Nové sľubné terapeutické cesty kurkumínu pri ochoreniach mozguⅡ

3. Terapeutické účinky kurkumínu pri PD

PD je po AD druhým najčastejším neurodegeneratívnym ochorením. Odhaduje sa, že v roku 2020 trpí PD na celom svete 10 miliónov ľudí (https://www.epda.eu.com/, prístupné 27. októbra 2021) [72]. PD postihuje prevažne neuróny produkujúce dopamín v substantia nigra stredného mozgu, čo vedie k závažnej motorickej a kognitívnej dysfunkcii. Pri idiopatickej PD patrí medzi patofyziologické mechanizmy produkcia -synukleínu a komplexu I ovplyvňujúceho mitochondriálnu respiračnú dysfunkciu, spôsobený ROS [73]. Je tiež charakterizovaná akumuláciou proteínových agregátov, pozostávajúcich najmä z -synukleínu, v dôsledku zlyhania mechanizmov degradácie proteínov, ako je lyzozomálny systém [74,75].

Kliknite na organické cistanche pre Alzheimerovu chorobu a Parkinsonovu chorobu

Väčšina existujúcich liečebných modalít je len symptomatická. To zahŕňa dopamínový doplnok, ktorý dočasne kontroluje motorickú dysfunkciu spôsobenú degeneráciou dopamínergného nigrostriatálneho systému. Hlboká mozgová stimulácia (DBS) sa používa pri PD rezistentnej na lieky. Na prevenciu oxidačného stresu a zníženie progresie ochorenia zostáva použitie prírodných antioxidantov potenciálnou alternatívnou terapiou. Vzhľadom na neuroprotektívne, protineurozápalové a antioxidačné účinky proti stresom vyvolanej neurodegenerácii kurkumínu tu diskutujeme o nedávnych zisteniach súvisiacich s priaznivými účinkami kurkumínu pri znižovaní progresie a prevencie PD [12].

Hoci patogenéza PD je stále veľmi nejasná, bolo navrhnutých niekoľko mechanizmov a rôzne dôkazy podporujú dôležitú úlohu mitochondriálnej dysfunkcie v patogenéze PD [76]. Nedávna štúdia uvádza ochranné účinky kurkumínu proti mitochondriálnej dysfunkcii a bunkovej smrti v siRNA sprostredkovanom PINK1 knock-down modeli PD [77]. Ďalšia štúdia opisuje účinky kurkumínu na mitochondriálnu dysfunkciu v modeli toxicity PD vyvolanej paraquatom, vo fibroblastoch odvodených od PD s pozitívnou mutáciou LRRK{6}} a kontroly zdravia.

Predbežné ošetrenie tohto bunkového modelu kurkumínom pred liečbou paraquatom zlepšilo maximálne dýchanie a dýchanie spojené s ATP bez ovplyvnenia respiračnej kapacity. Po liečbe paraquatom následná liečba fibroblastov kurkumínom nezlepšila mitochondriálne dýchanie v rámci troch parametrov (maximálne dýchanie, dýchanie spojené s ATP a voľná dýchacia kapacita), čo naznačuje preventívny účinok kurkumínu pred nástupom PD. 78]. Nedávna štúdia Motawi et al. [79] skúmanie účinkov kurkumínu a potravinových doplnkov na rotenónovom myšom modeli PD ukázalo celkové štatisticky významné zlepšenie.

Podávanie kurkumínu myšiam liečeným rotenónom skutočne zlepšilo hladiny synukleínu a znížilo Lewyho telieska. Správanie zvierat sa tiež zlepšilo a hladiny zápalových mediátorov sa významne znížili u myší liečených kurkumínom v porovnaní s kontrolnou skupinou. Patria sem IL-6, CRP a Ang II, u ktorých sa predtým preukázali prozápalové a profibrotické účinky, ktoré prispievajú k progresívnemu zhoršovaniu funkcie orgánov pri PD [80]. Pri hodnotení PD markerov sa zistil významný pokles hladiny expresie génu adenozínu A2AR u myší liečených kurkumínom v porovnaní so skupinou s rotenónom. Ďalšie sľubné zlepšenie hladín dopamínu a serotonínu bolo zaznamenané v myšacích modeloch PD liečených kurkumínom.

