Úloha konexínov pri neurodegeneratívnych ochoreniach (recenzia)

Abstraktné

Neurodegeneratívne ochorenia sú neurologické poruchy charakterizované progresívnou neuronálnou degeneráciou, ako je Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, amyotrofická laterálna skleróza a Huntingtonova choroba. Neurónové poškodenie spôsobené týmito chorobami môže byť spojené s abnormálnymi zmenami konexínov v glii.

Kliknutím zobrazíte extrakt z cistanche tubulosa pri Alzheimerovej chorobe a Parkinsonovej chorobe

Tieto zmeny môžu spôsobiť, že glia stratí svoju schopnosť podporovať a chrániť neuróny a vyvolať abnormálne zvýšenie hladín iónov a metabolitov, ako sú ióny vápnika, glutamát a ATP, okolo neurónov. Tieto procesy nakoniec vedú k smrti neurónov. V tomto prehľade sa skúmala abnormálna expresia konexínu a jeho primárna úloha pri neurodegeneratívnych ochoreniach.

1. Úvod

Neurodegeneratívne ochorenia môžu spôsobiť syndrómy a stavy spojené s bolesťou, vrátane muskuloskeletálnej bolesti, chronickej bolesti tela (centrálnej alebo viscerálnej), bolesti súvisiacej s fluktuáciou, orofaciálnej bolesti a radikulárnej bolesti a predstavujú veľkú zdravotnú záťaž na celom svete. Prevalencia a incidencia neurodegeneratívnych ochorení stúpa s vekom (1-3).

Preto je potrebný účinný liečebný plán na pomoc pacientom s neurodegeneratívnym ochorením a na zmiernenie utrpenia. Centrálny nervový systém sa skladá z neurónov a gliových buniek. Gliové bunky zahŕňajú astrocyty, mikroglie a oligodendrocyty (4). Glia bola považovaná za podporné bunky pre neuróny a gliové bunky môžu byť aktivované patologickými stimulmi, ako je poškodenie neurónov alebo iné urážky, na centrálnom nervovom systéme.

Počas týchto procesov sa uvoľňujú ióny a metabolity, ako je Ca2 plus a glutamát, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú aktivitu neurónov (5-7). Konexín je exprimovaný v gliových bunkách a neurónoch a rôzne typy tohto proteínu, vrátane konexínu, pannexínu a innexínu, existujú podľa povahy fenotypu nervových buniek (5,8,9).

Konexíny môžu vytvárať medzerové spojenia. Tieto proteíny sa líšia medzi stavovcami a bezstavovcami. U stavovcov sa proteín medzerového spojenia nazýva konexín, zatiaľ čo proteín medzerového spojenia bezstavovcov sa nazýva innexín (10). Connexin je proteín, ktorý sa skladá z hemikanálov a medzerových spojov (9). Má kľúčovú úlohu pri fyziologických aj patologických stavoch ľudského tela.

Okrem toho sa konexín otvára v reakcii na patologické stavy, ako je poškodenie buniek (mechanická stimulácia), zmeny pH a koncentrácie iónov a indukcia ischémie (11, 12). Otvorenie hemikanálu spôsobuje uvoľnenie malých molekúl z vnútra bunky do extracelulárneho priestoru, kde sa podieľajú na signálnej transdukcii prozápalových členov a členov pro-bunkovej smrti (13, 14). Poškodenie a smrť nervových buniek sú patologické znaky neurodegeneratívneho ochorenia. Vzhľadom na potenciálne spojenie medzi konexínom a poškodením neurónov sa tento prehľad zameral na úlohu konexínov pri neurodegeneratívnom ochorení.

2. Úlohy medzerového spojenia a komunikácie sprostredkovanej hemikanálom

In the human genome, >V multigénovej rodine konexínov je prítomných 20 členov konexínu (15). Konexíny sú pomenované podľa ich molekulovej hmotnosti v kDa, ako napríklad Cx43, Cx30, Cx36, Cx45 a Cx50. Connexin pozostáva zo štyroch ‑helikálnych transmembránových domén a dvoch extracelulárnych slučiek (obr. 1), ktoré sú medzi členmi rodiny vysoko konzervované (9). N- a C-konce a intracelulárna slučka sa nachádzajú v cytoplazme (16).

Konexíny sú oligomerizované na konexóny alebo hemikanály (hexaméry konexínu). Hemikanály sa navzájom ukotvujú a vytvárajú medzerové spojovacie kanály (17-19). Telo pre správnu funkciu potrebuje bunkovú komunikáciu. V dôsledku toho sa vyvinulo niekoľko komunikačných mechanizmov. Gap junctions sú najpriamejším a najrýchlejším komunikačným kanálom medzi bunkami (16,20).

Otváranie a zatváranie kanálov gap junction sú regulované rôznymi mechanizmami, ako sú zmeny v konexíne, intracelulárnych hladinách Ca2 plus a pH, ako aj fosforylačné a defosforylačné reakcie (10). Medzerové spojenia sprostredkovávajú difúziu malých molekúl a iónov medzi bunkami a zohrávajú dôležitú úlohu vo fyziologických procesoch, ako je bunková proliferácia a vývoj, prenos signálu medzi nervovými bunkami a hormonálna sekrécia (9, 21).

Medzerové spojenia uľahčujú elektrické a metabolické spojenie medzi susednými bunkami a prispievajú ku komunikácii medzi susednými bunkami (21). Elektrická väzba je kľúčová v excitačnom tkanive, najmä v srdci. K prenosu prúdu medzi bunkami dochádza cez medzerové spojovacie kanály (22). Gap junctions nepotrebujú rozpoznávať receptory a môžu prenášať signály rýchlejšie ako chemické synapsie. To umožňuje aktiváciu viacerých neurónov súčasne, takže medzerové spojenia sú hojné a môžu aktivovať mechanizmy, ktoré vyžadujú rýchle reakcie, ako sú únikové mechanizmy (20, 23).

