Časť 1: Skúška neuroprotektívnych a neuroregeneratívnych terapeutických stratégií pri skleróze multiplex
Mar 22, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Niklas Huntemann1,2 · Leoni Rolfes1 · Marc Pawlitzki2 · Tobias Ruck1 · Stefen Pfeufer2 · Heinz Wiendl2 · Sven G. Meuth1
Prijaté: 15. apríla 2021 / Zverejnené online: 4. júna 2021
© Autor(i) 2021
Cistanche má veľmi dobrý neuroprotektívny účinok
Abstraktné
V nedávnej minulosti bolo schválených množstvo liekov na liečbu roztrúsenej sklerózy (SM). Tieto terapeutiká sa obmedzujú najmä na imunomodulačné alebo imunosupresívne stratégie, ale dostatočne neriešia remyelinizáciu aneuroprotekcia. Avšak niekoľkoneurodegeneratívnelátky preukázali potenciál v predklinickom výskume a vstúpili do fázy I až III klinických skúšok. Aj keď žiadna z týchto zlúčenín ešte nebola schválená, pochopenie príčin zlyhania môže rozšíriť naše znalostineuroprotekciaaneuroregeneráciuv čs. Okrem toho sa väčšina skúmaných prístupov vyznačuje konzistentnými mechanizmami účinku a presvedčivou účinnosťou sa preukázala v štúdiách na zvieratách. Poučenie sa z ich zlyhania nám preto pomôže presadiť premietnutie poznatkov získaných v predklinických štúdiách do klinickej aplikácie. Tu sú zhrnuté štúdie o liečbe SM publikované od roku 2015, ktoré buď zlyhali, alebo boli prerušené z dôvodu nedostatočnej účinnosti, nežiaducich udalostí alebo z iných dôvodov. Ďalej načrtneme dôvody, na ktorých sú tieto lieky založené, a analyzujeme pozadie zlyhania pri získavaní nových poznatkov o patofyziológii MS a optimalizácii budúcich návrhov štúdií. Pre stručnosť sa tento prehľad zameriava na činidlá podporujúce remyelinizáciu a lieky s primárneneuroprotektívnevlastnosti alebo nekonvenčné prístupy. Neúspešné klinické štúdie, ktoré sledujú imunomoduláciu, sú uvedené v samostatnom článku.
K
Kľúčové body
Na zobrazenie sú potrebné inovatívne návrhy štúdií s integrovanými klinickými skóre a dlhšími obdobiami pozorovanianeuroregeneratívneaneuroprotektívneúčinky.
Najmä doplnkové skúšky kombinujú sľubnéneuro-generatívnezlúčeniny s vysoko účinnými terapiami monoklonálnymi protilátkami by mohli byť výhodnými prístupmi.
Účinky závislé od veku, ako aj vplyv dĺžky trvania choroby je potrebné viac brať do úvahy pri navrhovaní štúdií hodnotiacichneuroprotektívneaneurón-generatívneagentov.
1. Úvod
Terapia roztrúsenej sklerózy (SM) zaznamenala za posledných 25 rokov prelom, pričom bolo schválených mnoho nových látok a znásobujú terapeutické možnosti v starostlivosti o pacienta [1]. Prevažná väčšina týchto liekov bola navrhnutá tak, aby modulovala funkcie imunitných buniek, z čoho mali prospech predovšetkým pacienti s relaps-remitujúcou SM (RRMS). Asi 10–15 percent pacientov však vykazuje primárny chronicko-progresívny priebeh ochorenia (PPMS) a tiež pri RRMS často dochádza k prechodu do sekundárne progresívnej SM (SPMS) [2]. Prechod na progresívnu SM je sprevádzaný posunom odneurozápal- riadená patogenéza ochorenia smerom k neurodegenerácii [3]. V dôsledku toho je účinnosť imunomodulačnej liečby u pacientov s progresívnym priebehom ochorenia oslabená [4, 5]. Teda terapeutiká podporujúceneuroregeneráciusú naliehavo potrebné. Tieto prístupy pravdepodobne zahŕňajú stratégie, ktoré podporujú remyelinizáciu prostredníctvom indukcie proliferácie a odlišnej iniciácie prekurzorových buniek oligodendrocytov (OPC), ako aj prežívania zrelých oligodendrocytov [6]. Okrem remyelinizácie možno neuroregeneráciu dosiahnuť aj prostriedkami poskytujúcimi neuroprotekciu. Tieto látky sa zameriavajú na široké spektrum škodlivých procesov, ako je excitotoxicita, mitochondriálna dysfunkcia alebo oxidačný stres [7]. Žiaľ, v súčasnosti sa žiadna z týchto neurodegeneratívnych zlúčenín nedostala do klinického použitia[8].