Okrem toho liečba kurkumínom vedie k zníženiu oxidačného stresu v modeloch PD myší [79]. Ďalšie podporné dôkazy ukazujú podobné výsledky v modeloch PD u potkanov s vyššími odpoveďami potkanov na liečbu kurkumínom, pokiaľ ide o oxidačný stres a energetické indexy. Preto kurkumín zmiernil závažné účinky PD na modeli potkanov a možno ho považovať za potenciálny doplnok stravy [81]. Dôkazy z literatúry ukázali, že poškodenie autofágovo-lyzozómovej dráhy (ALP) hrá kľúčovú úlohu v patogenéze PD. Nedávna štúdia zameraná na účinok kurkumínu na oligomér alfa-synukleínu (S) prostredníctvom metódy simulácie molekulárnej dynamiky ukázala, že kurkumín znižuje štrukturálnu stabilitu S-oligoméru narušením jeho všeobecných vlastností.

Okrem toho kurkumín zabránil agregácii -synukleínových oligomérov a inhiboval tvorbu fibríl [82]. Kvôli schopnosti kurkumínu znižovať nesprávne poskladaný synukleín podporou autofágie nedávne štúdie skúmali jeho účinky na reguláciu autofágie. Liečba bunkového modelu pre PD teda ukázala zvýšenú expresiu ľahkého reťazca proteínu 1 asociovaného s mikrotubulami 3 (LC3-II), stanovenie jadrového plazmatického proteínu jadrového transkripčného faktora EB (TFEB) a autofágiu- príbuzný proteín lyzozómový membránový proteín 2 (ALAMP2A).

To vedie k podpore autofágo-lyzozómovej syntézy a autofagického klírensu -synukleínu [83,84]. TFEB bol identifikovaný ako jeden z kritických kľúčových regulátorov autofágie a biogenézy lyzozómov [85, 86]. To posilnilo hypotézu, že TFEB možno považovať za nový terapeutický cieľ PD. Derivát kurkumínu, nazývaný E4 (analóg kurkumínu), bol schopný aktivovať a podporovať translokáciu TFEB z cytoplazmy do jadra.

Táto translokácia je sprevádzaná stimuláciou autofágie a lyzozomálnej biogenézy. Mechanicky zlúčenina E4 aktivovala TFEB prostredníctvom inhibície dráhy AKT-MTORC1. Okrem toho sa v modeloch PD buniek ukázalo, že E4 znižuje hladiny synukleínu a chráni pred cytotoxicitou MPP plus (1-metyl-4-fenylpyridínium ión) v nervových bunkách. Tieto sľubné údaje ukazujúce ochranné účinky E4 in vitro však stále vyžadujú ďalšie experimentálne testy in vivo, pretože biologická dostupnosť E4 v mozgu stále nie je známa. Neuroprotektívna účinnosť E4 sa musí ďalej skúmať na zvieracích modeloch PD [87].

Okrem toho intraperitoneálna injekcia kurkumínu in vivo podporovala expresiu proteínu LC{0}}II a inhibovala expresiu P62 v prospech autofágie. Kurkumín inhiboval expresiu synukleínu a apoptózu dopamínových neurónov v MPTP-indukovanom PD myšom modeli (kurkumín 80 mg/kg počas 14 dní) a zlepšil poruchu pohybu u myši [33]. Ukázalo sa, že sevofluránová anestézia indukuje kognitívne poškodenie aktiváciou autofágie v hipokampe mladých myší [88]. Je zaujímavé, že kurkumín bol schopný modulovať autofágiu v dávke 300 mg/kg počas šiestich dní a inhibovať poruchu pamäti u myší vyvolanú sevofluránom [89].

Ochranné účinky kurkumínu boli skúmané pri perorálnom podávaní v 6-hydroxylamínovom (6-OHDA) – indukovanom zvieracom modeli PD. Neuroprotektívne účinky kurkumínu (200 mg/kg) 2 týždne pred a po operácii sa hodnotili pomocou morfologických a behaviorálnych analýz. Motorická funkcia bola hodnotená tri týždne po operácii. Kurkumín výrazne zlepšil abnormálne motorické správanie a ukázalo sa, že chráni pred zníženými dopaminergnými neurónmi v substantia nigra a caudate-putamen nucleus, čo dokazuje imunoreaktivita tyrozínhydroxylázy (TH).

