Neuroprotektívny potenciál Chrysinu: mechanické poznatky a terapeutický potenciál pre neurologické poruchy

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche má veľmi dobrý neuroprotektívny účinok

1 Katedra farmakológie a toxikológie, Národný ústav farmaceutického vzdelávania a

Výskum (NIPER) – Guwahati, Changsari, Kamrup 781101, Assam, India

2Katedra farmakológie, School of Pharmaceutical Sciences, Lovely Professional University, Phagwara 144411, Pandžáb, India; ritambanerjee02@gmail.com (RB);navneet.18252@lpu.co.in (NK)3 Katedra nukleárnej medicíny, Sanjay Gandhi Postgraduate Institute of Medical Sciences (SGPGIMS),

Lucknow 226014, Uttar Pradesh, India; pragya.mishra640@gmail.com

4Katedra biologickej chémie, Lekárska fakulta Národnej a Kapodistrijskej univerzity v Aténach,

1152 Atény, Grécko; angelthal@med.uoa.gr(EA); cpiperi@med.uoa.gr(CP.)

s Neuropharmacology Research Strength, Jeffrey Cheah School of Medicine and Health Sciences,

Monash University Malaysia, Bandar Sunway 47500, Selangor, Malajzia; yam.paudel@monash.edu Korešpondencia: awanish1985@gmail.com; Tel.: plus 91-972-155-4158 alebo plus 91-829-976-4600

Abstrakt: Chryzín, rastlinná bioaktívna molekula, má množstvo farmakologických účinkov, vrátane antioxidačných, protizápalových,neuroprotektívnea proti rakovine. Rastúce množstvo dôkazov zdôraznilo vznikajúcu úlohu chryzínu v rôznych oblastiachneurologicképoruchy, vrátane Alzheimerovej a Parkinsonovej choroby, epilepsie, roztrúsenej sklerózy, ischemickej mŕtvice, traumatického poranenia mozgu a mozgových nádorov. Na základe výsledkov nedávnych predklinických štúdií a dôkazov zo štúdií na ľuďoch sa tento prehľad zameriava na molekulárne mechanizmy, ktoré sú základomneuroprotektívneúčinky chrysínu v rôznychneurologickéchoroby. Okrem toho sa kriticky diskutuje o potenciálnych výzvach a príležitostiach začlenenia chrysínu do repertoáru neuroterapeutík.

Kľúčové slová: chrysin; antioxidant;neuroprotektívnečinidlá;neurologicképoruchy; epilepsia; neurodegeneratívne ochorenia

1. Úvod

Štúdia Global Burden of Disease (GBD) a zdroje Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) uvádzajú, že celkové zdravotné účinkyneurologicképoruchy boli podhodnotené. S neustálym zvyšovaním globálneho veku populácie sa zvyšuje globálna záťaž oneurologicképoruchy predstavujú významnú výzvu pre udržanie systémov zdravotnej starostlivosti v rozvojových a rozvinutých krajinách. K dispozícii sú obmedzené informácie týkajúce sa prevalencie, incidencie a súvisiacej záťaže chorobamineurologicképoruchy v Indii [1]. Za posledné desaťročie sa zvýšil výskytneurologicképoruchy nepriaznivo ovplyvnili kvalitu života s vážnymi sociálno-ekonomickými dôsledkami. V dôsledku zvýšeného podielu úrazov súvisiacich a neprenosnýchneurologicképoruchy, výskum sa zameral na vývoj vhodných stratégií manažmentu. Najčastejšieneurologicképoruchy zahŕňajú mŕtvicu, epilepsiu, Alzheimerovu chorobu (AD), Parkinsonovu chorobu (PD), roztrúsenú sklerózu (MS), detskú mozgovú obrnu, mozgový nádor a traumatické poranenie mozgu (TBI), ktoré sú zodpovedné za závažné zdravotné postihnutia na celom svete [1-5 . Väčšina v súčasnosti dostupných farmakoterapeutických prístupov poskytuje iba symptomatickú úľavu. Okrem toho nežiaduce účinky spojené s liekom často komplikujú liečbu a ďalej zhoršujú kvalitu života týchto pacientov. Preto sa v poslednom desaťročí väčšina výskumných prác sústredila na hľadanie vhodných alternatív s lepšími bezpečnostnými profilmi. V tejto súvislosti si medzi výskumníkmi získali čoraz väčšiu pozornosť funkčné potraviny rastlinného pôvodu so širokou škálou terapeutických a bezpečnostných vlastností. Všeobecne,

sekundárne metabolity rastlín, vrátane alkaloidov, flavonoidov, saponínov, terpénov atď., majú terapeutický potenciál. Flavonoidy sú bioaktívne molekuly získané z rôznych rastlinných a živočíšnych zdrojov. Uvádza sa, že tisíce flavonoidov majú široké spektrum zdravotných výhod [3,4,6].