Napriek tomu lieky, ktoré sa testujú v klinických štúdiách, sú vo všeobecnosti založené na presvedčivom zdôvodnení a boli nadmerne hodnotené v experimentoch na zvieratách. Príčiny ich zlyhania sú rôzne.
V niektorých štúdiách sa poznatky získané zo zvieracích modelov jednoducho nedali previesť do klinických štúdií, aj keď im nechýbalo premyslené patofyziologické zdôvodnenie. V iných prípadoch sa vyskytli neočakávané nežiaduce udalosti (AE) alebo metodologické nedostatky zakryli potenciálne priaznivé účinky skúmaných zlúčenín. Tieto obmedzenia v dizajne štúdie zahŕňajú nevhodné koncové body štúdie, nedostatočné trvanie sledovania a odchýlky vzoriek. Preto je analýza týchto štúdií kľúčová pre pokroky v predklinickom aj klinickom výskume.
Táto recenzia hodnotíneuroregeneratívnea alternatívnych liečebných stratégií pri SM od roku 2015, ktoré vstúpili do klinických štúdií fázy I–III a buď zlyhali, alebo boli prerušené. Najprv popíšeme mechanizmy účinku na základe (pred)klinických údajov, ktoré sú základom každého prístupu. Po vymedzení príslušnej štúdie identifikujeme kľúčové dôvody zlyhania a načrtneme dôsledky pre budúci výskum autoimunityneurozápala čs.
dračie byliny cistanchepreAlzheimerova choroba
2 metódy
Aby sme identifikovali relevantné štúdie, vykonali sme vyhľadávanie vhodných článkov MEDLINE, ako už bolo opísané [9]. Zahrnuli sme články, ktoré boli publikované medzi 1. januárom 2015 a 31. decembrom 2020. Termíny použité v heslách lekárskych predmetov boli „skleróza multiplex“, „skúška“ a „terapia“ alebo „liečba“. Keďže štúdie s negatívnymi výsledkami sú publikované iba ako abstrakty alebo vôbec nie, dodatočne sme hľadali relevantné štúdie pochádzajúce z medzinárodných konferencií (Výročné stretnutie Americkej akadémie neurológie [AAN], Európsky/americký výbor pre liečbu a výskum roztrúsenej sklerózy [ ECTRIMS/ACTRIMS]), konzultácie s národnými a medzinárodnými registrami pre klinické skúšky (Národná lekárska knižnica Spojených štátov amerických; Clinictrials.gov; Databáza klinických skúšok orgánov Európskej únie pre kontrolu liečiv [EudraCT]) a osobná komunikácia s autormi. Po odstránení duplikátov sme vykonali abstraktný alebo fulltextový skríning, aby sme ďalej vylúčili pokusy so zlúčeninami, ktoré buď:
i. dosiahol primárny koncový bod štúdie (PSE)
ii. boli určené na liečbu sekundárnych komplikácií SM (napr. spasticita, únava)
iii. ktoré boli skúmané v kombinácii s inými liekmi, ak tento iný liek nebol schválený Európskou liekovou agentúrou (EMA)/Americkým úradom pre potraviny a liečivá (FDA) na liečbu SM.
Ak sa štúdie uskutočňovali v kohortách s pacientmi s recidivujúcou MS alebo akútnou optickou neuritídou (AON) a progresívnou MS, zlúčenina bola priradená do skupiny, ktorá prevládala v počte.
Načrtnuté vyhľadávanie vrátilo 6656 záznamov, z ktorých 21 s celkom 15 rôznymi činidlami spĺňalo naše kritériá zaradenia (podrobnosti o stratégii vyhľadávania nájdete na obr. 1; podrobnosti o jednotlivých zlúčeninách nájdete v tabuľke 1).