Na rozdiel od gap junctions sú informácie o štruktúre a funkcii hemikanálov relatívne obmedzené. Hemikanál na plazmatickej membráne je vo všeobecnosti uzavretý a môže sa otvoriť za patologických podmienok, ako je nízky extracelulárny Ca2 plus, depolarizácia membrány, mechanický membránový stres a metabolická inhibícia (24-26). Okrem toho predchádzajúce štúdie ukázali, že intracelulárny ATP sa uvoľňuje cez hemikanály (27-29).

Uvoľňovanie intracelulárneho ATP je spojené so širokou škálou fyziologických procesov, ktoré zahŕňajú hlavný zdroj energie, moduláciu synaptickej transmisie, posttranslačné modifikácie a metabolizmus kofaktorov (30,31). Pri určitých neurodegeneratívnych ochoreniach môže byť smrť a poškodenie neurónov priamo spojené s otvorením konexínu v hemikanáloch. Napríklad pri Parkinsonovej chorobe (PD) ‑synukleín indukuje otvorenie konexínových hemikanálov (32).

Vysoká úroveň aktivity hemikanálu spôsobuje, že neuróny sú citlivejšie na poškodenie spôsobené tvorbou reaktívneho kyslíka (33). Škodlivé účinky hemikanálovej aktivácie sú spojené s dlhodobým prílivom Ca2 plus, čo vedie k aktivácii hydrolázy závislej od Ca2 plus a deplécii ATP (34).

3. Úloha konexínov v PD

PD je bežné neurologické degeneratívne ochorenie, ktoré prvýkrát podrobne opísal britský lekár James Parkinson v roku 1817 (35). Celková miera výskytu PD u žien, ktoré sú staršie alebo rovné 40 rokom, bola v rokoch 2001 až 2014 37,55 na 100,{6}} jedincov/rok, a 61,21 u mužov, ktorí sú starší alebo rovní 40 rokom v Európe, Severnej Amerike, Austrálii a Južnej Amerike (36).

Lézie PD sú primárne lokalizované v substantia nigra a vyvíjajú sa v dôsledku degenerácie dopaminergných neurónov (37,38). Dopamín pôsobí na striatum a priamo na subtalamické jadro, globus pallidus a kortex. PD je spojená so stratou vstupu dopamínu v týchto oblastiach, čo môže spôsobiť abnormálne spaľovanie týchto jadier (39).

Dopamín diferencovane reguluje excitabilitu neurónov ostnatej projekcie priamej a nepriamej dráhy. Aktivácia dopamínového 1 (D1) receptora v priamej dráhe podporuje potenciáciu excitačných synapsií, zatiaľ čo aktivácia D2 receptora v nepriamej dráhe podporuje útlm excitačných synapsií (40).

Degenerácia dopaminergných neurónov v substantia nigra preto spôsobuje nadmernú excitáciu vnútorného globus pallidus a substantia nigra reticulata, čo následne inhibuje aktivitu talamu a znižuje excitačné projekcie talamu do mozgovej kôry, čo vedie k PD (41,42 ). Zdá sa, že nesprávne poskladanie a agregácia synukleínu má úzku súvislosť s väčšinou prípadov PD (43); ‑synukleín môže vyvolať reaktivitu astrocytov a zvýšiť synaptickú kapacitu astrocytov (44).

Gap junctions sprostredkúvajú synchronizáciu aktivity neurónov v niekoľkých oblastiach mozgu, vrátane amygdaly, hipokampu a mozočku (45, 46). Medzi astrocytmi sú hojné medzerové spojenia, ktoré sa považujú za podporné bunky pre neuróny a môžu regulovať aktivitu neurónov, ako aj synaptický prenos a plasticitu.

Týmto biologickým procesom sa venuje značná pozornosť vo výskume fyziológie mozgu (47). Nervovo-astrocytická signálna dysfunkcia je spojená s rozvojom rôznych neurologických a neurodegeneratívnych ochorení, vrátane neuropatickej bolesti a PD (48-50). Zmena alebo rozpojenie medzerových spojení medzi astrocytmi a neurónmi vedie k nadmernému uvoľňovaniu iónov draslíka alebo glutamátu (51).

Ako už bolo uvedené, -synukleín zvyšuje synaptickú kapacitu astrocytov (44). Keďže sa nevyžaduje rozpoznávanie receptorových signálov, elektrická synapsia medzi astrocytmi alebo neurón-astrocytmi vedie rýchlejšie ako chemické synapsie (52). Keď sa zvýšia hladiny ‑synukleínu, zvýši sa vodivosť elektrických synapsií a synchrónna aktivita neurónov, čo vedie k rozvoju PD (53,54).

Smrť neurónov je dôležitým patologickým mechanizmom PD (55). Uvádza sa, že v modeli potkanej PD indukovanej rotenónom sú hladiny expresie astrocytového markera Cx43 významne zvýšené v oblasti bazálnych ganglií, ktorá obsahuje dopamínové neuróny alebo ich terminálne oblasti (32). ‑synukleín prispieva k indukcii otvorenia hemikanálov astrocytov Cx43 v mozgovej kôre PD myší, čím sa aktivuje uvoľňovanie ATP a glutamátu v astrocytoch (56,57). Hemikanál Cx32 je ďalším zdrojom glutamátu uvoľňovaného z mikroglií (58).

Uvoľnenie veľkého množstva glutamátu indukuje nervovú excitotoxicitu a vedie k smrti neurónov (38,59). Okrem toho sa -synukleín viaže na Cx32 a zvyšuje jeho posttranslačnú modifikáciu. To naznačuje, že -synukleín reguluje medzerové spojenie dopamínergných neurónov väzbou na Cx32 (60). Zapojenie Cx43 a Cx32 do uvoľňovania glutamátu preto naznačuje, že môžu zohrávať dôležitú úlohu pri PD.

