Pozoruhodné príklady úsilia o objavenie liekov proti starnutiu zahŕňajú farmakologické manipulácie sirtuínov

Prosím kontaktujteoscar.xiao@wecistanche.comPre viac informácií

Stavy súvisiace s vekom sú hlavnou príčinou úmrtí a nákladov na zdravotnú starostlivosť. Zníženie rýchlosti starnutia by malo obrovské zdravotné a finančné výhody. Je známe, že nespočetné množstvo génov a dráh reguluje starnutie v modelových organizmoch, čím podporuje novú úrodu spoločností proti starnutiu. Prístupy siahajú od snáh o objavovanie liekov po metódy veľkých dát a stratégie priameho prístupu k spotrebiteľovi (DTC). Výzvy a úskalia komercializácie zahŕňajú spoliehanie sa na zistenia z modelových organizmov s krátkou životnosťou, slabé biologické chápanie starnutia a prekážky pri vykonávaní klinických skúšok starnutia. Existuje mnoho potenciálnych zásahov a cieľov súvisiacich so starnutím, ale vzhľadom na dlhé časy validácie je možné pre klinické aplikácie preskúmať len malú časť. Ak však uspeje čo i len jedna spoločnosť, vplyv bude obrovský.

Ak chcete vedieť viac, kliknite sem

Liečba viacerých chorôb súvisiacich s vekom spomalením procesu starnutia Sen o zahnaní staroby je starý ako ľudská civilizácia. Vzhľadom na globálne starnutie populácie je rozvoj intervencií na zachovanie zdravia v starobe a oddialenie nástupu chorôb súvisiacich s vekom dôležitejší ako kedykoľvek predtým.flavonoidy,Okrem toho teraz vieme, že na zvieracích modeloch je možné spomaliť starnutie. Ukázalo sa, že rôzne genetické, diétne a farmakologické zásahy predlžujú životnosť, v niektorých prípadoch dramaticky (súčasný rekord je desaťnásobne), v modelových organizmoch s krátkym životom, ako sú kvasinky, červy, muchy, halančeky, myši a potkany[{{1 }}]. Dôležité je, že zásahy predlžujúce život nielenže predlžujú dĺžku života, ale môžu spomaliť nástup chorôb súvisiacich s vekom, čo vedie k predĺženiu dĺžky zdravia (tj dĺžky času, počas ktorého človek žije v dobrom zdraví). Tieto prelomové objavy v biológii starnutia a jeho vplyve na zdravie a choroby, ktoré niektorí označujú ako „geroscience“, viedli k prísľubu, že budeme schopní oddialiť alebo spomaliť starnutie človeka, čo bude mať za následok bezprecedentné prínosy pre zdravie [4].

Hlavnými príčinami smrti na celom svete, a najmä v priemyselných krajinách, sú choroby súvisiace s vekom, ako sú kardiovaskulárne choroby, rakovina a neurodegeneratívne choroby (obrázok 1). Vzhľadom na silný vzťah medzi procesom starnutia a chorobami súvisiacimi s vekom [5,6] majú výhody vyplývajúce z vedy proti starnutiu obrovský potenciál. Ak použijeme model budúceho zdravia a výdavkov v USA, účinok oneskoreného starnutia, ktorý má za následok o 2,2 roka predĺženú dĺžku života, by v priebehu 50 rokov priniesol úspory vo výške 7 biliónov USD; keďže riešenie jednotlivých patológií, akými sú rakovina a srdcové choroby, by prinieslo menej, najmä v dôsledku konkurenčných rizík [7].

Cistanche môže proti starnutiu

Starnutie možno definovať ako progresívne zhoršovanie fyziologických funkcií sprevádzané zvyšovaním zraniteľnosti a úmrtnosti s vekom [8. Tu sú terapie založené na starnutí definované ako tie, ktoré odďaľujú nástup viacerých patológií prostredníctvom základných biologických procesov spojených s funkčným poklesom súvisiacim s vekom. Zatiaľ čo niektoré terapie môžu byť označené ako samostatná patológia z finančných, obchodných alebo regulačných dôvodov, zaraďujeme ich, ak sa zameriavajú na procesy súvisiace so starnutím alebo na dráhy a gény určujúce dlhovekosť.