3 neúspešné klinické skúšky pri akútnej optickej neuritíde a recidivujúcej skleróze multiplex
3.1 Neuroprotektívne prístupy
Do určitej miery možno SM chápať ako súhruneurozápalaneurodegeneráciu[10]. Okrem imunomodulačnej liečby teda existuje naliehavá potrebaneuroprotektívneterapeutiká na zlepšenieneurodegeneratívneprocesov a na oddialenie progresie invalidity pri SM.Neuroprotekciazahŕňa plejádu mechanizmov od podpory trofických faktorov a ochrany pred excitotoxicitou, ako aj oxidačným stresom až po obnovu mitochondriálnej funkcie [7, 8]. Vďaka tejto rozmanitosti cieľov je široké spektrumneuroprotektívnelátky boli testované v klinických štúdiách.
3.1.1 Atorvastatín
3.1.1.1 Pozadie Inhibítory hydroxymetylglutaryl-CoA reduktázy (tu označované ako statíny) sú široko používané
činidlá zamerané na dyslipidémiu. Okrem inhibície mevalonátovej dráhy sa ukázalo, že statíny zabraňujú excitotoxicite [11], indukujú sekréciu neurotrofických faktorov [12] a znižujú uvoľňovanie voľných radikálov v dôsledku supresie indukovateľnej syntázy oxidu dusnatého [13]. Mimoneuroprotekciastatíny vykazujú imunomodulačné vlastnosti. Medzi ne patrí obmedzenie prezentácie antigénu [14], inhibícia migrácie leukocytov cez hematoencefalickú bariéru (BBB) [15] a indukcia posunu zápalovej odpovede smerom k pomocným T bunkám 2 (TH2) [16]. Vzhľadom na tietoneuroprotektívnea imunomodulačné účinky, liečba statínmi neprekvapivo preukázala presvedčivú účinnosť pri experimentálnej autoimunitnej encefalomyelitíde (EAE) [15, 16]. Okrem toho niekoľko malých štúdií poukázalo na prínos statínov pri RRMS, či už samotných alebo v kombinácii s interferónom [17–21].
3.1.1.2 Štúdie V roku 2016 boli publikované výsledky štúdie ARIANNA [22].
Zaradených 154 pacientov s RRMS bol atorvastatín hodnotený v dávke 40 mg/deň ako prídavná liečba k interferónu- 1b počas 24 mesiacov dvojito zaslepeným, randomizovaným, placebom kontrolovaným spôsobom. Atorvastatín nedokázal zlepšiť pSE, tj zmenu frakčného objemu mozgu. Tiež sekundárne parametre vrátane klinických (napr. rozšírená škála stavu postihnutia [EDSS] [23], anualizovaná miera relapsov [ARR]), kognitívne (test batérie Rao [24]) a kritériá zobrazovania magnetickou rezonanciou (MRI) (napr. gadolíniom zvýraznené lézie [GEL]) neboli splnené.
3.1.1.3 Komentár Neuspokojivý výsledok štúdie ARI-ANNA je v súlade so zlyhaním rôznych iných štúdií skúmajúcich úlohu statínov pri RRMS [25–28, 33].
Pozoruhodné sú predovšetkým výsledky najväčšej štúdie v tomto kontexte, štúdie SIMCOMBIN [29]. V tejto štúdii fázy IV liečba simvastatínom ako prídavná liečba k interferónu- 1a nepreukázala žiadny prínos. Dve metaanalýzy navyše potvrdili, že liečba statínmi nezlepšuje klinické ani MRI parametre pri RRMS [30, 31]. Niektoré štúdie dokonca naznačili zvýšený výskyt T2 lézií alebo zvýšenú klinickú aktivitu ochorenia u pacientov užívajúcich statíny [18, 28–30, 32, 33]. Tieto pozorovania môžu závisieť od škodlivých procesov vyvolaných statínmi. Tieto procesy môžu potenciálne dokonca zhoršiť neuronálny pohyb a degeneráciu. Základné mechanizmy zahŕňajú zvýšenú sekréciu prozápalových cytokínov [34], ako aj depléciu OPC a oligodendrocytov, čím sa zhoršuje remyelinizácia [35].