Okrem toho predchádzajúce štúdie zistili, že väzba -synukleínových oligomérov na Cx32 podporuje príjem a prenos proteínu v neurónoch a oligodendrocytoch (61). Preto sa Cx43 a Cx32 môžu považovať za nové ciele terapeutickej intervencie PD. Metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín (MPTP) je účinný neurotoxín, ktorý ničí dopaminergné neuróny v substantia nigra a vyvoláva PD (62).

Predchádzajúca štúdia preukázala, že hladiny expresie Cx30 u myší liečených MPTP sú upregulované, zatiaľ čo knockout expresie Cx30 urýchľuje MPTP-indukovanú stratu dopamínergných neurónov (63). Celkovo boli identifikované dva rôzne typy reaktívnych astrocytov, ktoré sa označujú ako škodlivé A1 a ochranné A2 (64). Predchádzajúce štúdie ukázali, že nedostatok Cx30 znižuje ochranné hladiny A2 v myšacom modeli MPTP (63, 65). Preto na základe skutočnosti, že Cx30 je potrebný pre ochranný A2, Cx30 môže chrániť astrocyty pred rozvojom PD.

4. Úloha konexínov pri Alzheimerovej chorobe (AD)

Neurotické plaky tvorené ukladaním amyloidného (A) proteínu a stratou mozgových neurónov sa považujú za príznaky patológie AD. Neurotické plaky sú najunikátnejšími patologickými znakmi AD (66). Amyloidná hypotéza naznačuje, že A sa tvorí v mozgu, čo spúšťa patologické účinky, ako je zvýšenie koncentrácie intracelulárneho vápnika, ktoré priamo alebo nepriamo vedie k smrti neurónov (67).

Keďže A je skôr výsledkom starnutia mozgu ako príčinou, hypotéza mitochondriálnej kaskády naznačuje, že A je znakom starnutia mozgu. Predpokladá sa, že počas vývoja AD sú expresia a spracovanie amyloidného prekurzorového proteínu a akumulácia proteínu A ovplyvnené mitochondriálnou funkciou (68). Konexíny zohrávajú dôležitú úlohu pri normálnej pamäti, učení a kognitívnych funkciách (69,70).

Úlohe konexínov pri AD sa venuje veľká pozornosť. Skoršie štúdie ukázali, že vo vzorkách z myšacieho modelu APP/PS1 sú hladiny expresie Cx43 a Cx30 v astrocytoch zvýšené v blízkosti A plakov (71, 72). Zapojenie konexínov do rozvoja AD je spojené s mitochondriálnou dysfunkciou a produkciou reaktívnych foriem kyslíka. Hoci ľudský mozog tvorí len 2 percentá telesnej hmotnosti, je náchylnejší na oxidačný stres ako iné orgány (73,74).

Oxidačný stres je dôležitým mechanizmom zapojeným do patogenézy AD. Redoxná nerovnováha v mozgu zvyšuje náchylnosť neurónov, ktoré obsahujú vysoké hladiny polynenasýtených mastných kyselín a malé množstvo glutatiónu (GSH), na oxidačný stres (75,76). GSH sa podieľa na spracovaní peroxidov mozgovými bunkami a ochrane pred poškodením buniek vyvolaným reaktívnymi druhmi kyslíka (77).

Obsah GSH v oblasti mozgu obsahujúcej reaktívnu proliferáciu astrocytov je vyšší v porovnaní s obsahom v oblasti mozgu obsahujúcej neuróny (78). Uvoľňovanie GSH v astrocytoch má špecifické dôsledky pre syntézu neurónového GSH a oxidačný stav v mozgu. Medzi špecifické dôsledky patrí okrem iných účinkov pokles neuroprotektívneho GSH a energetická a redoxná nerovnováha neurónov (79).

V prípadoch nedostatočnej syntézy GSH neurónmi vzniká oxidačný stres a degenerácia neurónov závislá od veku (80). Hoci je obsah neurónovej syntézy GSH nižší ako v astrocytoch, oxidačný stres významne zvyšuje množstvo GSH (81). Bolo hlásené, že GSH sa uvoľňuje z konexínového hemikanálu (82). Predchádzajúca štúdia tiež zistila, že A zvyšuje aktivitu hemikanálu v gliách a neurónoch (83).

Preto A nielen stimuluje uvoľňovanie GSH, ale tiež zvyšuje jeho uvoľňovanie spolu s glutamátom zvýšením aktivity konexínového hemikanálu. Ako už bolo uvedené, akumulácia veľkého množstva glutamátu spôsobuje excitotoxicitu.

5. Úloha konexínov pri amyotrofickej laterálnej skleróze (ALS)

ALS je neurodegeneratívne ochorenie, ktoré spôsobuje degeneráciu horných a dolných neurónov. Jeho začiatok je charakterizovaný malými príznakmi, ako je svalová slabosť alebo svalové zášklby, a nakoniec vedie k paralýze a smrti (84). Predisponujúce faktory ALS sú stále neisté. Na základe existujúceho výskumu bolo identifikovaných niekoľko patologických príčin, vrátane genetických mutácií, excitotoxicity a oxidačného stresu (85-87).

Väčšina týchto procesov je sprevádzaná nerovnováhou Ca2 plus homeostáza (88). Okrem toho akumulácia nesprávne poskladaných proteínov a neurozápal sú bežnými znakmi ALS (89). Neurozápal sa môže vyvinúť v mozgovom kmeni a mieche pacientov s ALS a ALS myšacími modelmi.

Je sprevádzaná aj akumuláciou veľkého počtu aktivovaných astrocytov a mikroglií (90). Astrocyty a mikroglie prispievajú k degenerácii neurónov a uplatňujú tento účinok prostredníctvom medzerových spojov a hemikanálov medzi gliovými bunkami (91). Už skôr sa ukázalo, že hladiny expresie Cx43 sú zvýšené u pacientov s ALS a myšími modelmi, čo prispieva k degenerácii motorických neurónov (92).