Obrázok 1. Hlavné príčiny smrti v USA.užíva hesperidínMedzi rokmi 2010 a 2015 bolo v USA zaznamenaných v priemere 2 577 202 úmrtí ročne z priemernej ročnej veľkosti populácie 315 109 368 (0,818 percenta). Graf ukazuje osem hlavných príčin smrti, pričom hlavnými prispievateľmi sú choroby súvisiace s vekom a chronické choroby, ako je rakovina, srdcové choroby, mŕtvica a Alzheimerova choroba. Kategórie v koláčovom grafe boli zoskupené na základe kódov ICD takto: srdcové choroby (l00-l09, I11, I13, I20-I51); rakovina (C00-C97); chronické ochorenia dolných dýchacích ciest (J40-J47); mŕtvica (I60-I69); neúmyselné zranenia (O1-X59, Y85-Y86); Alzheimerova choroba (G3O); diabetes (E10-E14); a chrípka a pneumónia (J09-J18). Údaje od Centra pre kontrolu a prevenciu chorôb (CDC) – Wide-Ranging Online Data for Epidemiologic Research (CDC WONDER) (https://wonder.cdc.gov/ucd -icd10.html). Vzhľadom na svoje obrovské potenciálne finančné výhody má veda proti starnutiu obrovské komerčné príležitosti. Odvetvie boja proti starnutiu malo v minulosti problémy, pokiaľ ide o reputáciu [9], ale vďaka najnovším vedeckým objavom výrazne narastá vďaka niekoľkým mladým spoločnostiam podporovaným poprednými svetovými značkami, ako je Google [10]. Tu najprv preskúmame spoločnosti a prístupy v biotechnológiách proti starnutiu (tabuľka 1). Potom diskutujeme o niektorých výzvach a úskaliach rozvoja podnikania na základe vedy proti starnutiu a nakoniec poskytujeme víziu, ako sa môže táto oblasť v budúcnosti vyvíjať.

Biotechnologické spoločnosti proti starnutiu a prístupy Farmakologické zacielenie na starnutie

Ako pri väčšine chorôb, tradičné farmakologické prístupy sú najpriamejším a najrozsiahlejším spôsobom, ako sa zamerať na starnutie. Táto téma bola recenzovaná[1,4,11,12], a preto je tu len stručne diskutovaná (rámček 1).

Rámček 1. Množstvo potenciálnych drogových cieľov

Množstvo génov, procesov a dráh modulujúcich starnutie v modelových organizmoch s krátkou životnosťou poskytuje množstvo potenciálnych cieľov pre objavovanie liekov[1]. V modelových organizmoch boli identifikované stovky génov modulujúcich starnutie a/alebo dlhovekosť [2], z ktorých väčšinu možno zoskupiť do bežných dráh a procesov, ako je signalizácia inzulínu/inzulínu, autofágia, oxidačná fosforylácia a signalizácia TOR [6]. Existujú tiež dôkazy, že cesty predlžovania života majú tendenciu byť evolučne konzervované [62].stratená ríša cistancheUkázalo sa, že narušenie dráhy inzulín-IGF1 predlžuje životnosť kvasiniek, červov, múch a myší a mutácie IGF1R sa spájajú s dlhovekosťou človeka [3]. Evolučne zachované gény a dráhy predlžujúce život sú teda dôležitými cieľmi pre objavovanie liekov [1].

