Úloha paraoxonázy pri ľudských neurodegeneratívnych ochoreniach, časť 3

Zhluk PON génov je vysoko polymorfný, je schopný prezentovať širokú variabilitu a rôzne frekvencie medzi etnikami, ako aj pri rôznych ochoreniach. Polymorfizmus Q192R bol rozlišovacím faktorom medzi AD a VD; medzi skupinami však nebol rozdiel v genotypovej distribúcii [199].

Vzťah medzi klastrom génov PON a pamäťou bol stredobodom vedeckého výskumu. Výskum ukazuje, že medzi zhlukom génov PON a pamäťou existuje neoddeliteľné spojenie. Génový zhluk PON je skupina génov s podobnými biochemickými funkciami, ktoré môžu ovplyvňovať fyziologické a biochemické procesy ľudského tela vrátane metabolizmu, antioxidantov, imunity a neuroprotekcie.

Nedávna štúdia ukázala, že jeden člen zhluku génov PON, gén PON1, je úzko spojený s pamäťou. Táto štúdia dokazuje, že defekty proteínu PON1 spôsobené mutáciami génu PON1 výrazne znížia využitie kyslíka v mozgu, čo povedie k poklesu kognitívnych funkcií. Iné štúdie tiež zistili, že gén PON2 súvisí s kognitívnou schopnosťou mozgu a úrovňou inteligencie.

Zistenia z týchto štúdií nám umožňujú hlbšie pochopiť, že by sme sa nemali sústrediť len na zdravie nášho tela, ale aj na zdravie nášho mozgu. Udržiavanie zdravej funkcie klastra génov PON je jedným z dôležitých faktorov pri udržiavaní zdravia nášho tela a mozgu. Udržiavaním zdravého životného štýlu, ako je dobré jedenie, pravidelné cvičenie, dostatok spánku a znižovanie stresu, môžeme pomôcť nášmu génovému zoskupeniu PON udržiavať normálnu funkciu, a tým zlepšiť pamäť a kognitívne funkcie. Okrem toho si môžeme precvičiť mozog a zlepšiť pamäť a kognitívne schopnosti prostredníctvom aktivít, ako je kognitívny tréning, učenie sa novým zručnostiam a čítanie.

Súhrnne povedané, spojenie medzi zhlukom génov PON a pamäťou odhaľuje úzky vzťah medzi zdravím tela a mozgu. Udržiavaním zdravého životného štýlu a aktívnym cvičením mozgu si môžeme zlepšiť pamäť a kognitívne schopnosti, čo vedie k zdravšiemu a plnohodnotnejšiemu životu. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola dokáže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola dokáže regulovať aj rovnováhu neurotransmiterov, ako je zvýšenie hladín acetylcholínu a rastových faktorov. Tieto látky sú veľmi dôležité pre pamäť a učenie. Okrem toho môže Cistanche deserticola tiež zlepšiť prietok krvi a podporiť dodávku kyslíka, čo môže zabezpečiť, že mozog dostane dostatok živín a energie, čím sa zlepší mozgová vitalita a vytrvalosť.

Kliknite na Know, aby ste zlepšili krátkodobú pamäť

Na druhej strane je súvislosť medzi Q192R, Alzheimerovou chorobou a chorobou koronárnych artérií (CAD) kontroverzná. Scacchi et al. [200] pozorovali nízku frekvenciu alely R u jedincov s AD; úprava pre vek, pohlavie a polymorfizmus Apo-Eε4 zdôraznila, že genotyp PON1 RR bol ochranným faktorom pre AD, zatiaľ čo u mladých jedincov s CAD bol tento genotyp spojený s rizikovým faktorom [200].

Podobné výsledky pre alelu R boli hlásené v čínskej populácii. Prítomnosť alely R indikovala ochranný faktor proti rozvoju AD [201]. U starších singapurských čínskych pacientov však bola alela R spojená s horším funkčným stavom, prítomnosťou neuropsychiatrických symptómov a ťažkou pokročilou demenciou u pacientov so zmiešanou demenciou [202].

Kontroverzne sa alela R vo francúzskej populácii zdala byť rizikovou fordemenciou spolu s alelou T (C-107T), nezávisle od alely Apo-Eε4 [203]. Avšak SNP Q192R z PON1 gén nebol spojený s rizikom AD v talianskej a poľskej populácii [204, 205]. PON1 je exogénny inhibítor acetylcholínesterázy (ChEI) [206].