Veľké množstvo ATP sa uvoľňuje z astrocytov cez Cx43. Následne sa ATP viaže na P2X receptory, čo zvyšuje vápnikovú signalizáciu (93). Pred stimuláciou ATP sa vápnikový signál zníži, keď sa astrocyty inkubujú s Cx43 mimickým peptidom Gap26 (92). To naznačuje, že medzerové spojenia a hemikanály Cx43 prispievajú k prenosu vápnikových signálov. Abnormálna expresia Cx43 vedie k abnormálnemu prenosu vápnikových signálov.

Zmeny v intracelulárnych hladinách Ca2 plus zohrávajú významnú úlohu pri regulácii základných bunkových funkcií, ako je migrácia a diferenciácia neurónov, tvorba synapsií a synaptická plasticita v rôznych typoch buniek, vrátane neurónov (94). V neurónoch sa Ca2 plus podieľa aj na prenose depolarizačných signálov. Zmeny v hladinách Ca2 plus zohrávajú dôležitú úlohu pri degenerácii neurónov (95).

Preto medzerové spojenia Cx43 a vápniková signalizácia sprostredkovaná hemikanálmi zohrávajú dôležitú úlohu pri ALS. Okrem toho sa zistilo oneskorené zníženie expresie Cx36 na neurónoch miechy pri ALS. Expresia Cx36 je znížená v neskorej ALS (keď už došlo k degenerácii neurónov) (96).

Dôvodom tejto oneskorenej downregulácie môže byť primárna a sekundárna smrť neurónov exprimujúcich Cx36 (96, 97). Táto časť neurónov je súčasťou celkového poškodenia neurónov. Podávanie blokátora medzerového spojenia Cx36 zabraňuje smrti neurónov súvisiacej s ALS (96). Preto je Cx36 tiež dôležitým cieľom pre budúcu liečbu ALS.

6. Úloha konexínov pri Huntingtonovej chorobe (HD)

V roku 1872 napísal George Huntington správu o dedičnej chorei, ktorá je dnes známa ako HD (98). Chorea však nie je jedinou dyskinézou charakteristickou pre toto ochorenie. HD môže spôsobiť rad charakteristík dyskinézy, ako je chorea a rýchle mimovoľné pohyby tváre, trupu a končatín (99 100).

Predchádzajúca štúdia preukázala, že smrť neurónových buniek je najvýraznejšia v nucleus caudate a pallidum bazálnych ganglií v mozgoch pacientov s HD (101). V posledných rokoch sa zaznamenalo rastúce povedomie o dôležitej úlohe gliových buniek v nervovom systéme (102). Gliové bunky a medzerové spojenia sa podieľajú na tlmení draslíkových iónov okolo aktívnych neurónov a ochrane nervov pred toxicitou glutamátu (59).

Za normálnych podmienok pretrvávajúce zvýšenie glutamátu pôsobí na glutamátové receptory typu N-metyl-D-aspartátových receptorov v neurónoch, čo vedie k neuronálnej excitotoxicite (103). Preto abnormality v medzerových spojeniach medzi astrocytmi môžu viesť k smrti neurónových buniek pri HD. Len málo štúdií skúmalo úlohu konexínov pri HD.

Jedna štúdia však preukázala, že expresia Cx43 je abnormálne zvýšená v nucleus caudate, zatiaľ čo hustota Cx43 sa zvyšuje s rozvojom HD (101). Zmenené konexínové medzerové spojenia vedú k neschopnosti astrocytov udržiavať normálnu aktivitu neurónov, čo môže byť faktorom smrti neurónov pri HD (101). Preto na základe kľúčovej úlohy konexínových medzerových spojení pri HD možno konexíny považovať za dôležitý doplnok pri skúmaní patogenézy a etiológie HD.

7. Záver

Neurodegeneratívne ochorenia sú spojené s poškodením a degeneráciou motorických neurónov. Ukázalo sa, že inhibícia konexínových medzerových spojení a hemikanálov môže chrániť neuróny pred nepriaznivými účinkami homeostázy iónov a metabolitov. Pochopenie úlohy konexínových medzerových spojení a hemikanálov pri neurodegeneratívnych ochoreniach môže poskytnúť nový smer výskumu pre vývoj potenciálnych terapeutických stratégií pre neurodegeneratívne ochorenia.

Ako Cistanche lieči Alzheimerovu chorobu a Parkinsonovu chorobu?

Cistanche sa tradične používa v čínskej medicíne na liečbu rôznych neurologických porúch, vrátane Alzheimerovej choroby a Parkinsonovej choroby. Súčasný výskum naznačuje, že Cistanche môže prospieť týmto stavom zlepšením synaptickej plasticity, znížením oxidačného stresu a zápalu a podporou prežitia nervových buniek.

Jedna štúdia ukázala, že používanie extraktu z Cistanche zlepšilo pamäť a schopnosti učenia myší s Alzheimerovou chorobou zvýšením synaptickej plasticity v ich hipokampe. Iná štúdia naznačila, že Cistanche znížil oxidačný stres, zápaly a bunkovú smrť v mozgu myší s Parkinsonovou chorobou, čo viedlo k zlepšeniu pohybu a koordinácie.

Referentces

1 Checkoway H, Lundin JI a Kelada SN: Neurodegeneratívne ochorenia. IARC Sci Publ: 407-419, 2011.

2. Blanchet PJ a Brefel-Courbon C: Chronická bolesť a spracovanie bolesti pri Parkinsonovej chorobe. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 87: 200-206, 2018.

3. de Tommaso M, Arendt-Nielsen L, Defrin R, Kunz M, Pickering G a Valeriani M: Hodnotenie bolesti pri neurodegeneratívnych ochoreniach. Behav Neurol 2016: 2949358, 2016.