Pozoruhodné príklady snáh o objavovanie liekov proti starnutiu zahŕňajú farmakologické manipulácie sirtuínov, najmä sirtuínu 1 (SIRT1) (zameraného na resveratrol) a TOR (zameraného na rapamycín), ktoré sa v súčasnosti skúmajú [1]. Inhibícia TOR rapamycínom vedie k predĺženiu života od kvasiniek po cicavce [1,13]. V malej, ale prelomovej klinickej štúdii spoločnosti Novartis rapamycín zlepšil imunitnú funkciu u starších dobrovoľníkov [14]. Pretože rapamycín má rôzne vedľajšie účinky, spoločnosti a laboratóriá sa snažia vyvinúť bezpečnejšie analógy, známe ako „rapalógy“. Jednou spoločnosťou, ktorá sa zameriava na dráhu TOR, je Navitor Pharmaceuticals, ktorej cieľom je liečiť choroby starnutia prostredníctvom selektívnej regulácie dráhy mTOR. Ďalšia podobná spoločnosť zameraná na rapalogy, Mount Tam Biotechnologies, má celosvetové licenčné práva na výskumné aktíva Buck Institute týkajúce sa autoimunitných ochorení vrátane rapalog TAM-01 (http://www.buckinstitute.org/buck-news/buck -mt-tam-biosciences-target-lupus).

Výskum resveratrolu a sirtuínov bol veľmi populárny v roku 2008, keď GlaxoSmithKline (GSK) kúpila biotechnologickú spoločnosť Sirtris zameranú na sirtuín (založená na Harvard Medical School) za 720 miliónov USD. Nadšenie pre resveratrol a sirtuíny ako zlúčeniny proti starnutiu v posledných rokoch pravdepodobne pokleslo.mikronizovaná purifikovaná flavonoidná frakcia 1000 mg používastručne, výsledky boli odvtedy veľkým sklamaním [1], pričom resveratrol nedokázal predĺžiť životnosť v štúdiách na myšiach [15], medzi inými spormi [16]. Spoločnosť GSK uzavrela Sirtris, hoci výskum sirtuínov a nových chemických entít, o ktorých sa predpokladá, že sú aktívnymi sirtuínmi [17], v GSK údajne stále prebieha (http://blogs. nature.com/news/2013/03/gsk-absorbs -kontroverzná-dlhovekosť-spoločnosť.html). Zatiaľ čo Sirtris demonštroval, že biotechnologické spoločnosti proti starnutiu by mohli rýchlo rásť na hodnote a stať sa finančným úspechom pre zakladateľov a prvých investorov, jej novšie problémy mohli poškodiť následné vedecké podniky proti starnutiu tým, že odradili investorov a podnikateľov.

Antioxidanty boli historicky významným zameraním tejto oblasti. V súčasnosti sa však spochybňuje myšlienka, že antioxidačné dráhy zohrávajú hlavnú úlohu pri starnutí [8,18,19] a epidemiologické štúdie do značnej miery zlyhali v podpore predpokladaných prínosov antioxidantov [20]. Zatiaľ čo veľa doplnkov stravy sa stále zameriava na antioxidanty, len málo spoločností v tejto oblasti si zachováva takéto zameranie. Jedinou výnimkou je Antoxis, založený v roku 2005, ktorý navrhuje a syntetizuje terapeutické antioxidanty.

Teloméry, štruktúry naviazané na proteíny na koncoch chromozómov, sa skracujú delením buniek a prinajmenšom v niektorých tkanivách aj vekom [8,21].oteflavonoidHoci genetické manipulácie telomerázy u myší priniesli protichodné výsledky [8,21, jedna štúdia zistila, že nadmerná expresia telomerázy u dospelých myší viedla k 24-percentnému zvýšeniu strednej dĺžky života, pričom nezvyšovala výskyt rakoviny [23,24]. Preto myšlienka aktivácie telomerázy Asanti-aging zostáva silnou myšlienkou, ktorá dokonca vyústila do jedného vlastného experimentu s použitím génovej terapie od BioViva [25]. Jedna významná spoločnosť pracujúca na aktivácii telomerázy, Sierra Science, tvrdí, že vykonala skríning 250 000 zlúčenín. Iné spoločnosti sa zameriavajú na konkrétne choroby súvisiace s vekom, ako napríklad Telocyte, ktorý pracuje na aktivácii telomerázy pri Alzheimerovej chorobe.

