Výsledky pri transplantácii obličky od žijúceho darcu: Úloha funkcie obličiek darcu
Mar 22, 2022
Úvod Od prvého úspešnéhotransplantácia obličky, žijúci darcatransplantácia obličky(LDKT) sa považuje za najlepšiu terapeutickú možnosť pre konečné štádiumochorenie obličiek(ESKD) [1–5]. Jedným z najdôležitejších predpokladov úspešnej transplantácie je starostlivý výber darcu: vek, funkcia obličiek, zhoda medzi pohlaviami a telesná hmotnosť sú spojené so zvýšenou mierou prežitia štepu [6–8]. celkovoobličkydarcovstvo je bezpečné [9–11], hoci niekoľko štúdií naznačuje malé, ale významné zvýšenie rizika ESKD medziobličkydarcov [12, 13]. Hoci riziko zostáva veľmi nízke, spája sa s výskytom de novoochorenia obličiek[12] alebo sekundárne k obezite, cukrovke a hypertenzii, ktoré sa v posledných 2 desaťročiach zvýšili vo všeobecnej populácii [13]. Prah glomerulárnej filtrácie (GFR) umožňujúciobličkydarcovstvo nie je jednoznačne definované a rozsahy v súčasných usmerneniach sa pohybujú od 50 do 90 ml/min/1,73 m2 (tabuľka 1) [14–16]. Smernice KDIGO uvádzajú GFR 90 ml/min na 1,73 m2 alebo viac ako prijateľné pre darcovstvo a v prípade GFR medzi 60 a 89 ml/min na 1,73 m2 navrhujú, aby sa rozhodnutie zakladalo na demografickom a zdravotnom profile; GFR nižšia ako 60 ml/min na 1,73 m2 sa považuje za kontraindikáciu darcovstva [15]. Po vydaní smerníc však niektorí autori odporúčali opatrnosť pri hodnotení darcov s odhadovanou GFR (eGFR) medzi 60 a 89 ml/min na 1,73 m2 [17]. Podľa pokynov Britskej transplantačnej spoločnosti pre životobličkytransplantácia darcu, bezpečný prah pred darcovstvomfunkcie obličiekje taká, ktorá po darovaní zanecháva dostatočnú funkciu na udržanie darcu v normálnom zdravotnom stave (alebo minimálneho absolútneho zníženia zdravia) bez ovplyvnenia dĺžky života [16]; tento prah je modulovaný podľa veku a pohlavia.
Kľúčové slová;chronických pacientov; Transplantácia obličiek; žijúci darca; Prežitie; Chronické ochorenie obličiek
CISTANCHE ZLEPŠÍ OCHORENIE OBLIČIEK/OBLIVÍN
Nedostatok orgánov a pokles LDKT v niektorých krajinách sú platnými dôvodmi na pokus o rozšírenie výberových kritérií pre darcov. V roku 2006 bol zavedený termín „komplexní žijúci darcovia“ s cieľom definovať darcov, ktorí nezapadali do profilu navrhovaného usmerneniami, ale napriek tomu by mohli byť vhodní na darcovstvo, ak neexistujú jasné kontraindikácie [18]. Svedčia o tom občasné správyobličkydarcovstvo sa môže uskutočniť bez komplikácií u komplexných žijúcich darcov, dokonca aj pri eGFR pod 45 ml/min [19, 20]. Väčšina transplantačných centier však považuje 80 ml/min/1,73 m2 za hranicu vhodnosti darcu a tento výber sa medzi rokmi 2005 a 2017 v USA zvýšil zo 67 na 74 percent, zatiaľ čo prevalencia centier akceptujúcich ako spodnú hranicu 2 štandardné odchýlky pod očakávaný eGFR pre vek sa znížil z 25 na 22 percent [21]. Bolo navrhnuté, že funkcia obličiek darcu by sa mala hodnotiť s ohľadom na vek a očakávané prežitie darcu aj príjemcu, pretože starší darcovia s mierne zníženoufunkcie obličiekmôže byť zdrojom odpovede na rastúci dopyt po transplantácii obličky u starších pacientov [22, 23].