4. Nayak D, Roth TL a McGavern DB: Vývoj a funkcia mikroglie. Annu Rev Immunol 32: 367-402, 2014.

5. Zuchero JB a Barres BA: Glia vo vývoji a chorobách cicavcov. Vývoj 142: 3805-3809, 2015.

6. Subhramanyam CS, Wang C, Hu Q a Dheen ST: Mikrogliou sprostredkovaný neurozápal pri neurodegeneratívnych ochoreniach. Semin Cell Dev Biol 94: 112-120, 2019.

7. Skaper SD: Iónové kanály na mikrogliách: Terapeutické ciele pre neuroprotekciu. CNS Neurol Disord Drug Targets 10: 44-56, 2011. 8. Rash JE, Yasumura T, Dudek FE a Nagy JI: Bunkovo ​​špecifická expresia konexínov a dôkaz obmedzeného spojovania medzerového spojenia medzi gliovými bunkami a medzi neurónmi. J Neurosci 21: 1983-2000, 2001.

9. Beyer EC a Berthoud VM: Gap junction génové a proteínové rodiny: konexíny, inexíny a pannexíny. Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 5-8, 2018.

10. Nielsen MS, Axelsen LN, Sorgen PL, Verma V, Delmar M a Holstein-Rathlou NH: Medzerové spoje. Compr Physiol 2: 1981-2035, 2012.

11. Gomes P, Srinivas SP, Van Driessche W, Vereecke J a Himpens B: Uvoľňovanie ATP cez konexínové hemikanály v endotelových bunkách rohovky. Invest Ophthalmol Vis Sci 46: 1208-1218, 2005.

12. Li H, Liu TF, Lazrak A, Peracchia C, Goldberg GS, Lampe PD a Johnson RG: Vlastnosti a regulácia hemikanálov medzerového spojenia v plazmatických membránach kultivovaných buniek. J Cell Biol 134: 1019-1030, 1996.

13. Rhett JM, Fann SA a Yost MJ: Purinergická signalizácia pri skorých zápalových udalostiach reakcie na cudzie teleso: Modulácia extracelulárneho ATP ako podporná technológia pre umelé implantáty a tkanivá. Tissue Eng Part B Rev 20: 392-402, 2014.

14. Rhett JM a Yeh ES: Potenciál konexínových hemikanálov riadiť progresiu rakoviny prsníka prostredníctvom regulácie zápalovej odpovede. Int J Mol Sci 19: 1043, 2018.

15. Merrifield PA a Laird DW: Konexíny vo vývoji a chorobe kostrového svalstva. Semin Cell Dev Biol 50: 67‑73, 2016. 16. Hervé JC: Membránové kanály tvorené proteínmi medzerového spojenia. Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 1-4, 2018.

17. Martins-Marques T, Ribeiro-Rodrigues T, Batista-Almeida D, Aasen T, Kwak BR a Girao H: Biologické funkcie konexínu43 mimo medzibunkovej komunikácie. Trends Cell Biol 29: 835-847, 2019.

18. Laird DW: Preklenutie medzery v autozomálne dominantných mutantoch konexínu-26 a konexínu-43 spojených s ľudským ochorením. J Biol Chem 283: 2997-3001, 2008.

19. Vinken M: Hemikanály konexínu: Nové mediátory toxicity. Arch Toxicol 89: 143-145, 2015. 20. Hervé JC a Derangeon M: Gap-junction-mediated cell-to-cell communication. Cell Tissue Res 352: 21-31, 2013.

21. Meda P: Proteíny Gap junction sú kľúčovými motormi endokrinnej funkcie. Biochim Biophys Acta Biomembr 1860: 124‑140, 2018. 22. Harris AL: Elektrická väzba a jej kanály. J Gen Physiol 150: 1606-1639, 2018.

23. Traub RD, Whittington MA, Gutiérrez R a Draguhn A: Elektrické spojenie medzi hipokampálnymi neurónmi: Kontrastné úlohy hlavných bunkových medzerových spojení a interneurónových medzerových spojení. Cell Tissue Res 373: 671-691, 2018.

24. Srinivas M, Calderon DP, Kronengold J a Verselis VK: Regulácia konexínových hemikanálov monovalentnými katiónmi. J Gen Physiol 127: 67-75, 2006.

25. Contreras JE, Sáez JC, Bukauskas FF a Bennett MV: Hradlovanie a regulácia konexínových 43 (Cx43) hemikanálov. Proc Natl Acad Sci USA 100: 11388-11393, 2003.

26. Quist AP, Rhee SK, Lin H a Lal R: Fyziologická úloha hemikanálov s medzerovým spojením. Extracelulárna izozmotická regulácia objemu závislá od vápnika. J Cell Biol 148: 1063-1074, 2000.

27. Stout CE, Costantin JL, Naus CC a Charles AC: Medzibunková vápniková signalizácia v astrocytoch prostredníctvom uvoľňovania ATP cez konexínové hemikanály. J Biol Chem 277: 10482-10488, 2002.

28. Taruno A: Uvoľňovacie kanály ATP. Int J Mol Sci 19: 808, 2018.

29. Xing L, Yang T, Cui S a Chen G: Konexínové hemikanály v astrocytoch: Úloha pri poruchách CNS. Front Mol Neurosci 12: 23, 2019. 30. Khakh BS: Molekulárna fyziológia P2X receptorov a ATP signalizácia na synapsiách. Nat Rev Neurosci 2: 165-174, 2001.

31. Rogne P, Andersson D, Grundström C, Sauer-Eriksson E, Linusson A a Wolf-Watz M: Nukleácia aktivačnej konformačnej zmeny interakciou katión-π. Biochemistry 58: 3408-3412, 2019.

32. Kawasaki A, Hayashi T, Nakachi K, Trosko JE, Sugihara K, Kotake Y a Ohta S: Modulácia konexínu 43 v rotenónom indukovanom modeli Parkinsonovej choroby. Neuroscience 160: 61-68, 2009.