Okrem toho statíny tiež sprostredkovávajú účinky, ktoré bránia ich kombinácii s interferónom. Medzi ne patrí inhibícia interferónom indukovanej fosforylácie prevodníka signálu a aktivátora transkripcie (STAT) 1 [36] a pôsobenie proti interferónom sprostredkovanej supresii matricových metaloproteináz (MMP) [37]. Vzhľadom na tieto antagonistické účinky by sa statíny mohli lepšie kombinovať s inými terapiami modifikujúcimi ochorenie (DMT), aby sa vytvorili synergické účinky. Keďže mechanizmus účinku interferónu je multifaktoriálny a stále nie je úplne objasnený
[38], skúmanie sľubných zlúčenín ako prídavných liekov k interferónu treba vo všeobecnosti spochybniť. Namiesto interferónu sa ako vhodnejšia na posúdenie účinkov javí kombinácia s vysoko účinným imunomodulačným činidlom, ktoré sa vyznačuje jasným mechanizmom účinku.neuroprotekciaaneuroregeneráciu.
Je pozoruhodné, že simvastatín dokázal znížiť atrofiu mozgu o 43 percent v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii zahŕňajúcej 140 pacientov so SPMS (MS-STAT) [39]. Tento sľubný výsledok inicioval prebiehajúcu štúdiu fázy III [40]. Presvedčivé výsledky simvastatínu pri SPMS vyvolávajú otázku, čineuroprotektívnevlastnosti statínov môžu prevážiť ich protizápalové schopnosti. Pozoruhodná je nedávna štúdia, ktorá zahŕňala pacientov zo štúdie ARIANNA a ďalšia štúdia, ktorá hodnotila vplyv atorvastatínu na RRMS ako prídavnú liečbu k interferónu- 1a [41]. Štyridsaťdva pacientov, ktorým bolo pridelené placebo, a 27 účastníkov, ktorí dostávali atorvastatín v počiatočných štúdiách, bolo sledovaných približne 8 rokov. Pozoruhodné je, že skupina s atorvastatínom vykazovala znížené riziko progresie EDSS; avšak bez významného zlepšenia miery relapsov.
Záverom možno konštatovať, že statíny z krátkodobého hľadiska nepriniesli výhody pacientom s RRMS. Napriek tomu je potrebné ďalej hodnotiť dlhodobé účinky a použitie pri SPMS, aby sa potvrdili počiatočné pozitívne výsledky.
3.1.2 Kyselina lipoová
3.1.2.1 Pozadie
Kyselina lipoová (LA) je endogénne produkovaný antioxidant, ktorý sa používa napríklad na liečbu diabetickej periférnej neuropatie [42]. Antioxidačné funkcie závisia od rôznych procesov. So svojou redukovanou formou, kyselinou dihydrolipoovou, tvorí LA silný redoxný pár [43]. Spoločne regenerujú ďalšie antioxidačné činidlá [44], slúžia ako chelátory kovových iónov [45] a zlepšujú mitochondriálnu aktivitu [43]. Prostredníctvom vychytávania voľných radikálov [44] LA zabraňuje dysfunkcii BBB sprostredkovanej reaktívnymi druhmi kyslíka a transendoteliálnej migrácii monocytov [46]. Okrem toho LA znižuje sekréciu cytokínov, proliferáciu a centrálny nervový systém (CNS) v ťahu T buniek [47, 48]. Zdá sa, že vplyv na T bunky je sprostredkovaný intracelulárnym zvýšením cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP) [49]. Niekoľko z uvedených účinkov už bolo pozorovaných u pacientov s SM, ktorí dostávali LA [50–52]. Vzhľadom na vplyv na zápalové a oxidačné procesy nie je prekvapujúce, že experimenty EAE preukázali účinnosť LA vneurozápalaneurodegeneráciu[47, 48].