Takmer intuitívne sa darca s nízkou GFR spájal s vyšším rizikom straty štepu [24] alebo zníženou funkciou štepu po 1 roku [25], ale veľká štúdia v USA nezistila žiadne rozdiely dichotomizujúce eGFR darcu pri 80 ml/min. [26]. V skutočnosti dlhodobý účinok darcovstvafunkcia obličiek,v aktuálne akceptovaných rozsahoch na príjemcovifunkcia obličiek,je stále diskutovaná a túto otázku posúdilo len málo štúdií (tabuľka 2). V tejto súvislosti sme sa zamerali na preskúmanie charakteristík bývaniaobličkydarcov v jedinom referenčnom centre transplantácie obličky s významnou aktivitou LKDT, aby sa otestoval účinok eGFR darcu a identifikovali sa ďalšie premenné, ktoré by mohli prispieť k modulácii výberových kritérií.
Metódy Populácia štúdie Retrospektívne sme vyhodnotili všetky po sebe nasledujúce dospelé žijúce páry darca-príjemca transplantovanej obličky, ktoré podstúpili transplantáciu medzi 1. septembrom 2005 a 30. júlom 2016 v Centre Hospitalier Universitaire v Grenobli, treťom najväčšom centre LDKT vo Francúzsku. Imunosupresívny protokol v centre pozostáva z indukčnej terapie na báze tyreoglobulínu a udržiavacej liečby kalcineurínovými inhibítormi (hlavne takrolimus) a mykofenolátmofetilom v kontexte politiky včasného vysadenia steroidov do 3 mesiacov od transplantácie. Následné údaje do 3 rokov potransplantácia obličkyboli posúdené 30. júna 2019. Páry s neúplnými údajmi o príjemcovifunkcie obličiekboli vylúčené.
Meranie výsledkovPre darcov sme zhromaždili demografické údaje, Cr v sére, eGFR vypočítanú podľa rovnice CKD-EPI [27], dĺžku bipolárnej obličky meranú ultrazvukom a BMI v čase darovania. Pre príjemcov sme zhromaždili demografické údaje a sérový Cr a eGFR vypočítaný podľa rovnice CKD-EPI 3, 12, 24 a 36 mesiacov po transplantácii s toleranciou ± 1 mesiac v každom časovom bode.
Štatistická analýzaŠtatistická analýza bola vykonaná pomocou softvéru GraphPad Prism v7.0 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA) a SPSS v23.0 (IBM Corp., Foster City, CA, USA). Parametrické údaje sú prezentované ako priemer ± štandardná odchýlka, zatiaľ čo kategorické premenné sú uvedené ako percentá alebo absolútne čísla. Kvantitatívne premenné sa porovnávali pomocou jedno- alebo obojsmernej ANOVA, po ktorej nasledoval Tukeyho viacnásobný porovnávací test, zatiaľ čo kvalitatívne premenné sa porovnávali pomocou Fisherovho exaktného testu. Lineárna regresia sa hodnotila medzi eGFR príjemcu a eGFR darcu, vekom, BMI a veľkosťou obličiek v každom časovom bode (tj 3, 12, 24 a 36 mesiacov). Logistická regresia sa hodnotila medzi eGFR príjemcu (používa sa ako spojitá premenná) a rodovou zhodou (áno alebo nie) a rokom transplantácie (dichotomizované v mediáne, ktorý bol 20}12) v každom časovom bode. Nekolineárne, štatisticky alebo klinicky významné kovariáty sa analyzovali pomocou viacnásobnej premennej regresnej analýzy. Korelácia vysvetľujúcich premenných bola testovaná pomocou Pearsonovho korelačného testu a multivariabilného regresného modelu a overená pomocou reziduálnej analýzy (dostupná ako online doplnkový materiál; všetky online podklady nájdete na www.karger.com/doi/10.1159/ 000512177). Za štatisticky významné sa považovalo p <>
Výsledky Základné údajeOd 1. septembra 2005 do 30. júna 2016 bolo v študijnom centre vykonaných 136 transplantácií obličiek od žijúcich darcov.Funkcia obličiekzákladné údaje (darca a príjemca) a údaje o príjemcovi vo všetkých intervaloch boli dostupné v 90 prípadoch. Priemerný vek pri transplantácii bol 51,47 ± 10,95 pre darcov a 43,04 ± 13,52 pre príjemcov. Z 58 príjemcov bolo 26 mužov. Priemerná CKD-EPI eGFR darcov bola 91,99 ± 15,37 ml/min/1,73 m2 (tabuľka 3; obr. 1).