33. Sáez JC, Schalper KA, Retamal MA, Orellana JA, Shoji KF a Bennett MV: Permeabilizácia bunkovej membrány cez konexínové hemikanály v živých a umierajúcich bunkách. Exp Cell Res 316: 2377-2389, 2010.

34. Delvaeye T, Vandenabeele P, Bultynck G, Leybaert L a Krysko DV: Terapeutické zacielenie konexínových kanálov: Nové pohľady a výzvy. Trends Mol Med 24: 1036-1053, 2018.

35. Parkinson J: Esej o trasľavej obrne. 1817. JNeuropsychiatry Clin Neurosci 14: 223-236, diskusia 222, 2002.

36. Hirsch L, Jette N, Frolkis A, Steeves T a Pringsheim T: Výskyt Parkinsonovej choroby: Systematický prehľad a metaanalýza. Neuroepidemiológia 46: 292-300, 2016.

37. Jankovič J: Parkinsonova choroba: Klinické príznaky a diagnóza. J Neurol Neurosurg Psychiatry 79: 368-376, 2008.

38. Maatouk L, Yi C, Carrillo‑de Sauvage MA, Companion AC, Hunot S, Ezan P, Hirsch EC, Koulakoff A, Pfrieger FW, Tronche F a kol.: Glukokortikoidový receptor v astrocytoch reguluje neurodegeneráciu dopamínu stredného mozgu prostredníctvom aktivity konexínového hemikanálu . Cell Death Differ 26: 580-596, 2019.

39. DeLong MR a Wichmann T: Okruhy bazálnych ganglií ako ciele pre neuromoduláciu pri Parkinsonovej chorobe. JAMA Neurol 72: 1354-1360, 2015.

40. Gerfen ČR a Surmeier DJ: Modulácia striatálnych projekčných systémov dopamínom. Annu Rev Neurosci 34: 441-466, 2011.

41. Bryois J, Skene NG, Hansen TF, Kogelman LJA, Watson HJ, Liu Z; Pracovná skupina pre poruchy príjmu potravy Konzorcia psychiatrickej genomiky; International Headache Genetics Consortium; Výskumný tím 23andMe; Brueggeman L, et al: Genetická identifikácia typov buniek, ktoré sú základom vlastností mozgového komplexu, poskytuje pohľad na etiológiu Parkinsonovej choroby. Nat Genet 52: 482-493, 2020.

42. Orieux G, Francois C, FégerJ, Yelnik J, Vila M, Ruberg M, Agid Y a Hirsch EC: Metabolická aktivita excitačných parafascikulárnych a pedunculopontinových vstupov do subtalamického jadra na potkanom modeli Parkinsonovej choroby. Neuroscience 97: 79-88, 2000.

43. Hauser RA: -Synukleín pri Parkinsonovej chorobe: Dostávame sa k jadru veci. Lancet Neurol 14: 785-786, 2015.

44. DinizLP, MatiasI, AraujoAPB, GarciaMN, Barros-Aragão FGQ, Alves-Leon SV, de Souza JM, Foguel D, Figueiredo CP, Braga C a kol.: -Synukleínové oligoméry zosilňujú astrocytmi indukovanú tvorbu synapsie 1 prostredníctvom signalizácie TGF na modeli Parkinsonovej choroby. J Neurochem 150: 138-157, 2019.

45. Singh‑Bains MK, Waldvogel HJ a Faull RL: Úloha ľudského globus pallidus pri Huntingtonovej chorobe. Brain Pathol 26: 741-751, 2016.

46. ​​Kim IS, Ganesan P a Choi DK: Cx43 sprostredkováva rezistenciu proti MPP plus indukovanej apoptóze v bunkách neuroblastómu SH‑SY5Y prostredníctvom modulácie mitochondriálnej apoptózovej dráhy. Int J Mol Sci 17: 1819, 2016.

47. Wu A, Green CR, Rupenthal ID a Moalem-Taylor G: Úloha medzerových spojov pri chronickej bolesti. J Neurosci Res 90: 337-345, 2012.

48. Pérez-Alvarez A a Araque A: Interakcia astrocyt-neurón na tripartitných synapsiách. Curr Drug Targets 14: 1220-1224, 2013.

49. Hertz L, Hansson E a Rönnbäck L: Signalizácia a génová expresia v neurón-gliovej jednotke počas mozgovej funkcie a dysfunkcie: Holger Hydén in memoriam. Neurochem Int 39: 227-252, 2001.

50. Jiang BC, Cao DL, Zhang X, Zhang ZJ, He LN, Li CH, Zhang WW, Wu XB, Berta T, Ji RR a Gao YJ: CXCL13 poháňa aktiváciu miechových astrocytov a neuropatickú bolesť prostredníctvom CXCR5. J Clin Invest 126: 745-761, 2016.

51. Durkee CA a Araque A: Rozmanitosť a špecifickosť komunikácie medzi astrocytmi a neurónmi. Neuroscience 396: 73-78, 2019.

52. Szczupak L: Funkčné prínosy elektrických synapsií v senzorických a motorických sieťach. Curr Opin Neurobiol 41: 99-105, 2016.

53. Halje P, Brys I, Mariman JJ, da Cunha C, Fuentes R a Petersson P: Oscilácie v okruhoch kortiko-bazálnych ganglií: Dôsledky pre Parkinsonovu chorobu a iné neurologické a psychiatrické stavy. J Neurophysiol 122: 203-231, 2019.

54. Adamchic I, Hauptmann C, Barnikol UB, Pawelczyk N, Popovych O, Barnikol TT, Silchenko A, Volkmann J, Deuschl G, Meissner WG a kol.: Koordinovaná resetovaná neuromodulácia pre Parkinsonovu chorobu: Štúdia dôkazu koncepcie. Mov Disord 29: 1679-1684, 2014.