V ľudskej strave predstavujú flavonoidy najväčšiu skupinu polyfenolických látok rastlinného pôvodu. Priemerná spotreba flavonoidov v strave je asi 50 – 800 mg/deň. Ako už bolo podrobne preskúmané inde, flavonoidy majú priaznivú úlohu pre zdravie vďaka svojim antioxidačným, protizápalovým, antivírusovým a antikarcinogénnym vlastnostiam prostredníctvom niekoľkých bunkových signálnych dráh [7]. Potraviny bohaté na flavonoidy, ako je zelený čaj, kakao a čučoriedky, majú priaznivé účinky prostredníctvom interakcií flavonoidov s niekoľkými molekulárnymi cieľmi. Napríklad bolo preukázané, že epigalokatechín galát (EGCG), sekvestrovaný v červenom víne, čokoláde a zelenom čaji, inhibuje A-indukovanú neuronálnu apoptózu a aktivitu kaspázy, čím podporuje prežitie neurónov v hipokampe [8]. Okrem toho strava doplnená černicami, ktorá je obohatená o polyfenoly, bola spojená so zlepšeným motorickým a kognitívnym výkonom u starších modelov potkanov [9]. Medzi členmi rodiny sa chryzín javí ako sľubný prírodný flavonoid, ktorý vykazuje rad neuroprotektívnych účinkov zmierňovaním oxidačného stresu, neurozápalu a apoptózy [3,6,7]. Chryzín, tiež známy ako kyselina chryzínová, patrí do triedy flavónov. Získava sa hlavne z medu, propolisu, ovocia a zeleniny, predovšetkým z rastliny Yerba Santa, Pelargonium crispum, Passiflora incarnate, lebeda močiarna a Oroxylem indicum. Má rôzne farmakologické vlastnosti, vrátane protizápalových, protinádorových, antiastmatických, antihyperlipidemických, kardioprotektívnych,neuroprotektívne,a renoprotektívne [3,8].

Hoci existuje niekoľko prehľadov o úlohách flavonoidov v zdraví a chorobách, v tomto dokumente sa zaoberáme najmäneuroprotektívneúčinky chryzínu, konkrétne vneurologicképoruchy, na základe hromadiacich sa predklinických dôkazov, a diskutovať o jeho vznikajúcom terapeutickom potenciáli, ako aj o obmedzeniach, ktoré je potrebné prekonať pre jeho efektívne klinické použitie.

cistanchev hindčine vneuroprotektívne

2. Chémia a farmakokinetika chrysinu

Chrysin pozostáva z dvoch kondenzovaných kruhov (A a C) spojených s fenylovým kruhom (B) v druhej polohe kruhu C. Okrem toho je v polohách 5 a 7 kruhu A pripojená hydroxylová skupina (obrázok 1) [3]. Polyfenoly sa neabsorbujú ľahko, najmä vo forme esterov, glykozidov a polymérov. V dôsledku nízkej absorpcie a vysokej rýchlosti metabolizmu a eliminácie majú slabú vnútornú aktivitu. Polyfenoly sa po hydrolýze črevnými enzýmami rozkladajú na aglykóny a rôzne aromatické kyseliny. Aglykóny sú srdcové glykozidy, ktoré sa považujú za najúčinnejšie glykozidy. Prirodzene sa vyskytujúce flavonoidy sa metabolizujú reakciami fázy I a fázy II (konjugácia s metyláciou, sulfatáciou a glukuronidáciou) a sú z tela vylúčené.

Na riešenie farmakologických výhod a biologickej dostupnosti chryzínu je potrebné pochopiť úlohu efluxných transportérov a osud jeho metabolitov. Existujú tri hlavné transportéry pre chryzínové konjugáty: (a) proteín spojený s rezistenciou voči viacerým liekom (MRP2), (b) proteín rezistencie rakoviny prsníka (BCRP) a (c) ATP väzbová kazeta (ABC). MRP2, tiež známy ako ABCC2, je abstinenčný efluxný transportér, ktorý dodáva anióny, vrátane liekových konjugátov a konjugovaného bilirubínu. Exprimuje sa hlavne v pečeni, obličkách a placente. Metabolity chryzínu sú transportované v Caco-2 bunkách prostredníctvom MRP2 [10]. Tieto konjugáty môžu byť hydrolyzované sulfatázami a glukuronidmi na chryzín po ich úniku do tenkého čreva. Štúdie s použitím bunkových línií Caco{7}} ukázali, že chryzín má priaznivé membránové transportné vlastnosti [10]. Veľké množstvo nezmeneného chryzínu vo vzorkách stolice však naznačuje jeho slabú črevnú absorpciu. BCRP (tiež známy ako ABCG2), dôležitý efluxný transportér proteínov rodiny ABC pre metabolity fázy 2 (konjugáty chryzínu), sa nachádza na apikálnej membráne enterocytov a hepatocytov.