Intraperitoneálne podanie 7-nAChR-selektívneho antagonistu metyllykakonitínu zvrátilo tieto neuroprotektívne účinky. Toto potvrdilo implikáciu 7-nAChR v účinkoch sprostredkovaných kurkumínom. V tejto štúdii sa ukázalo, že kurkumín má neuroprotektívny účinok v 6-hydroxylamínovom (6-OHDA) potkanom modeli PD prostredníctvom 7- mechanizmu sprostredkovaného nAChR [90]. Zhang a kol. preukázali, že expresia G2385R-LRRK2 indukovala neurodegeneráciu v ľudskom neuroblastóme SH-SY5Y a myších primárnych neurónoch. Táto neurotoxicita sprostredkovaná oxidačným stresom vedie k aktivácii apoptotickej dráhy.

Kurkumín, ktorý vykazuje antioxidačnú aktivitu, významne chráni pred kombinovanou neurodegeneráciou vyvolanou G2385R-LRRK2-znížením mitochondriálnych hladín ROS, aktiváciou kaspázy-3/7 a štiepením PARP a znížením bunkového environmentálneho stresora H2O2 (Obrázok 2). Tieto výsledky poskytujú nový pohľad na mechanizmy neurodegenerácie súvisiacej s G2385R-LRRK{10}}a potenciálny terapeutický účinok kurkumínu u pacientov s PD nesúcich G2385R [91].

Okrem vyššie diskutovaných kurkumín-neuroprotektívnych mechanizmov proti PD by nový rastúci záujem o osi čreva a mozgu pri PD mohol vysvetliť neuroprotektívne vlastnosti kurkumínu napriek jeho obmedzenej biologickej dostupnosti. Kurkumín môže pôsobiť nepriamo na CNS cez os mikrobiota-črevo. Komplexný obojsmerný systém, ktorý hrá zásadnú úlohu v zdraví mozgu, nie je úplne pochopený. Nedávne štúdie ukázali, že kurkumín obnovuje dysbiózu črevného mikrobiómu. Dysbióza je definovaná ako stabilný stav mikrobiálnej komunity, ktorý funkčne prispieva k etiológii, diagnostike alebo liečbe ochorenia [92].

Modifikácie kurkumínu baktériami však netvoria aktívnejší metabolit kurkumínu [93]. Táto vzájomná interakcia by mohla udržiavať vyvážené fyziologické funkcie a zohrávať kľúčovú úlohu v neuroprotekcii a prevencii proti rozvoju a progresii PD. Napriek zvýšenému záujmu výskumu o nemotorické symptómy spojené s PD, ako je depresia, čuchový deficit, zápcha, spánok a poruchy správania, si účinky kurkumínu na PD vyžadujú ďalšie skúmanie.

Celkovo vzaté, kurkumín vykazoval sľubné účinky pri liečbe PD (tabuľka S1) (pozri obrázok 1). Skúmanie ďalších formulácií kurkumínu in vivo modelov a klinických štúdií by však poskytlo ďalší pokrok v používaní kurkumínu ako preventívnej terapie na blokovanie alebo spomalenie nástupu PD.

4. Kurkumín ako terapeutický kandidát pri SM

SM je chronické, neurozápalové, autoimunitné demyelinizačné ochorenie CNS u mladých dospelých, ktoré postihuje milióny ľudí [94]. MS je spojená s niekoľkými patofyziologickými procesmi vrátane chronického zápalu, zmeneného imunitného systému, narušenia BBB ako relaps-remitujúcich (RR) epizód, infiltrácie veľkého počtu leukocytov, oxidačného stresu, demyelinizácie, ktorá následne vedie k poškodeniu axónov a neurónov, remyelinizácii a aktivácia opravných systémov [95–98].