55. Dauer W a Przedborski S: Parkinsonova choroba: Mechanizmy a modely. Neuron 39: 889-909, 2003.

56. Díaz EF, Labra VC, Alvear TF, Mellado LA, Inostroza CA, Oyarzún JE, Salgado N, Quintanilla RA a Orellana JA: Hemikanály konexínu 43 a kanály pannexínu-1 prispievajú k dysfunkcii astrocytov vyvolanej synukleínom a smrti astrocytov . Glia 67: 1598-1619, 2019.

57. Sarrouilhe D, Dejean C a Mesnil M: Kanály založené na konexíne43 a pannexíne pri neurozápaloch a cerebrálnych neuropatiách. Front Mol Neurosci 10: 320, 2017.

58. Takeuchi H, Jin S, Wang J, Zhang G, Kawanokuchi J, Kuno R, Sonobe Y, Mizuno T a Suzumura A: Tumor nekrotizujúci faktor-alfa indukuje neurotoxicitu prostredníctvom uvoľňovania glutamátu z hemikanálov aktivovaných mikroglií autokrinným spôsobom. J Biol Chem 281: 21362-21368, 2006.

59. Lu C, Meng Z, He Y, Xiao D, Cai H, Xu Y, Liu X, Wang X, Mo L, Liang Z a kol.: Zapojenie medzerových spojov do poškodenia astrocytov vyvolaného expozíciou mangánu. Brain Res Bull 140: 107-113, 2018.

60. Sung JY, Lee HJ, Jeong EI, Oh Y, Park J, Kang KS a Chung KC: Nadmerná expresia alfa-synukleínu znižuje medzibunkovú komunikáciu medzibunkových spojov v dopaminergných neuroblastómových bunkách. Neurosci Lett 416: 289-293, 2007.

61. Reyes JF, Sackmann C, Hoffmann A, Svenningsson P, Winkler J, Ingelsson M a Hallbeck M: Väzba ‑synukleínových oligomérov na Cx32 uľahčuje príjem a prenos proteínu v neurónoch a oligodendrocytoch. Acta Neuropathol 138: 23-47, 2019.

62. Hare DJ, Adlard PA, Doble PA a Finkelstein DI: Metallobiológia neurotoxicity 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínu. Metallomics 5: 91-109, 2013.

63. Fujita A, Yamaguchi H, Yamasaki R, Cui Y, Matsuoka Y, Yamada KI a Kira JI: Nedostatok Connexinu 30 zoslabuje reakcie astrocytov A2 a vyvoláva ťažkú ​​neurodegeneráciu v 1-metyl-4-fenyl-1,2,3 zvierací model ,6-tetrahydropyridín hydrochloridu s Parkinsonovou chorobou. J Neuroinflammation 15: 227, 2018.

64. Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L, Bennett ML, Münch AE, Chung WS, Peterson TC a kol.: Neurotoxické reaktívne astrocyty sú indukované aktivovanými mikrogliami. Nature 541: 481-487, 2017.

65. Pannasch U, Freche D, Dallérac G, Ghézali G, Escartin C, Ezan P, Cohen‑Salmon M, Benchenane K, Abudara V, Dufour A a kol.: Connexin 30 nastavuje synaptickú silu riadením invázie astrogliálnych synapsií. Nat Neurosci 17: 549-558, 2014.

66. Evin G a HinceC: BACE1 ako terapeutický cieľ pri Alzheimerovej chorobe: Zdôvodnenie a súčasný stav. Drogové starnutie 30: 755-764, 2013.

67. Hardy JA a Higgins GA: Alzheimerova choroba: Hypotéza amyloidnej kaskády. Science 256: 184-185, 1992.

68. Swerdlow RH, Burns JM a Khan SM: Hypotéza mitochondriálnej kaskády Alzheimerovej choroby: Pokrok a perspektívy. Biochim Biophys Acta 1842: 1219-1231, 2014.

69. Jammal L, Whalley B a Barkai E: Učením indukovaná modulácia účinku neurogliálneho prenosu na synaptickú plasticitu. J Neurophysiol 119: 2373-2379, 2018.

70. Walrave L, Vinken M, Albertini G, De Bundel D, Leybaert L a Smolders IJ: Inhibícia konexínových43 hemikanálov zhoršuje priestorovú krátkodobú pamäť bez ovplyvnenia priestorovej pracovnej pamäte. Front Cell Neurosci 10: 288, 2016.

71. Nagy JI, Li W, Hertzberg EL a Marotta CA: Zvýšená imunoreaktivita konexínu43 v miestach amyloidných plakov pri Alzheimerovej chorobe. Brain Res 717: 173-178, 1996.

72. Mei X, Ezan P, Giaume C a Koulakoff A: Imunoreaktivita astrogliálneho konexínu je špecificky zmenená na -amyloidných plakoch u myší s -amyloidným prekurzorovým proteínom/presenilínom1. Neuroscience 171: 92-105, 2010.

73. Sokoloff L: Energetika funkčnej aktivácie v nervových tkanivách. Neurochem Res 24: 321-329, 1999. 74. Tholey G a Ledig M: Neuronálna a astrocytická plasticita: Metabolické aspekty. Ann Med Interne (Paríž) 141 (Suppl 1): S13‑S18, 1990 (vo francúzštine).

75. Nunomura A, Castellani RJ, Zhu X, Moreira PI, Perry G a Smith MA: Zapojenie oxidačného stresu do Alzheimerovej choroby. J Neuropathol Exp Neurol 65: 631-641, 2006.

76. Pocernich CB a Butterfield DA: Zvýšenie hladiny glutatiónu ako terapeutická stratégia pri Alzheimerovej chorobe. Biochim Biophys Acta 1822: 625-630, 2012.

77. Dringen R: Metabolizmus a funkcie glutatiónu v mozgu. Prog Neurobiol 62: 649-671, 2000.

78. Ong WY, Hu CY, Hjelle OP, Ottersen OP a Halliwell B: Zmeny glutatiónu v hipokampe potkanov s injekciou kainátu: Deplécia neurónov a upregulácia v gliách. Exp Brain Res 132: 510-516, 2000.