Opisná analýza90 párov darca-príjemca sa rozdelilo na tertily podľa eGFR darcu: (i)<85.33 ml/min/1.73="" m2="" ,="" (ii)="" between="" 85.33="" and="" 98.30="" ml/min/1.73="" m2="" ,="" and="" (iii)="" ="">98,30 ml/min/1,73 m2 (tabuľka 4). Všetci jedinci boli beloši okrem 1 páru darca-príjemca v treťom tertile, ktorý bol afrického pôvodu. Pre 6 príjemcov to bol druhýtransplantácia obličky(1 v prvom, 2 v druhom a 3 v treťom tertile). U jedného pacienta v prvom tertile došlo v 12. mesiaci k akútnemu odmietnutiu buniek, u 2 pacientov v druhom tertile došlo k relapsu základného ochorenia (sarkoidóza a fokálna segmentálna glomeruloskleróza) a u 1 pacienta v treťom tertile došlo k relapsu základného ochorenia (fokálne segmentálna glomeruloskleróza). Žiadny darca ani príjemca nezomrel ani nevyžadoval dialýzu počas sledovaného obdobia. Celkovo mali príjemcovia v treťom tertile lepšiu funkciu obličiek počas celého sledovania v porovnaní s pacientmi v prvom tertile (p < 0,05)="" (obr.="">
Univariačná regresná analýza Funkcia obličiek darcu pozitívne korelovala s funkciou štepu po 3, 12 a 24 mesiacoch (p=0.001, 0.0 3, respektíve 0,016), ale nie po 36 mesiacoch (tabuľka 5). Vek Donora a funkcia obličiek darcu významne a nepriamo korelovali (p < 0,0001,="" r2="" 0,323).="" okrem="" toho="" vek="" darcu="" vykazoval="" inverznú="" koreláciu="" s="" funkciou="" obličiek="" príjemcu="" vo="" všetkých="" časových="" bodoch="" (tabuľka="" 5).="" obrázok="" 3="" ukazuje="" funkciu="" obličiek="" príjemcu="" dichotomizovanú="" podľa="" stredného="" veku="" darcov.="" veľkosť="" obličky="" darcu="" vykazovala="" priamu="" koreláciu="" s="" funkciou="" štepu="" príjemcu,="" pričom="" dosiahla="" štatistickú="" významnosť="" po="" 12="" a="" 24="" mesiacoch="" (p="0,034" a="" 0,014,="" v="" uvedenom="" poradí)="" (tabuľka="" 5).="" bmi="" darcu,="" rodová="" zhoda="" darcu="" a="" príjemcu="" a="" rok="" transplantácie="" významne="" nekorelovali="" s="" funkciou="" obličiek="" príjemcu="" (tabuľka="">
Analýza lineárnej regresie s viacerými premennýmiKeďže eGFR darcu a vek darcu vykazovali kolinearitu, testovali sme ich oddelene v 2 multivariačných modeloch: model 1 – eGFR darcu, BMI a veľkosť obličiek a model 2 – vek darcu, BMI a veľkosť obličiek. BMI bol zahrnutý do modelu pre jeho klinický význam [28]. Nebola zistená žiadna kolinearita medzi BMI darcu, eGFR a veľkosťou obličiek. eGFR darcu bola významne spojená s eGFR príjemcu až do 24. mesiaca sledovania (tabuľka 6). Vek darcu bol nezávisle spojený s funkciou obličiek príjemcu v každom časovom bode (tabuľka 7). BMI darcu signifikantne koreloval s funkciou štepu až do 24 mesiacov v druhom modeli mnohopočetnej variabilnej regresie (tabuľka 7). Tretí model bol následne navrhnutý tak, aby sa prispôsobil účinku veku darcu a eGFR spolu. V tomto modeli BMI darcu významne koreloval s funkciou štepu až do 24 mesiacov (tabuľka 8). Vhodnosť každého modelu bola overená pomocou reziduálnej analýzy (dostupná ako pozri online doplnkový materiál).