Vplyv SNP Q192R v odpovedi na liečbu ChEI sa hodnotil na malej skupine pacientov s AD [207]. Jedinci s AD a alelou R mali lepšiu odpoveď na terapiu v porovnaní s homozygotnými jedincami QQ [207]. Autori poukázali na to, že alela bola spojená s väčšou kapacitou hydrolýzy enzýmu; z tohto dôvodu môže existovať synergizmus v metabolizme liečiv, ako je donepezil, galantamín a rivastigmín, čo môže zlepšiť ich účinnosť [207].

Na druhej strane ďalšia štúdia s tromi PON1 SNP (Q192R, L55M a A-162G) nepreukázala žiadnu zmenu v odpovedi na liečbu inhibítormi acetylcholínesterázy u pacientov s AD [208]. Niekoľko faktorov môže zmeniť terapeutickú odpoveď na inhibítory acetylcholínesterázy. Chýbajú však asociačné štúdie enzymatickej aktivity a polymorfizmov PON1 s environmentálnou expozíciou, stravovacími návykmi, genetickými faktormi náchylnosti na AD a polymorfizmom spojeným s metabolizmom liečiv [209–211].

U pacientov s Alzheimerovou chorobou bol homozygotný genotyp TT (PON1 C-107T) spojený so zmenou distribúcie lipoproteínového cholesterolu s vyššou prevalenciou menšieho a hustejšieho LDL (212). Súvisí aj so zvýšením plazmatických oxidovaných hladín LDL (212). Oxidačný stres pri Alzheimerovej chorobe prispieva k oxidácii lipoproteínov, zvýšenému zápalu neurónov, strate neurónov a poškodeniu endotelu [213, 214].

Ide však o multifaktoriálne mechanizmy, ktoré nemožno pripísať prítomnosti jediného polymorfizmu. Okrem toho v talianskej prípadovej kontrolnej štúdii nebola pozorovaná žiadna súvislosť medzi alelou T (C-107T) a rozvojom AD. V skutočnosti sa nenašla žiadna asociácia genotypu Apo-Eε4 [215]. Ďalší gén oblasti promótora polymorfizmu PON-1, SNP C-108T, sa spája s rozvojom AD.

Alela T bola častejšia u pacientov s AD a homozygotný genotyp (TT) bol spojený s nízkou arylesterázovou aktivitou PON1 [216, 217]. Vzťah medzi AD a SNP PON1 C-107T a C-108T je však stále potrebné objasniť. Erlich et al. [58] genotypizovali 29 SNP v oblasti génu PON vo veľkej kohorte zloženej z afro-potomkov a belochov s AD.

Bolo pozorované, že umiestnenie pozitívnych asociácií pre rozvoj AD sa našlo v odlišných oblastiach v PON géne oboch etník. Haplotypové analýzy s posuvným oknom ukázali, že SNP C-161T bol spojený s AD; avšak SNP C-161T nebol spojený s AD vo francúzskej populácii AD [218].

Okrem toho autori stanovili asociačný vzor, ​​v ktorom mala prítomnosť T alely škodlivý účinok, nezávisle alebo v spojení s inými genotypmi [58]. Okrem toho sa v tejto štúdii ukázalo, že tieto SNP, A-107G,Q192R, L55M v PON1 a C311S v PON2, predtým, ako boli spojené s rizikom AD, nemusia pôsobiť nezávisle, ale skôr vo väzbovej nerovnováhe s inými polymorfizmami, ktoré sú spojené. s patofyziológiou AD.

Tieto výsledky môžu čiastočne vysvetliť nezrovnalosti medzi štúdiami, ktoré skúmajú polymorfizmy PON1 Q192R a L55M spojené s rozvojom Alzheimerovej choroby. V mozgovom tkanive pacientov s AD bola pozorovaná vysoká frekvencia homozygotného genotypu MM PON1 L55M [219]. Okrem toho pacienti s homozygotným MM mali 2,{7}}násobné zvýšenie podielu A 42/A 40 vo frontálnom kortexe v porovnaní s kontrolou a jedincami s AD nesúcimi genotyp LL [219]. Okrem toho pacienti s AD s alelou R (Q192R) mali významne nižší pomer A42/A40 v porovnaní s homozygotnými pacientmi s AD Q192Q [219].