79. Bolaños JP: Bioenergetika a redoxné adaptácie astrocytov na aktivitu neurónov. J Neurochem 139 (Suppl 2): ​​S115-S125, 2016.

80. Aoyama K, Suh SW, Hamby AM, Liu J, Chan WY, Chen Y a Swanson RA: Neurónový nedostatok glutatiónu a neurodegenerácia závislá od veku u myší s deficitom EAAC1. Nat Neurosci 9: 119-126, 2006.

81. Hohnholt MC a Dringen R: Krátkodobá expozícia peroxidu vodíka vyvoláva trvalý export glutatiónu z kultivovaných neurónov. Free Radic Biol Med 70: 33-44, 2014.

82. Rana S a Dringen R: Gap junction hemikanálom sprostredkované uvoľňovanie glutatiónu z kultivovaných potkaních astrocytov. Neurosci Lett 415: 45-48, 2007.

83. Orellana JA, Shoji KF, Abudara V, Ezan P, Amigou E, Sáez PJ, Jiang JX, Naus CC, Sáez JC a Giaume C: Amyloidom indukovaná smrť v neurónoch zahŕňa gliové a neurónové hemikanály. J Neurosci 31: 4962-4977, 2011.

84. Hardiman O, Al-Chalabi A, Chio A, Corr EM, Logroscino G, Robberecht W, Shaw PJ, Simmons Z a van den Berg LH: Amyotrofická laterálna skleróza. Nat Rev Dis Primers 3: 17071, 2017.

85. Riva N, Agosta F, Lunetta C, Filippi M a Quattrini A: Nedávne pokroky v amyotrofickej laterálnej skleróze. J Neurol 263: 1241-1254, 2016.

86. Ohta Y, Nomura E, Shang J, Feng T, Huang Y, Liu X, Shi X, Nakano Y, Hishikawa N, Sato K a kol.: Zosilnený oxidačný stres a liečba edaravónom na myšom modeli amyotrofickej laterálnej sklerózy. J Neurosci Res 97: 607-619, 2019.

87. Holeček V a Rokyta R: Možná etiológia a liečba amyotrofickej laterálnej sklerózy. Neuro Endocrinol Lett 38: 528-531, 2018.

88. Tedeschi V, Petrozziello T a Secondo A: Dysnomiastáza vápnika a lyzozomálna dysfunkcia Ca2 plus pri amyotrofickej laterálnej skleróze. Bunky 8: 1216, 2019.

89. Mandrioli J, D'Amico R, Zucchi E, Gessani A, Fini N, Fasano A, CaponnettoC, Chiò A, Dalla Bella, LunettaC a kol.: Liečba rapamycínom pri amyotrofickej laterálnej skleróze: Protokol pre fázu II randomizovanej, dvojitej -slepá, placebom kontrolovaná, multicentrická klinická štúdia (RAP-ALS štúdia). Medicína (Baltimore) 97: e11119, 2018.

90. McGeer PL a McGeer EG: Zápalové procesy pri amyotrofickej laterálnej skleróze. Svalový nerv 26: 459-470, 2002.

91. Spitale FM, Vicario N, Rosa MD, Tibullo D, Vecchio M, Gulino R a Parenti R: Zvýšená expresia konexínu 43 v myšom modeli straty motoneurónov chrbtice. Starnutie (Albany NY) 12: 12598-12608, 2020.

92. Almad AA, Doreswamy A, Gross SK, Richard JP, Huo Y, Haughey N, a Maragakis NJ: Konexín 43 v astrocytoch prispieva k toxicite motorických neurónov pri amyotrofickej laterálnej skleróze. Glia 64: 1154-1169, 2016.

93. Hamilton N, Vayro S, Kirchhoff F, Verkhratsky A, Robbins J, Gorecki DC a Butt AM: Mechanizmy ATP- a glutamátom sprostredkovanej vápnikovej signalizácie v astrocytoch bielej hmoty. Glia 56: 734-749, 2008.

94. Sheng L, Leshchyns'ka I a Sytnyk V: Bunková adhézia a intracelulárna vápniková signalizácia v neurónoch. Cell Commun Signal 11: 94, 2013.

95. Brini M, Calì T, Ottolini D a Carafoli E: Neurónová vápniková signalizácia: Funkcia a dysfunkcia. Cell Mol Life Sci 71: 2787-2814, 2014.

96. Belousov AB, Nishimura H, Denisova JV a Fontes JD: Potenciálna úloha neuronálneho konexínu 36 v patogenéze amyotrofickej laterálnej sklerózy. Neurosci Lett 666: 1-4, 2018.

97. Decrock E, Vinken M, De Vuyst E, Krysko DV, D'Herde K, Vanhaecke T, Vandenabeele P, Rogiers V a Leybaert L: Signalizácia súvisiaca s konexínom v bunkovej smrti: Žiť alebo nechať zomrieť? Cell Death Differ 16: 524-536, 2009.

98. McColgan P a Tabrizi SJ: Huntingtonova choroba: Klinický prehľad. Eur J Neurol 25: 24-34, 2018.

99. Goetz CG: História Parkinsonovej choroby: Skoré klinické opisy a neurologické terapie. Cold Spring Harb Perspect Med 1: a008862, 2011.

100. Wichmann T a Dostrovský JO: Patologická aktivita bazálnych ganglií pri poruchách hybnosti. Neuroscience 198: 232-244, 2011.

101. Vis JC, Nicholson LF, Faull RL, Evans WH, Severs NJ a Green CR: Expresia konexínu v ľudskom mozgu s Huntingtonovou chorobou. Cell Biol Int 22: 837-847, 1998.

102. Allen NJ a Lyons DA: Glia ako architekti tvorby a funkcie centrálneho nervového systému. Science 362: 181‑185, 2018. 103. Scheefhals N a MacGillavry HD: Funkčná organizácia postsynaptických glutamátových receptorov. Mol Cell Neurosci 91: 82-94, 2018.