cistanche tubulosapre AD
3.1.2.2 Štúdie
Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, randomizovaná štúdia fázy I, dokončená v roku 2016, analyzovala účinky LA u 31 pacientov s diagnostikovaným experimentálnym AON [53]. Liečba 1200 mg/deň LA alebo placebo sa začala do 14 dní po diagnóze a trvala 6 týždňov, po ktorých nasledovalo 18-týždňové obdobie pozorovania. PSE hodnotila vplyv LA na hrúbku vrstvy nervových vlákien sietnice (RNFL) po 24 týždňoch v porovnaní s východiskovou hodnotou. LA nedokázalo zlepšiť regeneráciu RNFL. Je prekvapujúce, že skupina LA dokonca vykazovala trend zvýšenej straty RNFL v porovnaní s placebom. Okrem toho neboli splnené sekundárne výstupné kritériá (napr. hrúbka RNFL po 12 týždňoch, zmeny v nízko- a vysoko kontrastnej zrakovej ostrosti [VA]).
3.1.2.3 Komentár Výsledky z preskúmanej štúdie je potrebné interpretovať opatrne vzhľadom na malý počet účastníkov a krátke obdobie sledovania [53]. Napriek tomu je skľučujúci výsledok tohto pokusu v rozpore so sľubnými predklinickými výsledkami. Z mnohých vykonaných štúdií EAE však len dve skúmali účinky na AON. Po prvé, Chaudhary et al preukázali zmiernenie axonálneho poškodenia po profylaktickej aj terapeutickej liečbe LA [54]. Ochranu gangliových buniek sietnice (RGC) pozoroval aj Dietrich et al [55]. Posledná štúdia však uvádza, že táto ochrana zlepšila zrakové funkcie iba vtedy, keď sa LA podávala pred klinickým prejavom, ale nedokázala tak, keď sa aplikovala po nástupe ochorenia. Ďalej, na rozdiel od profylaktickej liečby, terapeutické podávanie tiež nedokázalo ochrániť vnútorné vrstvy sietnice pred degeneráciou a zlepšiť zápalovú infiltráciu do zrakového nervu. Preto môže byť liečba LA pri AON vhodná len vtedy, keď sa podáva bezprostredne po nástupe symptómov. Bohužiaľ, údaje o priemernom trvaní prvej dávky LA nie sú uvedené v preskúmanej štúdii [53].
Ďalej, farmakokinetické vlastnosti LA tiež bránia jeho použitiu v klinickej starostlivosti. Nielen krátky polčas, ale čo je ešte dôležitejšie, silné interindividuálne variability maximálnej koncentrácie a biologickej dostupnosti komplikujú manažment terapie [52, 56, 57]. Okrem interindividuálnych variácií vedie aplikácia rôznych formulácií LA k variabilným odpovediam [50, 56]. Bohužiaľ nie sú uvedené žiadne údaje týkajúce sa formulácie použitej v opísanej štúdii [53].
Okrem farmakokinetiky je v tomto kontexte dôležité zvážiť farmakodynamiku. Zdá sa, že odpoveď na podanie LA sa medzi rôznymi typmi SM líši [51]. U pacientov so SPMS bola pozorovaná zvýšená cAMP odpoveď mononukleárnych buniek periférnej krvi (PBMC) po podaní LA. Liečba pacientov s RRMS však viedla k zníženiu hladín cAMP. Odpoveď pacientov s AON na LA v zmysle cAMP nie je známa. Vzhľadom na LA-indukované zvýšenie cAMP pri SPMS je potrebné spomenúť, že aplikácia LA znížila anualizovanú percentuálnu zmenu objemu mozgu (PBVC) o 68 percent u pacientov so SPMS v porovnaní s placebom v dvojito zaslepenej štúdii [58]. V dôsledku toho sa v roku 2018 začala štúdia fázy II u pacientov s progresívnou SM [59]. Zdá sa teda, že výskum LA je viac povzbudzujúci u pacientov trpiacich progresívnou SM ako AON.