CISTANCHE ZLEPŠÍ DIALÝZU OBLIČIEK/RENÁL
Diskusia
Živý obličkový štep, ktorého výsledky závisia od starostlivého výberu darcu a príjemcu, sa ukázal ako optimálna možnosť liečby ESKD [29]. Rôzne usmernenia naznačujú rôzne prahové hodnoty eGFR pre darcovstvo a stále nie je známe, či mierne znížená funkcia obličiek ovplyvňuje funkciu štepu (tabuľka 2). Cieľom našej štúdie bolo zhromaždiť informácie, ktoré by mohli prispieť k zodpovedaniu tejto otázky. Na tento účel sme sa rozhodli študovať 90 párov darca-príjemca s úplnými údajmi o príjemcoch počas ich 3-ročného obdobia sledovania po transplantácii. Ako sa očakávalo, vyšší eGFR darcu bol vo všeobecnosti spojený s lepším eGFR u príjemcu. Toto je však hlavné zistenie štúdie, vplyv na darcovfunkcie obličiekprogresívne klesal v priebehu času a význam sa stratil 36 mesiacov po transplantácii. Naopak, vzťah s vekom darcu je významný vo všetkých časových bodoch. Keďže vek a eGFR vykazujú silnú inverznú koreláciu, naznačuje to, že vek darcu je hlavným prvkom pri určovaní účinku na eGFR príjemcu. Za zmienku však stojí skutočnosť, že sklon krivky eGFR u príjemcov je podobný, aj keď
starting point is different when dichotomizing for the donor's age at the median of 51 years (Fig. 3). Likewise, recipients of kidneys from donors in the lowest eGFR tertile do not display a steeper decrease in eGFR compared to those grafted from a donor in a higher tertile. Our data are in keeping with the observations of Young and colleagues [26] who did not find differences in graft function in recipients from donors with an eGFR lower or >80 ml/min/1,73 m2. Starnutie je spojené so stratoufunkcia obličiek,a teda vek a rýchlosť glomerulárnej filtrácie spolu úzko súvisia [30, 31]. Neexistuje všeobecná zhoda o tom, či
definícia CKD by sa mala zmeniť tak, aby zohľadňovala zmeny pozorované u starších ľudí [32–34]. Napriek tomu majú starší ľudia zníženú funkčnú rezervu aj pri zachovaní GFR [35]. Smernice nestanovujú hornú hranicu veku darcu [15], ale niektoré odporúčajú opatrnosť, keď sú potenciálni darcovia starší ako 50 [14] alebo 60 [16]. Klinické štúdie priniesli protichodné výsledky: Pena De La Vega a kolegovia [36] nezistili žiadny rozdiel vo výsledkoch transplantácie medzi darcami staršími alebo mladšími ako 50 rokov, zatiaľ čo Veroux a kolegovia [6] zistili, že vek darcu mal nezávisle od seba významný vplyv na výsledky štepu. veku príjemcu.