Hoci základná príčina SM stále nie je známa, vedci sa domnievajú, že SM je multifaktoriálne ochorenie, ktoré zahŕňa kombináciu genetických, environmentálnych a autoimunologických faktorov, ktoré prispievajú k riziku vzniku SM [99]. Počiatočná fáza zápalu je charakterizovaná príspevkom IL-22, IL-17 a T buniek, čo vedie k aktivácii zápalovej kaskády a ďalším patofyziologickým znakom MS, ktoré sú príčinou demyelinizácie a poškodenie axónov [100].

Doteraz je pre SM dostupná len symptomatická liečba, ktorá sa zameriava na liečbu relapsov a remitujúcich epizód ochorenia. Súčasná liečba SM je známa ako terapia modifikujúca ochorenie (DMT), pri ktorej boli vyvinuté rôzne zlúčeniny. Väčšina z týchto terapií sú imunomodulačné zlúčeniny, schválené na liečbu rôznych typov SM a zameriavajú sa na rôzne patofyziologické dráhy [101,102]. Používajú sa aj iné liečebné stratégie zahŕňajúce použitie terapie kmeňovými bunkami, ako je autológna transplantácia hematopoetických kmeňových buniek (aHSCT) a monoklonálne terapie s depléciou B-buniek [102].

Relapsy sú dominantným klinickým znakom RRMS, ale vyskytujú sa aj v počiatočnej fáze sekundárne progresívnej SM [103]. Voľba liečebnej stratégie pri relapsujúcej a remitujúcej SM (RRMS), ktorá sa vyskytuje u 85–90 percent pacientov s SM, zostáva kontroverzná [104]. Je to kvôli variabilite symptómov spojených so SM u každého jednotlivca. Napriek množstvu dostupných terapií sa objavili nové výzvy týkajúce sa identifikácie vhodnej terapeutickej stratégie pre každý prípad. Okrem toho profil bezpečnosti a účinnosti týchto zlúčenín, ako aj pochopenie možných vedľajších účinkov zostávajú náročné.

Vedľajšie účinky, zlyhania terapie, správy o toxicite a vysoká cena súčasných chemických liekov sú faktory, ktoré uprednostňujú zvažovanie liečivých rastlín, vrátane kurkumínu, na terapeutické účely. Nedávno bolo identifikovaných niekoľko vlastností kurkumínu, z ktorých niektoré môžu byť účinné pri liečbe SM, najmä jeho protizápalové vlastnosti inhibíciou sekrécie prozápalových cytokínov (obrázok 1) [103].

Tu sa chystáme preskúmať rôzne vlastnosti a hlavné účinky kurkumínu na liečbu SM (tabuľka S1). Vzhľadom na nenahraditeľnú úlohu astrocytov pri zlepšovaní a zotavovaní sa z SM bola bunková línia ľudských astrocytov (U373-MG) použitá ako bunkový model SM v skoršej štúdii [105]. V bunkách vopred ošetrených LPS kurkumín znižoval uvoľňovanie aktivity IL6 aj MMP9, hoci neovplyvnil ani inzulínu podobný rastový faktor (IGF)-1, ani hladiny mRNA neurotrofínu-3. To podporuje protizápalový účinok kurkumínu na astrocyty v CNS [106]. Experimentálna autoimunitná encefalomyelitída (EAE) produkovaná injekciou myelínu myšiam bola použitá ako experimentálny model na štúdium MS.

Rastie aj záujem o kurkumín ako potenciálneho terapeutického kandidáta na SM. Je zaujímavé, že nedávne zistenia o účinkoch kurkumínu na modeloch EAE u potkanov Lewis ukázali, že polymerizovaný nanoCUR (PNC) podávaný v dávke 12,5 mg/kg mal účinný terapeutický účinok s významnými účinkami na skóre EAE a preukázal mechanizmy opravy myelínu.

PNC zvýšila myelinizáciu prostredníctvom vylepšeného opravného mechanizmu, ktorý indukuje zvýšené neurotrofické faktory. Okrem toho zvrátil neurozápal vyvolaný EAE inhibíciou expresie prozápalových génov NF-kB, IL-1, IL-17, TNF- a MCP-1 a zvýšením anti- expresia zápalových génov IL-4, IL-10, FOXP3 a TGF-. Okrem toho PNC modulovala expresiu markerov oxidačného stresu.

