468. [CrossRef]

8. Carulla, P.; Bribián, A.; Rangel, A.; Gavín, R.; Ferrer, I.; Caelles, C. Neuroprotektívna úloha PrPC proti epileptickým záchvatom vyvolaným kainátom a bunkovej smrti závisí od modulácie aktivácie JNK3 väzbou GluR6/7–PSD-95. Mol. Biol. Bunka 2011, 22,3041–3054. [CrossRef]

9. Carulla, P.; Llorens, F.; Matamoros-Angles, A.; Aguilar-Calvo, P.; Espinosa, JC; Gavín, R. Zapojenie PrPC do kainátom indukovanej excitotoxicity u niekoľkých myších kmeňov. Sci. Rep. 2015, 5, srep11971. [CrossRef]

10. Collins, S.; McLean, CA; Masters, CL Gerstmann-Sträussler-Scheinkerov syndróm, fatálna familiárna insomnia a kuru: Prehľad týchto menej častých ľudských prenosných spongiformných encefalopatií. J. Clin. Neurosci. 2001, 8, 387-397. [CrossRef]

11. Dibner, C.; Schibler, U.; Albrecht, U. Cicavčí cirkadiánny systém časovania: Organizácia a koordinácia centrálnych a periférnych hodín. Annu. Physiol. 2010, 72, 517–549. [CrossRef] [PubMed]

12. Cingaram, PKR; Nyeste, A.; Dondapati, DT; Fodor, E.; Welker, E. Prionový proteín neprináša bunkám Zpl odvodeným z hippocampu odolnosť proti toxickým účinkom Cu2+, Mn2+, Zn2+ a Co2+ Nepodporuje všeobecné Ochranná úloha pre PrP toxicitu indukovanú prechodným kovom. PLoS ONE 2015, 10, e0139219. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com