Nedávny prieskum opisujúci postoj amerických transplantačných centier k životuobličkykandidáti darcov ukázali, že od roku 2005 sa uplatňovali menej prísne kritériá na vek. V rokoch 2005 až 2017 sa podiel centier bez stanovenej hornej vekovej hranice pre darcovstvo zvýšil z 59 na 68 percent. Spomedzi centier, ktoré stále uplatňovali absolútnu hornú vekovú hranicu, bola najbežnejšia hranica stanovená na 70 rokov, na rozdiel od 65 rokov v roku 2005 [21]. Podobný trend v prijímaní starších darcov bol zaznamenaný vo Francúzsku [37]. Obezita je čoraz väčším problémom v západnom svete a počet obéznychobličkydarcov sa v budúcnosti pravdepodobne zvýši [38–40]. Ešte raz, literatúra je rozporuplná: niektoré štúdie preukázali dobré perioperačné výsledky u obéznych darcov [41] a ichobličky recipients [42], while others found that donor obesity is a risk factor for graft outcomes [28]. Our data are in keeping with this observation possibly because of the relatively small and homogeneous sample involved in the study and showed that the effect of kidney size or donor's BMI was negligible. The association between recipient's kidney function and BMI was only signed up to 24 months in the model considering donor's age, as well as in the model that combined the effect of donor's age and eGFR. This pattern highlights the need for larger prospective studies capable of further exploring these variables. Of note, however, is the fact that in our study average BMI of the donors was 24.28 kg/m2 and only 6 donors had a BMI >30 kg/m2, predtým identifikovaná ako riziková hranica [28]; preto by sa naše výsledky mali interpretovať opatrne. Podobne predchádzajúce štúdie zistili súvislosť s darcamiobličkyveľkosť pri ultrazvukoch respobličkyobjem pri CT vyšetrení alebo v čase operácie a renálna funkcia príjemcu [43–47]. Naše údaje nepodporujú úzku koreláciu medzi veľkosťou obličiek darcu a veľkosťou príjemcufunkcie obličiekpravdepodobne z dôvodu použitia menej citlivej techniky [48].
CISTANCHE ZLEPŠÍ BOLESŤ OBLIČIEK/OBLIVÍN
Rodová zhoda je dôležitým faktorom v LDKT, najmä preto, že existuje disproporcia medzi ženskými a mužskými darcami [49]: naša štúdia nepodporila kontroverznú tému úlohy rodovej zhody nezávisle od iných faktorov [8, 50, 51]. Naša štúdia trpí niekoľkými obmedzeniami. Po prvé, je monocentrický a úplné údaje neboli dostupné pre všetky páry darca-príjemca; okrem toho sme sa neprispôsobili imunosupresívnej liečbe; nakoniec sme vzhľadom na veľkosť našej kohorty uprednostnili vykonanie regresného modelu v každom časovom bode, a nie prispôsobenie regresných modelov na opakované merania. Tieto obmedzenia môžu byť čiastočne kompenzované homogenitou liečebných a chirurgických postupov uplatňovaných v transplantačnom centre a nízkym výskytom akútnej rejekcie (1/90 prípadov) a recidívy primárneho ochorenia (3/90 prípadov). Okrem toho sme sa spoliehali na dostupné eGFR pri absencii sofistikovanejších údajov vo všetkých intervaloch. Naša štúdia je však určená klinickej verejnosti a používanie eGFR je bežnou praxou väčšiny transplantačných centier [21] a je v súlade s medzinárodnými smernicami [15]. Nakoniec, retrospektívna povaha tejto štúdie neumožňuje analýzu príčin a následkov skúmaných parametrov.
Závery
Naša štúdia naznačuje prítomnosť malého, aj keď významného vplyvu darcufunkcie obličiekv čase transplantácie funkcie obličiek príjemcu počas 3-ročného obdobia sledovania. Tento mierny účinok je však kompatibilný so stabilným eGFR štepu počas sledovania aj u príjemcov od darcov so suboptimálnou funkciou obličiek. Napriek tomu sa pri zvažovaní niekoľkých charakteristík darcu zdá, že vek je silnejším prediktorom budúcej funkcie štepu ako eGFR. Navrhujeme, aby eGFR bola klinicky vyvážená s inými klinickými a demografickými determinantmifunkcia obličiek,v konkrétnom veku.
