Časť 1: Súčasné stratégie neuroprotekcie počas srdcovej chirurgie: Prehľad stavu techniky

ali.ma@wecistanche.com

Palesa Motshabi-Chakane 1, Palesa Mogane 1 , Jacob Moutlana 1, Gontse Leballo-Mothibi 1, Sithandiwe Dingezweni 1 , Dineo Mpanya 2 a Nqoba Tsabedze2,*

Klinika anestéziológie, Fakulta zdravotníctva, Fakulta klinickej medicíny,

University of the Witwatersrand, Johannesburg 2193, Južná Afrika; Palesa.Motshabi@wits.ac.za (PM-C.); moganep@gmail.com (PM); drhlamatsi@gmail.com (JM); gleballomothibi@gmail.com (GL-M.); sdingezweni@ymail.com (SD)

Interná klinika, Katedra kardiológie, Fakulta zdravotníctva,

School of Clinical Medicine, University of the Witwatersrand, Johannesburg 2193, Južná Afrika;

Dineo.Mpanya@wits.ac.za

Korešpondencia: Nqoba.Tsabedze@wits.ac.za

Citácia: Motshabi-Chakane, P.; Mogane, P.; Moutlana, J.;

Leballo-Mothibi, G.; Dingezweni, S.; Mpanya, D.; Tsabedze, N. SúčasníkNeuroprotekciaStratégie počas kardiochirurgie: Súčasná revízia. Int. J. Environ. Res. Verejné zdravie 2021, 18, 12747. https://doi.org/10.3390/ ijerph182312747

Akademický redaktor: Paul B. Tchounwou

Prášok Cistanche tubulosa má veľmi dobrý neuroprotektívny účinok

Abstraktné: Operácia na otvorenom srdci je hlavnou príčinou poranenia neurónov v perioperačnom stave, pričom u niektorých pacientov sa komplikujú cerebrovaskulárne príhody a delírium. Neurologický spád predstavuje nesmiernu záťaž pre psychickú pohodu postihnutej osoby, jej rodiny a systému zdravotnej starostlivosti. Niekoľko randomizovaných kontrolných štúdií (RCT) sa pokúsilo identifikovať terapeutické a intervenčné stratégie, ktoré znižujú morbiditu a mortalitu u pacientov, ktorí majú perioperačné neurologické komplikácie. Stále však neexistuje konsenzus o najlepšej stratégii, ktorá prináša lepšie výsledky pacientov, napríklad štandardizovanéneuroprotekciaprotokoly neexistujú na značnom počte oddelení anestézie. Cieľom tohto prehľadu je diskutovať o súčasných dôkazoch na prevenciu a riadenie rizikových faktorov poškodenia neurónov, mechanizmov poškodenia aneuroprotekciaintervencie, ktoré vedú k zlepšeniu výsledkov pacientov. Okrem toho sa skúma súhrn existujúcich RCT a veľké pozorovacie štúdie, aby sa určilo, ktoré stratégie sú podporované vedou a ktorým chýbajú definitívne dôkazy. Zistili sme, že celkový dôkaz pre farmakologickéneuroprotekciaje slabý. Väčšina neuroprotektívnych stratégií je založená na štúdiách na zvieratách, ktoré nemožno úplne extrapolovať na ľudskú populáciu a stále neexistuje konsenzus o optimálnomneuroprotektívnestratégie pre pacientov podstupujúcich kardiochirurgický výkon. Na vyhodnotenie priaznivých účinkov existujúcichneuroprotektívnetechniky.

Kľúčové slová: neuroprotekcia; cerebrovaskulárne; delírium; srdcová chirurgia; srdcová anestézia