Uvádza sa, že aniónový inhibítor, MK-571, znižuje elimináciu metabolitov chryzínu (glukuronidové a sulfátové konjugáty) v Caco{1}} bunkách, čo naznačuje, že MRP2 môže inhibovať odtok chryzínglukuronidu a sulfátových konjugátov až o 71 percent [11]. Smrteľná dávka chryzínu orálnou cestou je 4350 mg/kg [12].

Obrázok 1. Chemická štruktúra chryzínu a dôležité farmakofóry pre protizápalovú a antioxidačnú aktivitu.

Hlavným obmedzením chryzínu je jeho slabá biologická dostupnosť, hlavne kvôli jeho vysokému metabolizmu. Je značne metabolizovaný v čreve, pečeni a niekoľkých cieľových bunkách prostredníctvom konjugácie, biotransformácie a produkcie glukuronidov a sulfátových derivátov. Chrysin vykazuje veľmi nízky distribučný objem a jeho perorálna biologická dostupnosť je približne {{0}},003–0,02 percenta. Hladiny metabolitov chryzínu – sulfonátu a glukuronidu – v moči a plazme sú veľmi nízke, zatiaľ čo najvyššie koncentrácie obsahuje žlč [13]. V súčasnosti sa však vynakladá značné úsilie na prekonanie tohto obmedzenia a je diskutované nižšie.

3. Potenciálne neuroprotektívne mechanizmy Chrysinu

Bolo hlásené, že Chrysin namáhaneuroprotektívneúčinky prostredníctvom rôznych mechanizmov, vrátane antioxidačných, protizápalových a antiapoptotických funkcií, inhibície MAO a mimetických vlastností GABA. Theneuroprotektívnemechanizmy chryzínu sú znázornené na obrázkoch 2 a 3.

3.1. Chryzín ako antioxidačné činidlo

Chryzín je flavonoid, ktorý má difenylpropánový (C6C3C6) skeletový systém. V štúdiách vzťahu medzi štruktúrou a aktivitou sa ukázalo, že difenylpropánová (C6C3C6) kostra a poloha hydroxylových (-OH) substituentov sú veľmi dôležité pre antioxidačné a protizápalové aktivity chryzínu (obrázok 1). Ďalšia substitúcia týchto hydroxylových skupín metoxy alebo etoxy skupinami spôsobuje zníženie antioxidačných a protizápalových aktivít chryzínu, pričom pre tieto aktivity je dôležitý aj C=C (medzi polohami 2 a 3). Dôležité farmakofóry chryzínu a zodpovedajúce biologické aktivity sú znázornené na obrázku 1 [14].

Nukleárny faktor erytroidný 2-faktor 2 (Nrf2), dôležitý transkripčný faktor na sprostredkovanie antioxidačných účinkov, je upregulovaný chryzínom [15]. Po aktivácii sa Nrf2 odpojí od Keap1 a migruje do jadra, kde sa naviaže na prvok antioxidačnej odozvy (ARE) a aktivuje následné spracovanie hemoxygenázy-1 (HO-1) a NAD( P)H chinónoxidoreduktáza 1 (NQO-1) (obrázok 3). Signalizácia v smere Nrf2 stimuluje produkciu antioxidačných faktorov (SOD, GSH a GST), a tak zabraňuje poškodeniu buniek vyvolanému oxidačným stresom [15].

Hlavnými mediátormi oxidačného stresu sú rôzne typy reaktívnych foriem kyslíka (ROS) [16]. Počas oxidačného stresu je narušená jemná rovnováha medzi produkciou a odstraňovaním ROS, čo vedie k akumulácii ROS vo vnútri bunky [16,17]. Zvýšená expresia ROS vo vnútri bunky vedie k neurodegenerácii prostredníctvom zvýšenej peroxidácie lipidov, mitochondriálnej dysfunkcie a aktivácie apoptotickej bunkovej smrti [18]. Chrysin uplatňuje svojeneuroprotektívneúčinku najmä znížením hladín prooxidantov (ROS a peroxidácia lipidov) a zvýšením antioxidačných obranných faktorov (obrázok 3) [19–23].

Obrázok 2. Účinky chryzínu v signálnych sieťach spojených s viacerými neuropatologickými stavmi.

Chryzín môže tiež nepriamo ovplyvniť oxidačný stres vo vnútri bunky indukciou expresie rôznych kľúčových antioxidačných enzýmov (obrázok 2), vrátane superoxiddismutázy (SOD), katalázy (CAT) a glutatiónperoxidázy (GPx) [22,24–26]. . Spomedzi troch izoforiem SOD prítomných v našom tele hrajú SOD1 a SOD3 najdôležitejšie úlohy v antioxidačnom obrannom mechanizme [27,28]. SOD, CAT a GPx vykazujú antioxidačné funkcie tým, že katalyzujú dismutáciu vysoko reaktívneho superoxidu na menej reaktívny peroxid vodíka (H2O2), generujú vodu a molekulu dikyslíka z H2O2, pričom inhibujú peroxidáciu lipidov [25,28–30]. Glutatión (GSH), tripeptid, ktorý sa nachádza v cytosóle a bunkových organelách, sa oxiduje na glutatión disulfid (GSSG) a rýchla interkonverzia GSH–GSSG–GSH udržiava bunkovú redoxnú rovnováhu [31]. Ukázalo sa, že chryzín indukuje expresiu GSH, čím znižuje oxidačný stres [32].