3.1.3 Flupirtín maleát
3.1.3.1 Pozadie
Flupirtín maleát (tu označovaný ako flirtovanie) je neopioidné analgetikum [60]. Výsledky boli získané zo zvieracích modelov Parkinsonovej choroby (PD) [61] a Alzheimerovej choroby (AD) [62], ako aj klinická štúdia u pacientov s diagnózou Creutzfeldt-Jakobovej choroby [63].neuroprotektívnevlastnosti tohto činidla. Zdá sa, že flupirtín stabilizuje membránový potenciál a redukuje excitabilitu aktiváciou KCNQ-typu [64] a G proteínom spojených dovnútra usmerňujúcich draslíkových kanálov [65]. Zdá sa, že nepriame antagonistické účinky na aktivitu receptora N-metyl-D-aspartátu (NMDA) [66] a hradlovanie receptorov kyseliny -aminomaslovej (GABA)A [64] ďalej prispievajú kneuroprotekcia. Posledná, vyvolaná flupirtínomneuroprotekciabola preukázaná aj na zvieracích modeloch. Napríklad počas experimentálneho AON liečba flupirtínom zmiernila degeneráciu RGC a zlepšila zrakové funkcie, keď sa použila ako prídavná liečba k interferónu- 1a [67].
3.1.3.2 Štúdie Štúdia FLORIMS zahŕňajúca 30 pacientov s RRMS bola vykonaná ako dvojito zaslepená štúdia fázy II [60]. Účastníci dostávali buď flupirtín v dennej dávke 300 mg, alebo placebo počas 1 roka, oboje ako prídavnú liečbu k interferónu- 1b. Zatiaľ čo štúdia bola pôvodne plánovaná s 80 pacientmi, len 30 pacientov bolo randomizovaných kvôli nešpecifikovaným problémom s náborom. Nakoniec len 12 pacientov na skupinu dokončilo skúšku. Vzhľadom na exploračný charakter tejto štúdie nebola definovaná žiadna pSE. Liečba flupirtínom viedla k výhodám oproti placebu, pokiaľ ide o klinické parametre, ako je počet relapsov alebo progresia EDSS. Okrem toho skupina s aktívnou liečbou tiež vykazovala znížený výskyt GEL. Žiadne z týchto pozorovaní však nebolo významné. Pokiaľ ide o bezpečnostný profil, päť pacientov v skupine s flupirtínom vykazovalo zvýšené pečeňové enzýmy, čo v dvoch prípadoch viedlo k prerušeniu liečby.
3.1.3.3 Komentár Hoci niektoré nevýznamné trendy naznačovali mierny prínos, štúdia FLORIMS nepridala spoľahlivé poznatky oneuroprotektívnepotenciál flupirtínu vzhľadom na malý počet navštevujúcich pacientov. Tento nedostatok účastníkov bol spôsobený problémami s náborom pacientov a znížil výkon iba na 59 percent, pokiaľ ide o zmeny v EDSS [60]. Nanešťastie, dôvody, ktoré bránia náboru, neboli bližšie definované, ale môžu súvisieť s hláseniami o závažných prípadoch hepatotoxicity vyvolanej flupirtínom [68]. Poškodenie pečene spôsobené liekmi malo za následok stiahnutie flupirtínu schválené EMA v roku 2018. Mechanizmy flupirtínom sprostredkovaného poškodenia pečene nie sú úplne pochopené. Pozorovala sa genetická asociácia s haplotypom ľudského leukocytového antigénu triedy II, čo naznačuje neprimeranú odpoveď T buniek [69]. Na druhej strane sa diskutovalo o tvorbe vysoko reaktívnych a hepatotoxických metabolitov [70].
Okrem toho stále existujú neistoty týkajúce sa úlohy flupirtínu vneurozápal. Dodatočná liečba flupirtínom počas EAE napríklad nepreukázala žiadnu výhodu v porovnaní s podávaním samotného interferónu- 1a [67]. V súlade s týmto pozorovaním flupirtín nezmiernil symptómy EAE, keď sa aplikoval samotný. Tiež spomínaný ochranný vplyv liečby flupirtínom na RGC počas experimentálneho AON bol sprostredkovaný nezávisle od zápalových procesov. Výber kohorty RRMS pre preskúmanú štúdiu je teda potrebné dôkladne preskúmať. Po stiahnutí schválenom EMA je však ďalší výskum liečby flupirtínom pri SM sťažený.