Zaujímavejšie je, že predbežná liečba PNC zvýšila markery progenitorových buniek a oddialila vývoj EAE [27,107,108]. Vzhľadom na dôležitosť oligodendrocytov a ich nezrelých progenitorov, ktoré sú dôležitými cieľmi terapeutických stratégií liečby demyelinizačných ochorení, boli študované účinky kurkumínu na oligodendrocyty. Skúmanie účinkov kurkumínu na diferenciáciu oligodendrocytových progenitorov (OP), najmä pri zápalových ochoreniach, ukázalo, že kurkumín zlepšuje diferenciáciu OP prostredníctvom zvýšenej expresie markerov spojených s rôznymi vývojovými štádiami.

Kurkumín dokázal aktivovať PPAR- v OP preukázaním jadrovej translokácie PPAR- závislej od kurkumínu [109]. Schopnosť kurkumínu podporovať diferenciáciu OP na (nezrelé oligodendrocyty) OL zahŕňala niekoľko mechanizmov vrátane aktivácie PPAR a ERK1/2 a prevencie škodlivých účinkov vyvolaných TNF- -. Nedávna štúdia potvrdila účinnosť nanoformulácie kurkumínu na zápalové vlastnosti u pacientov s SM. Kurkumín skutočne významne znížil expresiu miRNA vrátane miR-145, miR{9}}, miR-16, ako aj zápalových mediátorov, ako sú STAT-1, NF-kB, AP -1, IL-1, IL-6, IFN-, CCL2, CCL5, TNF- .

Na druhej strane, nanoCUR vyvolal významné zvýšenie hladín expresie Sox2, Sirtuin{1}}, Foxp3 a PDCD1. Okrem toho sa hladiny sekrécie IFN-, CCL2 a CCL5 drasticky znížili v skupine pacientov liečených kurkumínom v porovnaní so skupinou s placebom [110]. Bunky T helper 1 (Th1) a T helper 17 (Th17) sa podieľajú na patogenéze MS a sú považované za terapeutické ciele [111] (pozri obrázok 2). Nedávny výskum na modeloch EAE a pacientoch so SM zdôraznil kritickú úlohu Th17 buniek pri sprostredkovaní autoimunitného neurozápalu. Th17, prozápalová línia efektorových Th buniek sa považuje za najdôležitejšieho producenta cytokínov IL17 [112].

Preto sa tieto bunky podieľajú na demyelinizácii a axonálnej/neurónovej degenerácii. Je zaujímavé, že v porovnaní so skupinou s placebom sa podiel Th17 buniek a hladina expresie ROR t a IL-17 významne znížili u pacientov s MS, ktorí dostávali týždenne injekcie interferónu -1a (Actovex) a dopĺňali s NanoCUR počas 6 mesiacov [113]. Skóre EDSS v skupine pacientov s SM, ktorí boli suplementovaní nanoCUR, vykazovalo predovšetkým lepšiu kvalitu v porovnaní so skupinou s placebom. Celkovo môže nanoCUR inhibovať progresiu ochorenia u pacientov s MS. Záverom možno povedať, že nanoCUR by sa mohlo potenciálne považovať za neuroprotektívne činidlo proti progresii SM, primárne zamerané na zápalové vlastnosti SM.

Iné štúdie využívajúce modely EAE naznačili ústrednú úlohu CD4 plus regulačných T (Treg) buniek v patogenéze a exacerbácii SM [114–117]. Je dôležité zdôrazniť, že frekvencia a supresívna funkcia Treg buniek sú u pacientov s SM narušené [118,119]. Ďalšia nedávna štúdia od Dolatiho a kol. opísali účinky nanoCUR na funkciu a frekvenciu Treg u pacientov s SM. Skupina z nich dostávala účinky kapsúl nanoCUR minimálne šesť mesiacov, ďalšia skupina dostávala placebo ako kontrolná skupina. U pacientov s MS bola pozorovaná zvýšená frekvencia cirkulujúceho Treg s vyššou expresiou FoxP3.