Obrázok 3. Modulácia dráhy NRF-2 a NF-KB chryzínom. ROS/RNS sprostredkúvajú zmenu signalizácie NRF-2 a prepájajú sa so signálnou dráhou NF-KB. Signalizácia NRF-2 aktivuje expresiu antioxidačných proteínov, ako sú hemoxygenáza-1 (HO-1), NAD(P)H chinónoxidoreduktáza 1 (NQO-1) a glutamát katalytická podjednotka cysteín ligázy (GCLC, enzým obmedzujúci rýchlosť syntézy glutatiónu). Degradáciou hemu vzniká oxid uhoľnatý (CO), ktorý potláča aktiváciu NF-KB citlivú na redox. Sú znázornené pravdepodobné miesta pôsobenia chryzínu.

3.2. Chrysin ako protizápalová látka

Zápal je prirodzená reakcia tela na zranenie, infekciu alebo traumu. Po indukcii vedie ku kaskáde reakcií, ktoré v konečnom dôsledku odstraňujú invázne patogény a spúšťajú proces hojenia rán spolu s angiogenézou [33]. Prvým kľúčovým krokom pri neurozápale je aktivácia mikrogliálnych buniek [34]. K aktivácii mikroglií dochádza najmä prostredníctvom aktivácie c-Jun N-terminálnej kinázy (JNK) a signalizačnej dráhy nukleárneho faktora kappa zosilňovača ľahkého reťazca aktivovaných B buniek (NF-KB) [35]. NF-KB signalizáciu môžu zhoršiť molekuly molekulového vzoru spojeného s patogénom (PAMP)/molekulového vzoru spojeného s poškodením (DAMP) prostredníctvom Toll-like receptorov (TLR) a receptora pre pokročilé glykované koncové produkty (RAGE) [36]. Medzi následné efektorové dráhy NF-KB patrí iNOS, cyklooxygenáza-2 (COX{16}}) a rôzne prozápalové cytokíny [37,38]. Ukázalo sa, že zvýšené hladiny prozápalových cytokínov (IL-1, TNF- a prostaglandínov) poškodzujú hematoencefalickú bariéru (BBB) ​​a indukujú apoptózu v neurónových bunkách [39,40]. Detekcia DAMP a PAMP receptormi rozpoznávania vzorov (PRR), ako je NLRP, indukuje tvorbu proteínových agregátov, čo nakoniec vedie k tvorbe zápalov (obrázok 2) [41]. Inflamozómy ďalej indukujú sekréciu prozápalových cytokínov, ako sú IL-1, IL-18, a pyroptózu, čo vedie k závažnej zápalovej bunkovej odpovedi [42,43].

Ukázalo sa, že protizápalová aktivita chryzínu slúžineuroprotektívnepo cerebrálnej ischémii prostredníctvom modulácie estrogénových receptorov [44]. Uvádza sa tiež, že chryzín moduluje expresiu JNK a NF-KB, a tak obmedzuje progresiu neurozápalu [35,45–47]. Preukázalo sa, že moduluje expresiu NF-KB prostredníctvom dráh PI3K/AKT/mTOR a NLRP3 a ruší neurozápal [45,48–50]. Chryzín môže tiež inhibovať neuroinflamáciu prostredníctvom zmiernenia tvorby zápalu zoslabením signálnej dráhy NLRP3 [48,49]. Na druhej strane chryzín priamo zmierňuje prozápalové cytokíny (IL-1, TNF- a prostaglandíny) a pôsobíneuroprotektívneúčinky [46,47,51].

3.3. Chryzín ako antiapoptotický prostriedok

Apoptóza je prirodzený proces bunkovej smrti sprostredkovaný dvoma mechanizmami, tj vonkajšou a vnútornou dráhou (Elmore, 2007). Vonkajšia dráha začína po väzbe ligandov, ako sú Fas a TNF- , na receptory smrti FasR a TNFR (obrázok 2) [52]. To indukuje signály smrti vo vnútri bunky, čo vedie k aktivácii kaspázy-8, ktorá ďalej indukuje aktiváciu kaspázy-3. Na druhej strane kaspáza-3 spúšťa rad reakcií, známych ako dráha vykonávania, ktorá nakoniec vedie k apoptóze [52–55]. Na druhej strane vnútorná dráha začína pôsobením rôznych vonkajších stimulov, vrátane žiarenia, toxínov, hypoxie a oxidačného stresu, na bunku. Tieto zvyšujú permeabilitu mitochondriálnej membrány a uvoľňovanie proapoptotických proteínov do cytosolu [56,57]. Tieto udalosti ďalej vedú k aktivácii kaspázy{12}}, ktorá nakoniec aktivuje kaspázu{13}}, čím sa aktivuje cesta vykonávania [52,58]. Ukázalo sa, že liečba chryzínom znižuje neurodegeneráciu inhibíciou vonkajších, vnútorných a vykonávacích dráh apoptózy a zoslabovaním expresie TNF-, kaspázy-3/8 a oxidačného stresu (obrázok 2) [47,59–61] .