Skrátenie telomér, ako aj rôzne stresory, môžu spôsobiť, že sa proliferujúce bunky prestanú deliť a vstúpia do prozápalového starnutia. Existujú dôkazy, že senescentné bunky sa vekom hromadia, aspoň v niektorých tkanivách [8,26]. V prelomovej štúdii liekom vyvolaný klírens buniek pozitívnych na p16'nk4a (marker starnutia) raz týždenne od veku 1 roka predĺžil strednú dĺžku života u dvoch normálnych kmeňov myší o 24-27 percent, hoci maximálna dĺžka života bol (mierne) zvýšený len v jednom kmeni. Tumorigenéza a vekom podmienené zhoršenie funkcie srdca a obličiek sa oneskorilo alebo spomalilo [27]. V dôsledku toho Unity Biotechnology, spoločnosť založená výskumníkmi na klinike Mayo zapojenými do vyššie uvedenej práce, ako aj Buck Institute, získala 116 miliónov USD od investorov vrátane zakladateľa Amazonu Jeffa Bezosa na vývoj senolytika (napr. ktorý ničí starnúce bunky) liečby. Pokračujúci výskum spoluzakladateľov sa zameral na senolytické látky vrátane zabíjania starnúcich fibroblastov pomocou piper linguine a ABT-263 [28]. Je zaujímavé, že získali aj patent týkajúci sa protilátky senescentnej bunky na zobrazovanie a dodávanie terapeutických činidiel [29].

Medzi ďalšie spoločnosti, ktoré sa zameriavajú na analytiku, patrí Oisin Biotechnologies, hoci podľa ich webovej stránky sa zdá, že vyvíjajú geneticky cielený zásah na čistenie starnúcich buniek, čo naznačuje iný prístup ako Unity. Okrem toho spoločnosť Everon Biosciences ukázala, že významná časť buniek s expresiou p16nk4 môže byť podtriedou makrofágov nazývaných senescentne asociované makrofágy (SAM) [30]. Po tomto objave Everon oznámil, že sa zameria na tieto SAMolytické látky. Nakoniec sa Siwa Therapeutics zameriava na vývoj protilátok proti markerom starnúcich buniek schopných identifikovať a odstrániť starnúce bunky.

Vzhľadom na množstvo génov, procesov a ciest spojených so starnutím existuje veľa príležitostí na rozvoj farmakologických prístupov proti svojmu obľúbenému cieľu (rámček 1). Napríklad myšlienka, že proteínová homeostáza je dôležitá počas starnutia, viedla k vytvoreniu Proteostasis Therapeutics, ktorej cieľom je vyvinúť lieky, ktoré kontrolujú proteínovú homeostázu tela, čo by mohlo viesť k terapiám proti genetickým a degeneratívnym poruchám vrátane niekoľkých chorôb súvisiacich s vekom.puritans vitamín CRetrotop sa tiež zameriava na vývoj liekov na obnovu mitochondriálneho zdravia. Ich prvý kandidát na produkt, RTO01, je klinicky testovaný vo Friedreichovej ataxii. Medzitým má Cohbar v roku 2018 plány na fázové skúšky analógu mitochondriálneho peptidu MOTS-c, o ktorom sa ukázalo, že zabraňuje inzulínovej rezistencii závislej od veku u myší [31]. Napokon, väčšina doteraz spomenutých snáh je založená na objavoch v modelových organizmoch a sľubné sú aj lieky zamerané na gény spojené s ľudskou dlhovekosťou [1]. Napríklad Androcyte sa zameriava na superstoročných jedincov vo veku nad 110 rokov v nádeji, že identifikujú jedinečné determinanty týchto odľahlých hodnôt ľudskej dlhovekosti, ktoré potom môžu byť farmakologicky zamerané.

Tento článok je prevzatý z Trends in Biotechnology, 2. novembra017, roč. 35, č. 11 http://dx.doi.org/10.1016/j.tibtech.2017.07.004 © 2017 The Authors. Vydalo Elsevier Ltd. Toto je článok s otvoreným prístupom pod licenciou CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).