Okrem toho jedinci s alelou M (L55M PON1) vykazovali zníženie celkového množstva aktivity nikotínového receptora a cholínacetyltransferázy (CHAT) v temporálnom kortexe [219]. Veľká kohorta klinických prípadov potvrdila túto štúdiu autopsiou AD (n=1.066) [220]. Alela M L55M SNP bola spojená s rizikom rozvoja ADin u mužov. Muži a ženy s genotypom MM-QQ majú vyššiu mieru prežitia (asi 2,5 roka) a neskorší vek nástupu ochorenia (asi 1,5 roka).

Okrem toho jedinci s AD s Rallele mali pokles oboch hladín A 42 a pomerov A 42/A 40. V hipokampe a frontálnom kortexe pacienti s genotypom MM vykazovali zníženie koncentrácie A40 a zvýšenie pomerov A42/A40 v porovnaní s genotypmi LM a LL. U mužov s genotypom MM bolo pozorovaných viac neuritických senilných plakov ako u tých s genotypom LL vo fuziformnom gyrus a frontálnom kortexe [220].

Na druhej strane, v tematickej analýze neboli jedinci s PON1 polymorfizmami Q192R a L55M vnímaví na AD [221]. Aktivita PON1 je nízka pri rôznych formách demencie [40,199,222–226]. Znížená aktivita PON1 bola spojená so zvýšením aterosklerotického procesu u pacientov s AD (227). Pokles aktivity paraoxonázy u pacientov s AD bol spojený s izoformami Apo-Eε4 a celkovým cholesterolom aj zvýšeným LDL-cholesterolom (228).

Pomer medzi PON1 a aktivitou acetylhydrolázového faktora aktivujúceho doštičky (PAF-AH) koreloval so zvýšením oxidovaného LDL [229]. Okrem toho, 8-hydroxy-2'-deoxyguanozín (8-OHdG), oxidovaný produkt odvodený od deoxyguanozínu, ktorý vzniká po oxidačnom procese v DNA, negatívne koreluje s aktivitou PON1 u pacientov s AD [230 ].

Pomer medzi aktivitou arylesterázy PON1 a ApoAI však ukázal inverzný vzťah s koncentráciou celkových aj fosforylovaných tau proteínov u pacientov s AD v cerebrospinálnej tekutine [231].

3.4. Parkinsonova choroba

Parkinsonova choroba (PD) sa vyznačuje silným poklesom produkcie dopamínu v substantia nigra v dôsledku degenerácie dopamínergných neurónov. Tento proces je pomalý, spočiatku dochádza k poškodeniu motorického systému a v pokročilejších prípadoch sa pozorujú nemotorické symptómy. V súčasnosti asi 1 % ľudí na svete vo veku nad 60 rokov trpí PD.

Klinicky pacienti vykazujú zmeny v motorickom systéme, ako je bradykinéza, pokojový tremor a stuhnutosť, symptómy známe ako parkinsonizmus (232). Avšak kriticky chorí pacienti majú nemotorické zmeny, vrátane anosmie, zápchy, bolesti, úzkosti, depresie a psychózy. Spočiatku sú kognitívne poruchy mierne, vyvinú sa do stredne ťažkých a potom progredujú do demencie (233).

Patofyziologické charakteristiky PD zahŕňajú pomalú a progresívnu degeneráciu dopamínergných neurónov, depléciu striatálneho dopamínu, vymiznutie neuromelanínu a objavenie sa intracelulárnych Lewyho teliesok, odvodených od nesprávneho poskladania -synukleínového proteínu [234, 235]. Počas progresie PD dochádza k zvýšeniu lipidovej (hydro)peroxidácie a zmenenej funkcie mitochondrií v dôsledku úniku elektrónov a následnej tvorby hydroxylového radikálu a peroxidu vodíka, spojeného s vyčerpaním redoxného systému.

Tieto faktory spolu prispievajú k zvýšenej oxidácii dopamínu v synaptickej štrbine a smrť neurónov vedie k rozvoju demencie [236–238]. Spojenie medzi Parkinsonovou chorobou a enzýmom PON1 je spôsobené tým, že toxické metabolity, ako je dopaminergný neurotoxín, 1-metyl -4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín (MPTP) sa spája s rozvojom PD.