Rodina proteínov BCL2 hrá rozhodujúcu úlohu pri kontrole a regulácii apoptotického procesu. Počas apoptózy je znížená expresia antiapoptotických proteínov (Bcl-2, Bcl-x, Bcl-XL, Bcl-XS, Bcl-w) a expresia proapoptotických proteínov (Bcl{{8}) }, Bax, Bak, Bid, Bad, Bim, Bik a Blk) sa zvýši [52]. Bolo pozorované, že podávanie chryzínu je sprevádzané zvýšenou expresiou antiapoptotických proteínov a zníženou expresiou proapoptotických proteínov [59–63]. Ukázalo sa, že chryzín pôsobiaci na dysregulované štádium proteínov súvisiacich s apoptózou inhibuje neurónovú smrť cerebelárnych granulárnych neurónov u myší [61].

3.4. Chrysin ako inhibítor MAO

Dopamín (DA) je jedným z najdôležitejších neurotransmiterov prítomných v mozgu. Znížené hladiny DA sa pozorujú v oblasti striata a hipokampu u pacientov s PD. Biosyntéza dopamínu začína hydroxyláciou tyrozínu tyrozínhydroxylázou a prostredníctvom niekoľkých reakcií sa syntetizuje a ukladá vo vnútri synaptických vezikúl dopamínergných neurónov [64]. Ukázalo sa, že chryzín znižuje depléciu dopamínu a chráni pred neurodegeneráciou dopamínergných neurónov mozgu [61,65]. Tiež sa pozorovalo, že liečba chryzínom môže významne indukovať obnovenie hladiny dopamínu v hipokampe a prefrontálnej oblasti mozgovej kôry [66].

Po sekrécii z neurónov sa dopamín metabolizuje enzýmami MAO a COMT (na DOPAC a HVA) a do určitej miery alkohol/aldehyddehydrogenázou [64]. Chryzín inhibuje aktivitu MAO-A a MAO-B [61,67] a udržiava hladiny dopamínu v mozgu. Okrem toho jeho podávanie chráni pred zmenami hladín dopamínu, DOPAC a HVA v mozgu zvierat vyvolaných PD [65,68], čím podporuje terapeutický potenciál chryzínu pri PD.

3.5. Neuroprotektívna úloha Chrysinu prostredníctvom mimetického pôsobenia GABA

GABA je najdôležitejší inhibičný neurotransmiter v mozgu. Vystavuje aneuroprotektívneúčinok inhibíciou poranenia mozgu, poškodenia neurónov, autofágie (prostredníctvom zvýšenej regulácie pomeru Bcl{0}}/Bax a aktivácie signálnych molekúl AKT, GSK{1}} a ERK), ako aj smrti neurónových buniek [69]. Týmto spôsobom GABA demonštruje terapeutický potenciál v rôznychneurologicképoruchy [69,70]. Väčšina flavonoidov, vrátane chryzínu, má GABA mimetický účinok [71]. Ukázalo sa, že chryzín moduluje receptor GABAA, a tak ruší správanie podobné úzkosti a depresii [72–74]. Preto môže konaťneuroprotektívneprostredníctvom modulácie GABAergickej inervácie.

4. Úloha chryzínu pri rôznych neurologických poruchách

Theneuroprotektívnepotenciál chryzínu bol široko preskúmaný v niekoľkýchneurologicképoruchy. Komplexný zoznam štúdií podporujúcich úlohu chryzínu v rôznychneurologicképoruchy sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1. Experimentálne dôkazy podporujúneuroprotektívneúloha chryzínu v rôznychneurologicképoruchy.

4.1. Chrysin v nl

AD je jednou z najbežnejších progresívnych neurodegeneratívnych porúch charakterizovaných demenciou, zatiaľ čo oligomerizácia amyloidu-beta (A) a hyperfosforylácia tau proteínu sa považujú za dôležité patologické znaky. Tieto abnormálne proteínové agregáty iniciujú rôzne bunkové reakcie (neurozápal, mitochondriálna dysfunkcia, epigenetické zmeny a zmeny BBB) a nakoniec vedú k smrti neurónov [108].