1. Úvod

Neuroprotekciazahŕňa stratégie, ktoré zachovávajú štruktúru a funkciu neurónov. Neurologickému spádu sa musí predchádzať u všetkých pacientov podstupujúcich akúkoľvek formu chirurgického zákroku, najmä tých, ktorí sú odoslaní na operáciu srdca. Napríklad v štúdii zahŕňajúcej 10 250 pacientov, ktorí podstúpili srdcovú operáciu, 221 (2 percentá) prekonalo pooperačnú cievnu mozgovú príhodu a doba hospitalizácie bola u týchto pacientov výrazne dlhšia v porovnaní s pacientmi bez pooperačnej cievnej mozgovej príhody (10 oproti 16 dňom, p < 0,001)="" [1].="" početné="" randomizované="" kontrolované="" štúdie="" (rct)="" skúmali="" účinnosť="" farmakologických="" a="" nefarmakologických="" intervencií,="" ktoré="" znižujú="" neurologické="" poškodenie="" počas="" a="" po="" kardiochirurgickom="" zákroku="" [2–4].="" stále="" sa="" však="" vedú="" polemiky="" o="">neuroprotekciastratégiu, ktorá vedie k lepším výsledkom pacientov.

Cieľom tohto prehľadu je diskutovať o súčasných dôkazoch na prevenciu a riadenie rizikových faktorov poškodenia neurónov, mechanizmov poškodenia aneuroprotekciaintervencie, ktoré vedú k zlepšeniu výsledkov pacientov.

2. Materiály a metódy

Údaje o RCT pomocou rôznychneuroprotektívneagentov bola získaná po vykonaní systematického vyhľadávania literatúry v PUBMED, Scopus a Google scholar. Bol použitý nasledujúci vyhľadávací reťazec: (neuroprotekciastratégie ALEBOneuroprotekciaALEBO farmakologická terapia ALEBO nefarmakologická terapia) A (kardiochirurgický zákrok ALEBO kardiopulmonálny bypass) A (pooperačná kognitívna dysfunkcia ALEBO mŕtvica ALEBO delírium ALEBO záchvat) A dospelí pacienti. Zahrnuli sme randomizované kontrolné štúdie, systematické prehľady a metaanalýzy publikované za posledných 15 rokov. Ťažisko literárnej rešerše bolo farmakologické a nefarmakologickéneuroprotektívnestratégií (tabuľka 1). Ak boli k dispozícii systematické prehľady alebo metaanalýzy RCT intervencií, tieto boli prednostne uvádzané skôr ako jednotlivé RCT.

Tabuľka 1. Súhrn randomizovaných kontrolných štúdií porovnávajúcich intervencie so štandardnou terapiou preneuroprotekciav kardiochirurgii.

Skratky: RCT, randomizovaná kontrolná štúdia; CPB, kardiopulmonálny bypass; POCD, pooperačná kognitívna dysfunkcia; MM-RR, pomer rizika Mantel-Haenszel; CI, intervaly spoľahlivosti; OR, pomer šancí; TIVA, celková intravenózna anestézia; ZHN, vážený priemerný rozdiel; POD, pooperačné delírium; CABG, bypass koronárnej artérie; MAP, stredný arteriálny tlak; SD, štandardná odchýlka. Lidokaín* bolus 1–1,5 mg/kg. Infúzia 2–4 ​​mg/kg/hodinu: v závislosti od protokolu centra. Plazmatické koncentrácie lidokaínu sa pohybovali medzi 7 a 30 µmol/l. Dávky horčíka* najmenej 2 g do 24 hodín po zástave srdca alebo po operácii srdca. Rivastigmín*, 1,5 mg dávka každých 8 hodín, večer pred operáciou; celkovo 22 dávok (do 6. dňa po operácii). Hlboká hypotermická zástava obehu (DHCA) s retrográdnou cerebrálnou perfúziou (RCP)*, ochladená na nazofaryngeálne teploty 14,1 o C až 20 o C. Diaľkové ischemické predkondicionovanie (RIPC)* použitím BP manžety na hornej končatine s tromi striedavými cyklami nafúknutia (200 mmHg počas 5 minút) a deflácie počas 5 minút (reperfúzia). Monitorovanie cerebrálnej oxygenácie*: Epizódy cerebrálnej deoxygenácie < 60="" percent="" počas=""> 60 s.