MPTP má achemickú štruktúru podobnú niektorým organofosfátom [239,240]. Okrem toho sú organofosfáty bioaktivované v inhibítoroch cholínesterázy po metabolizácii systémom cytochrómuP 450 a oxónová (toxická) forma je hydrolyzovaná PON1. Okrem toho sa Ballele SNP Q192R PON1 spájal s rozvojom PD v japonskej populácii [241].

Asociácia medzi SNP Q192R však nesúvisela s rozvojom PD v iných populáciách, ako je kaukazská a čínska populácia [242–244]. SNP L55M sa považoval za nezávislý rizikový faktor pre rozvoj indiferentných populácií PD. Frekvencia alely M bola vyššia u pacientov s Parkinsonovou chorobou a odhadované relatívne riziko bolo približne dvakrát vyššie v porovnaní s homozygotnými jedincami pre alelu L [245,246].

Okrem toho environmentálna expozícia diazinónu, chlórpyrifosu a paratiónu u jedincov s homozygotnými genotypmi QQ a MM (SNP Q192 a L55M, v tomto poradí) bola spojená s rozvojom Parkinsonovej choroby až trikrát [247].

V skutočnosti časté používanie organofosfátových chemikálií bolo spojené s PD s pravdepodobnosťou až 71%. Jedinci s homozygotnými genotypmi MM a QQ mali približne šesťnásobnú šancu na rozvoj PD [248]. Prítomnosť týchto polymorfizmov charakterizuje "pomalú metabolizáciu" organofosfátov. V iných štúdiách však asociácia medzi PON1 a PD polymorfizmom nebola pozorovaná [205, 249 – 251].

Polymorfizmus v oblasti promótora PON1 G-832A bol spojený s PD. Aalela bola bežnejšia medzi kontrolami ako u pacientov s PD a môže mať ochranný účinok (252). Okrem toho SNP G-832A bol v nerovnováhe s PON1 C-909G polymorfizmom. [252]. Polymorfizmus prítomný v oblasti podporujúcej PON1-, C-909G, je spojený so zvýšenou expresiou génu PON1 [253].

U pacientov s PD žijúcich vo vidieckej oblasti vystavenej pesticídom boli sérové ​​aktivity acetylcholínesterázy (AChE) a PON1 znížené. Medzi PON1 a lokusom AChE bola pozorovaná väzobná nerovnováha. Polymorfizmus oblasti promótora PON1 C108T a delécia AChE (∆AChwasere spojená s vývojom Parkinsonovej choroby približne dvakrát [254]. Autori navrhli, že dedičná interakcia v lokusoch AChE a PON1 môže zvýšiť výskyt Parkinsonovej choroby vyvolanej insekticídmi [254] Zníženie celkového cholesterolu, LDL, PON1 a urátu v sére bolo spojené s progresiou PD.

Okrem toho koncentrácia feritínu v sére nepriamo korelovala s aktivitou PON1 [255]. Súvislosť medzi feritínom a PON1 môže súvisieť medzi zápalom a enzymatickým antioxidačným systémom [43]. Znížená aktivita sérovej paraoxonázy u pacientov s PD bola spojená so zvýšeným oxidačným stresom, peroxidáciou lipidov a zmenami v markeroch metabolizmu železa [256–258].

4. Závery

Aktivita PON1 a polymorfizmy boli spojené s neurodegeneratívnymi ochoreniami. Ak však vezmeme do úvahy, že PON1 môže mať plazmatické aktivity, ktoré neodrážajú aktivitu enzýmov v centrálnom nervovom systéme, je o skutočnej úlohe PON v centrálnom nervovom systéme alebo o ich mechanizme účinku doteraz známe pomerne málo.

Údaje naznačujú, že intronové polymorfizmy Q192R a L55M sú rizikovými faktormi pre rozvoj neurodegeneratívnych ochorení. Niekoľko ďalších štúdií však opisuje protichodné výsledky. Hoci úloha PON je opísaná ako hydrolázové enzýmy pri niekoľkých ochoreniach, stále chýbajú dôkladné štúdie, ktoré by objasnili súvislosť medzi polymorfizmami zhluku génov PON, vrátane PON2 a PON3, a enzymatickými aktivitami v procese neurodegenerácie. .