Štúdie ukázali, že chryzín môže mať priaznivé účinky na modely ochorení AD. Ošetrenie zvierat magnetickými nanosférami PEGylovaného oxidu kremičitého s obsahom chryzínu zmiernilo A-indukované poškodenie pamäti, pravdepodobne prostredníctvom zníženia hladiny peroxidácie lipidov v hipokampe a zvýšením antioxidačných molekúl (GSH, GPX, kataláza, SOD, GSH), čo umožňuje neuroprotekciu [ 22,83,109]. V inej štúdii sa preukázalo, že voľný chryzín, ako aj CN-SLN zvrátia poruchu učenia spolu so znížením neurozápalu vyvolaného A , znížením expresie IL-1, IL{{8} } a TNF- v mozgu [82]. Pri hypotyreóze vyvolanej MTZ a pridruženej demencii bolo preukázané, že liečba chryzínom zvrátila stratu pamäti prevrátením zníženej hladiny glutamátu a aktivity Na plus/K plus -ATPázy [110].

4.2. Chrysin v PD

PD je druhá najčastejšia neurodegeneratívna porucha charakterizovaná motorickými (bradykinéza, rigidita, tras) a nemotorickými prejavmi (bolesť, poruchy močového mechúra a čriev, depresia). Chronický stav často znemožňuje pacienta s šouravou chôdzou, nesprávnou rovnováhou a kognitívnym poškodením [5,81].

Ukázalo sa, že chryzín vykazuje priaznivé účinky v rôznych experimentálnych modeloch PD. V experimentálnom modeli PD vyvolanom 1-metyl-4-fenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridínom (MPTP) liečba chryzínom znížila stratu dopamínergných neurónov, možno zmiernením apoptózy prostredníctvom modulácie dráhy AKT/GSK3 a obnovením nerovnováhy v proteínoch rodiny BCL2 [61]. Liečba chryzínom tiež spôsobila zníženie 6-hydroxydopamínu (6-OHDA) indukovanej dopamínergnej straty neurónov v dopamínergných neurónoch substantia nigra pars compacta zmiernením oxidačného stresu prostredníctvom aktivácie NRF2/HO{{14 }} dráhu a neurozápal [65,78]. Chrysin obnovil stratu dopamínergných neurónov v striate a zlepšil obrat dopamínu v striate [77], čím podporil ochranný účinok chrysinu na motorické funkcie [76].

4.3. Chrysin pri epilepsii

Epilepsia je zničujúcaneurologicképorucha charakterizovaná nevyprovokovanými opakujúcimi sa záchvatmi, ktoré možno pripísať aberantnej neuronálnej aktivite. Patomechanizmus epilepsie ešte nie je úplne objasnený. Nerovnováha excitačnej a inhibičnej neurotransmisie v mozgu však pravdepodobne prispieva k vzniku a šíreniu záchvatov. Okrem toho sa za pravdepodobnú základnú príčinu považujú zmeny v expresii iónových kanálov v mozgu [111–113].

Hydroetanolový extrakt z Passiflora incarnata L., jeho vodná forma (PIAE), ako aj hydroetanolový (PIHE) extrakt z Passiflora incarnata obsahujú ako aktívnu zložku chryzín. Ukázalo sa, že ich podávanie znižuje čas nástupu záchvatov vyvolaných pentyléntetrazolom (PTZ) spolu so závažnosťou a obdobím imobility [86,87]. Podávanie etanolového extraktu z plodov Pyrus pashia (obsahujúceho chryzín ako aktívnu zložku) vykazovalo antikonvulzívne účinky pri kŕčoch vyvolaných PTZ spolu s antioxidačnými účinkami [85].

čo je acistanchepreParkinsonovu chorobu

4.4. Chrysin v MS

SM je pomerne časté ochorenie centrálneho nervového systému charakterizované zápalovou demyelinizáciou. Myelínová pošva je nevyhnutná pre ochranu neurónových axónov v mozgu a mieche a SM sa považuje za autoimunitné ochorenie. Zvieracím modelom používaným na napodobňovanie patogenézy SM a štúdium terapeutických zásahov je model experimentálnej autoimunitnej encefalomyelitídy (EAE). Ukázalo sa, že podávanie chryzínu v modeloch MS zvierat zlepšilo klinické skóre. Okrem toho boli inhibítory históndeacetylázy (HDACi) navrhnuté ako potenciálne účinné látky pri neurozápalových ochoreniach, vrátane MS, kvôli ichneuroprotektívnea imunosupresívne účinky. Chryzín môže blokovať expresiu HDAC a redukovať neurozápal v modeli EAE [114]. Spôsobuje tiež stratu hmotnosti, znižuje cytotoxicitu u zvierat, čo naznačuje, že inhibícia HDAC chryzínom môže byť prospešná v modeli EAE na hlodavcoch [93].