Cistanche herba má veľmi dobrý neuroprotektívny účinok
3.1.4 Kyselina močová – inozín
3.1.4.1 Pozadie
Kyselina močová (UA) je purínový metabolit s antioxidačnými schopnosťami [71]. Keďže perorálna suplementácia nezvyšuje adekvátne sérové koncentrácie UA, jej prekurzor inozín možno použiť na zvýšenie hladín UA [72]. Antioxidácia sprostredkovaná UA sa pripisuje hlavne zachytávaniu peroxydusitanu [73]. Peroxydusitan je aneuro-toxické činidlo, ktoré spôsobuje poškodenie oligodendrocytov [74] a prispieva k narušeniu BBB [75]. Okrem toho je peroxynitrit spojený s tvorbou plakov pri SM [76]. Je potrebné poznamenať, že inozín a UA preukázali účinnosť v niekoľkých experimentoch EAE, pretože liečba zmiernila závažnosť ochorenia [77, 78].
Klinické údaje tiež naznačujú účasť UA na SM. Po prvé, aj keď existujú protichodné správy, metaanalýza ukázala, že sérové hladiny UA sú pri SM znížené [79]. Zaujímavé je, že najnižšie koncentrácie boli zistené u pacientov so SPMS. Po druhé, štúdie s dvojčatami preukázali znížené hladiny UA u dvojčiat s diagnózou SM [80]. Napokon analýza viac ako 20 miliónov záznamov o pacientoch odhalila, že počet pacientov trpiacich SM aj dnou, ktorá sa vyznačuje zvýšenou koncentráciou UA, bol oveľa nižší, ako sa predpokladalo, čo poukazuje na preventívnu úlohu UA vneurozápal[77].
3.1.4.2 Štúdie
Bezpečnosť a účinnosť inozínu sa hodnotila u 36 pacientov s RRMS v štúdii fázy II [71]. Inozín v dennej dávke 3 g alebo placebo sa podávali dvojito zaslepeným spôsobom ako prídavná medikácia k interferónu- 1a. Pacienti boli sledovaní 12 mesiacov. PSE vyhodnotil AE a laboratórne výsledky súvisiace s UA. Nie je prekvapením, že liečba inozínom zvýšila hladiny UA v porovnaní s placebom. Dvaja pacienti liečení inozínom zaznamenali koncentrácie UA vyššie ako 10 mg/dl, pričom trpeli renálnou kolikou. Desať ďalších pacientov vykazovalo asymptomatickú hyperurikémiu. Sekundárne ciele analyzovali klinickú (napr. počet relapsov) a rádiologickú aktivitu ochorenia (napr. počet nových MRI lézií). Avšak inozín nepreukázal žiadny vplyv na tieto kritériá.
3.1.4.3 Komentár
Okrem spomínanej štúdie treba ďalej pochybovať o prínose liečby inozínom pri SM, vzhľadom na výsledky dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie v
159 pacientov s RRMS [81]. Tam inozín nedokázal zlepšiť mieru relapsu a progresiu invalidity. Je prekvapujúce, že táto aj recenzovaná štúdia hodnotili inozín ako prídavnú liečbu k interferónu, hoci je známe, že samotný interferón zvyšuje hladiny UA [82]. Preto súčasná aplikácia interferónu mohla pokryť priaznivé účinky inozínu.
Ďalej, výber RRMS na hodnotenie liečby inozínom zostáva otázny. Inozín môže byť účinnejší v kohorte so SPMS, keďže hladiny UA sú u týchto pacientov najviac znížené [79]. Tiež vzhľadom naneuroprotektívneschopnosti ako antioxidantu a nedostatočnej imunomodulácii UA pri EAE [83] môžu pacienti s progresívnou SM profitovať viac z liečby inozínom ako pacienti s RRMS.
Pretože môžu byť potrebné vyššie dávky ako aplikované na vyvolanie signifikantnéhoneuroprotekcianežiaduce účinky interferujú s klinickým použitím inozínu. Napríklad zvýšené riziko kardiovaskulárnych príhod [84] a nefrolitiázy [85] spojené s vyššími koncentráciami UA obmedzuje dávkovanie inozínu.
Okrem návrhu štúdie je potrebné spochybniť aj propagovaný spôsob pôsobenia. Vzhľadom na zložitosť patológie SM nemusí riešenie jediného antioxidantu spĺňať potreby potrebné na zjavné klinické zlepšenie. Preto sa zdá nepravdepodobné, že by monoterapia inozínom mohla účinne prospieť pacientom s RRMS.