Štúdie na bunkovej úrovni sú potrebné na pochopenie fyziologických funkcií PON v makro a mikrogliových bunkách a neurónoch. Rozdiely v distribúcii a špecifickosti PON v ľudskom tele naznačujú, že pre každý enzým môže existovať špecifická tkanivová aktivita.

Napriek tomu, ak vezmeme všetky štúdie dohromady, zdá sa, že paraoxonáza zohráva úlohu pri znižovaní a/alebo prevencii neurodegeneračného procesu spojeného s nerovnováhou redoxného systému. Ďalšie štúdie v tomto smere by mohli poskytnúť dostatok informácií, ktoré by viedli k novým klinicko-farmakologickým intervenciám.

Príspevky autora: Príprava pôvodného návrhu, COR, DL a SPB; písanie recenzií a úprav, COR, DL a SPB; získavanie financií, SPB Všetci autori si prečítali publikovanú verziu rukopisu a súhlasili s ňou.

Financovanie: Táto práca bola podporená grantmi Conselho Nacional de Desenvolvimento Científicoe Tecnológico (CNPq); Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES); Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia–Fluidos Complexos (INCT-FCx); Instituto Nacional deCiência e Tecnologia em Medicina Regenerative (INCT-Regenera), všetko z Brazílie.

Poďakovanie: Údaje v tejto publikácii boli vytvorené na BioRender.com

Konflikty záujmov: Autori nevyhlasujú žiadny konflikt záujmov.

Referencie

1. Svetová zdravotnícka organizácia. Zníženie rizika kognitívneho úpadku a demencie: Smernice WHO; WHO: Ženeva, Švajčiarsko, 2019; ISBN 9789241550543.

2. KTO. Globálny akčný plán o reakcii verejného zdravia na demenciu 2017–2025; WHO: Ženeva, Švajčiarsko, 2017; ISBN 978-92-4-151348-7.

3. Mathieu, C.; Pappu, RV; Paul Taylor, J. Beyond agregation: Patologické fázové prechody pri neurodegeneratívnom ochorení. Veda2020, 370, 56–60. [CrossRef]

4. Reichert, CO; de Freitas, FA; Sampaio-Silva, J.; Rokita-Rosa, L.; de Barros, PL; Levy, D.; Bydlowski, SP Mechanizmy Ferroptózy zapojené do neurodegeneratívnych ochorení. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8765. [CrossRef]

5. Singh, A.; Kukreti, R.; Saso, L.; Kukreti, S. Oxidačný stres: Kľúčový modulátor pri neurodegeneratívnych ochoreniach. Molekuly 2019, 24, 1583.

6. Lin, MT; Beal, MF Mitochondriálna dysfunkcia a oxidačný stres pri neurodegeneratívnych ochoreniach. Nature 2006, 443, 787 – 795.[PubMed]

7. Liguori, I.; Russo, G.; Curcio, F.; Bulli, G.; Aran, L.; Della-Morte, D.; Gargiulo, G.; Testa, G.; Cacciatore, F.; Bonaduce, D.; et al. Oxidačný stres, starnutie a choroby. Clin. Interv. Starnutie 2018, 13, 757. [PubMed]

8. Levy, D.; Reichert, CO; Bydlowski, SP Aktivity paraoxonáz a polymorfizmy u starších a starých chorôb: Prehľad. Antioxidanty 2019, 8, 118. [CrossRef]9. Rosa-Fernandes, L.; Maselli, LMF; Maeda, NY; Palmisano, G.; Bydlowski, SP Outside-in, inside-out: Proteomická analýza endotelového stresu sprostredkovaného 7-ketocholesterolom. Chem. Phys. Lipidy 2017, 207, 231–238. [CrossRef] [PubMed]

10. Rosa Fernandes, L.; Stern, ACB; Cavaglieri, RDC; Nogueira, FCS; Domont, G.; Palmisano, G.; Bydlowski, SP 7-Ketocholesterol prekonáva liekovú rezistenciu v bunkových líniách chronickej myeloidnej leukémie mimo mechanizmu MDR1. J. Proteomics 2017,151, 12–23. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com