Chryzín môže mať tiež významné účinky na ľudské DC (dendritické bunky). Môže ďalej eliminovať monocyty v mononukleárnych bunkách periférnej krvi (PBMC) in vitro a inhibovať produkciu zápalových cytokínov spolu s metabolickou aktivitou PBMC stimulovanou lipopolysacharidom (LPS). Ďalej sa ukázalo, že chryzín vyvoláva fenotypové a funkčné zmeny v DC [94]. Súhrnne tieto zistenia naznačujú, že m-DC ošetrené chryzínom môžu mať potenciál redukovať HLA-DR kostimulačné molekuly a indukovať proliferáciu T buniek. Preto bolo navrhnuté, že inhibičné účinky chryzínu na prezentáciu antigénu môžu hrať dôležitú úlohu v patogenéze EAE a MS [109]. Okrem toho sa uvádza, že chryzín inhibuje expresiu adhéznych molekúl vaskulárnych buniek- 1 prostredníctvom inhibície signalizácie NF-KB/MAPK, ktorá sa tiež významne podieľa na patogenéze SM [46].

4.5. Chrysin pri traumatickom a ischemickom poranení mozgu

TBI sa považuje za jednu z bežných etiológiíneurologicképoruchy. Existujú rôzne klinické znaky TBI, vrátane zníženej bdelosti, pozornosti, straty pamäti, poškodenia zraku, svalovej slabosti atď. Ukázalo sa, že liečba chryzínom znižuje okulomotorickú dysfunkciu a poruchu pamäti vyvolanú TBI inhibíciou neurozápalu a apoptózy prostredníctvom zvýšenej regulácie Bcl-2 rodina a downregulácia proteínu Bax [62,89]. V inej štúdii chryzín podporoval zmiernenie úzkosti a správania podobného depresii súvisiacej s TBI. Okrem toho sa preukázalo, že liečba chryzínom (10 a 20 mg/kg) znižuje edém mozgu po ischemickej cievnej mozgovej príhode [89]. Chrysin ďalej redukoval postischemické poškodenie zmiernením expresie prozápalových cytokínov (TNF- a IL-10), ako aj znížením proapoptotického (Bax) a zosilnením expresie antiapoptotického (Bcl2) proteínu, teda namáhanieneuroprotektívneúčinky [45,89].

4.6. Chrysin v gliómoch

Gliómy sú najčastejšie mozgové nádory spôsobené aberantnou proliferáciou gliových buniek vyskytujúcich sa v mozgu aj v mieche. Gliové bunky, vrátane astrocytov, oligodendrocytov a mikroglií, podporujú funkciu neurónov. Ukázalo sa, že zlúčeniny nachádzajúce sa v propolise, ako je CAPE, a chryzín môžu inhibovať signálnu dráhu NF-KB, kľúčovú signálnu os vo vývoji a progresii gliómu [115]. Okrem toho sa pozorovalo, že etanolový extrakt propolisu interaguje s komplexom TMZ a môže inhibovať progresiu glioblastómu [115].

Liečba chryzínom zastavuje bunkový cyklus gliómu vo fáze G1 zvýšením proteínu P21(waf1/cip1) a aktiváciou P38-MAPK [100]. Chryzín v kombinácii s výťažkami z ihličia môže regulovať supresiu O-6-metylguanín-DNA metyltransferázy (MGMT) a signalizáciu AKT, ktoré zohrávajú kľúčovú úlohu pri gliomagenéze [99]. Chrysín vykazoval väčšiu antiglioblastómovú aktivitu v porovnaní s inými zlúčeninami (PWE, pinocembrín, tilirozid) v bunkách GBM8901. Súviselo to so zníženým rastom v rozsahu 25 až 100 uM spôsobom závislým od času v bunkách GBM8901 [99]. Na rozdiel od iných zlúčenín však chryzín nespôsobil poškodenie iných gliových bunkových línií (detroit551, NIH3T3, EOC13.31 a potkanie zmiešané gliové bunky), čo naznačuje, že môže potenciálne vykazovať špecifické antiglioblastómové vlastnosti bez ovplyvnenia normálnych buniek. 99]. Štiepenie kaspázy-3 a poly(ADP-ribóza)polymerázy (PARP) sa ďalej detegovalo po ošetrení chryzínom a ukázalo sa, že znižuje proliferáciu a indukuje apoptózu pri vysokých koncentráciách [98].

4.7. Možné obmedzenia Chrysinu a stratégií na zmiernenie

Predklinické dôkazy podporujúneuroprotektívneúloha chryzínu; klinické štúdie sú však obmedzené kvôli zlej biologickej dostupnosti zlúčeniny [116,117]. Nízka biologická dostupnosť (menej ako 1 percento) sa pripisuje najmä jeho zlej rozpustnosti vo vode, ako aj jeho rozsiahlemu presystémovému metabolizmu a metabolizmu prvého prechodu [118,119]. Hlavná časť podaného chryzínu zostáva neabsorbovaná a vylučuje sa stolicou, čo dokazuje jeho slabú biologickú dostupnosť [118, 120 – 122]. Preto by sa mali uprednostňovať rôzne prístupy na zlepšenie biologickej dostupnosti chryzínu. Chemicky by sa základné lešenie chryzínu mohlo zmeniť, aby sa získala lepšia biologická dostupnosť a metabolická stabilita pri zachovaníneuroprotektívnemechanizmov. Prístupy na zvýšenie biologickej dostupnosti mozgu založené na formulácii sa javia ako vhodné, pričom si zachovávajú svoje neuroprotektívne mechanizmy.