Celkovo bola nanoformulácia kurkumínu schopná znížiť skóre EDSS u pacientov so SM v porovnaní s východiskovým stavom, čo naznačuje skôr zotavenie z relapsov než skutočné zlepšenie. Na základe vyššie uvedených výsledkov sa zistilo, že nanoCUR sa považuje za imunomodulačné činidlo reguláciou funkcie funkcie imunitného systému a prevenciou autoreaktivity moduláciou podielu a funkcie Treg buniek u pacientov s SM [120].

Tieto pozorovania ukazujú, že nanoCUR môže obnoviť frekvenciu a funkciu Treg buniek u pacientov s MS, čo zdôrazňuje vznikajúce terapeutické mechanizmy kurkumínu pri liečbe MS ako stratégie na podporu remyelinizácie.

Mechanizmus Cisanche anti-Alzheimerovej choroby a Parkinsonovej choroby

Cistanche je tradičný čínsky bylinný liek, ktorý sa po stáročia používa na liečbu rôznych stavov vrátane Alzheimerovej choroby a Parkinsonovej choroby. Mechanizmus účinku Cistanche pri týchto ochoreniach nie je úplne objasnený, ale existuje niekoľko možných spôsobov, ako môže byť prospešný.

Jedným z hlavných spôsobov, ako môže Cistanche pomôcť pri Alzheimerovej chorobe, je zníženie tvorby beta-amyloidných plakov v mozgu. Predpokladá sa, že tieto plaky sú kľúčovým prispievateľom k rozvoju Alzheimerovej choroby a zníženie ich produkcie môže pomôcť spomaliť alebo zabrániť progresii ochorenia.

Cistanche môže mať aj neuroprotektívne účinky, pomáha chrániť mozgové bunky pred poškodením a degeneráciou. To by mohlo byť užitočné najmä pri Parkinsonovej chorobe, ktorá je charakterizovaná degeneráciou neurónov v mozgu produkujúcich dopamín. Okrem toho môže mať Cistanche protizápalové účinky, ktoré môžu pomôcť znížiť zápal v mozgu a zlepšiť kognitívne funkcie. Predpokladá sa, že zápal hrá úlohu pri rozvoji Alzheimerovej choroby a Parkinsonovej choroby.

Pokračovanie nabudúce...

Tarek Benameur 1,†, Giulia Giacomucci 2,† , Maria Antonietta Panaro 3,† , Melania Ruggiero 3 , Teresa Trotta 4 , Vincenzo Monda 4,5 , Ilaria Pizzolorusso 6 , Dario Domenico Lofrumento, Chiovanni* Porro 7 4

1 Katedra biomedicínskych vied, College of Medicine, Univerzita kráľa Faisala, Al-Ahsa 31982, Saudská Arábia; tbenameur@kfu.edu.sa

2 Katedra neurovied, psychológie, výskumu liekov a zdravia detí, Univerzita vo Florencii, 50134 Florencia, Taliansko; giuliagiacomucci.md@gmail.com

3 Biotechnológie a biofarmaceutika, Katedra biologických vied, Univerzita v Bari, 70125 Bari, Taliansko; mariaantonietta.panaro@uniba.it (MAPA); melania.ruggiero@uniba.it (MR)

4 Katedra klinickej a experimentálnej medicíny, University of Foggia, 71121 Foggia, Taliansko; teresa.trotta@unifg.it (TT); vincenzo.monda@unicampania.it (VM); Giovanni.messina@unifg.it (GM)

5 Jednotka dietetickej a športovej medicíny, Sekcia humánnej fyziológie, Katedra experimentálnej medicíny, Univerzita Luigiho Vanvitelliho v Kampánii, 81100 Neapol, Taliansko

6 Neuropsychiatrická jednotka pre deti a dorast, Oddelenie duševného zdravia, ASL Foggia, 71121 Foggia, Taliansko; ilaria.pizzolorusso@virgilio.it

7 Katedra biologických a environmentálnych vied a technológií, Sekcia ľudskej anatómie, Univerzita v Salente, 73100 Lecce, Taliansko; dario.lofrumento@unisalento.it