V posledných rokoch sa štúdie zamerali na vývoj niekoľkých formulácií na zlepšenie účinnosti chryzínu prekonaním problému nízkej biologickej dostupnosti. Nanoformulačné prístupy zlepšili biologickú dostupnosť mozgu. Ukázalo sa, že nanoemulzie na báze oleátu sodného s obsahom chryzínu inhibujú glukuronidovú konjugáciu chryzínu pri prvom prechode a viedli k 4--násobnému zvýšeniu maximálnej plazmatickej koncentrácie [119]. Formulácia nanočastíc PLGA-PEG s obsahom chryzínu zvýšila bunkové vychytávanie chryzínu v bunkových líniách T47D a MCF7 [123]. Okrem toho boli vyvinuté kokryštály chryzínu s cytozínom a hydrochloridom tiamínu, aby sa 3-4-násobne zvýšila rýchlosť rozpúšťania a rozpustnosti, a tak sa zistilo, že absorpcia chryzínu je zvýšená v štúdiách in vivo a in vitro [124]. Vývoj pevných lipidových nanočastíc s obsahom chryzínu viedol k zlepšeniu orálnej biologickej dostupnosti a podobneneuroprotektívneúčinky pri nižších dávkach [125]. Nedávno vývoj chryzínom naplnených biotínom konjugovaných nanoštruktúrovaných lipidových nosičov (NLC) úspešne zvýšil maximálnu plazmatickú koncentráciu chryzínu 5–8--krát [126]. Celkovo má nanoformulačný prístup zlepšenú biologickú dostupnosť a metabolickú stabilitu, pričom si zachováva neuroprotektívny účinok. Ďalej, vhodnosť tohto prístupu na zlepšenie biologickej dostupnosti chryzínu sa ešte musí stanoviť v klinickom nastavení.

rastlina cistanche

4.8. Závery a perspektívy do budúcnosti

Objavujúce sa predklinické dôkazy naznačujú, že flavonoidy predstavujú sľubnú chrbticu pre budúci vývoj liekov súvisiacich s liečbouneurologickéchoroby. Chrysin sa ukázal ako účinný flavonoid a získal rozsiahlu výskumnú pozornosť. TheneuroprotektívneÚčinok chryzínu bol preukázaný prostredníctvom jeho antioxidačného, ​​protizápalového, antiapoptotického a MAO inhibičného potenciálu. Napriek niekoľkým predklinickým štúdiám zdôrazňujúcim pravdepodobnú úlohu chryzínu v rôznychneurologickéV súčasnosti chýbajú klinické dôkazy, najmä pre jeho slabú biologickú dostupnosť a metabolickú stabilitu. Vývoj syntetických analógov chryzínu a nanoformulácií môže byť sľubnými stratégiami na prekonanie farmakokinetických problémov spojených s chryzínom. Ďalší vývoj špecifických nanoformulácií zameraných na mozog a intranazálne dodávanie chryzínu môže mať ďalšie výhody pri zlepšovaní biologickej dostupnosti mozgu, obchádzaní efektu prvého prechodu a budovaní základov pre budúce klinické výskumy.

Autorské príspevky: Konceptualizácia, AM a EA; metodika, RB, PSM, AM; formálna analýza, AM, NK; vyšetrovanie, RB, AM; zdroje, RB, PSM; spracovanie údajov, AM, RB; písanie – príprava pôvodného návrhu, AM, RB, PSM; písanie – kontrola a úprava, CP, YNP, EA; vizualizácia, AM; supervízia, AM, EA, CP Všetci autori si prečítali a súhlasili s publikovanou verziou rukopisu.

Financovanie: Táto práca nezískala žiadne externé financovanie.

Vyhlásenie inštitucionálnej revíznej rady: Neuplatňuje sa.

Vyhlásenie o informovanom súhlase: Neuplatňuje sa.

Vyhlásenie o dostupnosti údajov: V tejto štúdii neboli vytvorené ani analyzované žiadne nové údaje. Zdieľanie údajov sa na tento článok nevzťahuje.

Poďakovanie: Autor (AM) by rád poďakoval Ministerstvu pre liečivá, Ministerstvo chemikálií a hnojív, Govt. Indie a Národný inštitút farmaceutického vzdelávania a výskumu (NIPER), Guwahati, za potrebnú infraštruktúru a zariadenia. Obrázky boli „Vytvorené pomocou BioRender.com“.

Konflikt záujmov: Autori vyhlasujú, že v súvislosti s touto prácou neexistuje konflikt záujmov.