3. Výskyt a prevalencia neurologického deficitu po operácii srdca

Medzinárodný nomenklatúrny kód odporúča termín „perioperačné neurokognitívne poruchy“ na opis pooperačného delíria (POD) aj pooperačnej kognitívnej dysfunkcie/poklesu (POCD), pričom posledný z nich nemá Diagnostický a štatistický manuál duševných porúch 5 (DSM5). kritérium pre diagnózu [14,15]. Ďalšou široko používanou terminológiou je „neurologické poranenie po operácii srdca“. Perioperačná mozgová príhoda, delírium a encefalopatia sú niektoré z neurologických následkov kardiochirurgie [16]. Riziko cievnej mozgovej príhody sa líši v závislosti od typu vykonanej operácie [17]. Napríklad operácia dvojitej alebo trojitej chlopne je spojená s 10-percentným rizikom cievnej mozgovej príhody, zatiaľ čo riziko je nižšie u pacientov indikovaných na operáciu „bijúceho srdca“, známej aj ako „off-pump“, bypass koronárnej artérie (CABG). [17].

V metaanalýze zahŕňajúcej 174 969 pacientov odoslaných na srdcovú operáciu bola združená frekvencia včasných a oneskorených mozgových príhod nižšia ako 1 percento [18]. Okrem toho je delírium bežné u starších ľudí s vyšším výskytom 12 percent [19]. Existuje len málo štúdií, ktoré uvádzajú neurologické komplikácie po srdcovej operácii u pacientov s bydliskom v krajinách s nízkymi a strednými príjmami (LMIC). V retrospektívnej grafovej analýze 1218 po sebe nasledujúcich pacientov odoslaných na operáciu CABG v Johannesburgu bola perioperačná miera CMP 1,2 % [20]. Navyše, jeden rok po nástupe cievnej mozgovej príhody sa ročné náklady v britských librách na osobu odhadujú na 18 081 GBP, pričom u pacientov starších ako 84 rokov sa zvyšujú na 22 961 GBP [21]. Tieto vysoké náklady na zdravotnú starostlivosť si vyžadujú naliehavú potrebu stratégií, ktoré znižujú záťaž spojenú s mŕtvicou po operácii srdca.

4. Rizikové faktory spojené s neurologickým poklesom

Okrem typu chirurgického zákroku je riziko cievnej mozgovej príhody zvýšené u pacientov s existujúcim cerebrovaskulárnym ochorením, periférnym cievnym ochorením, cukrovkou, hypertenziou, anamnézou predchádzajúcej kardiochirurgickej operácie, predoperačnou infekciou, urgentným chirurgickým zákrokom, kardiopulmonálnym bypassom (CPB) viac ako 2 hodiny, potreba intraoperačnej hemofiltrácie a vysoké požiadavky na transfúziu [18]. Rizikové faktory poklesu kognitívnych funkcií po operácii srdca sú multifaktoriálne (obrázok 1). Neurologické výsledky sú rôzne a predtým boli klasifikované ako typ I (zahŕňa fatálnu alebo nefatálnu mozgovú príhodu, stupor alebo kómu pri prepustení) a typ II, ktorý zahŕňa zhoršenie kognitívnych funkcií, deficit pamäti alebo záchvaty [22].

Obrázok 1. Rizikové faktory pre poškodenie neurónov pred, počas a po operácii srdca.

Hodnotenie kognitívnych funkcií sa musí vykonať predoperačne a pooperačne pomocou validovaného nástroja na hodnotenie kognitívnych testov. Okrem toho načasovanie testovania ovplyvňuje mieru diagnostikovania neurologického poškodenia po operácii srdca [23]. Diagnostické testy vykonané do 30 dní po operácii majú mätúce účinky, ako je pooperačná bolesť, a užívanie liekov môže ovplyvniť hodnotenie [15]. Emergentné delírium sa vyskytuje pred, počas alebo po prebudení z anestézie, zatiaľ čo pooperačné delírium sa vyskytuje 24–72 hodín po a pooperačný kognitívny pokles nastáva týždne až mesiace po operácii [15,24]. Väčšina rizikových faktorov POCD súvisí s ich potenciálom zasahovať do základných princípov ochrany orgánov, ako je dodávka kyslíka, perfúzia orgánov, nutričné ​​požiadavky orgánov, už existujúce rezervy orgánov a akákoľvek toxická expozícia počas operácie [25]. Prevencia POCD po operácii srdca je zameraná na pochopenie a zvládnutie týchto rizikových faktorov.

5. Mechanizmus poranenia mozgu

Mechanizmus poškodenia mozgu súvisiaceho s kardiochirurgickým zákrokom je zložitý a multifaktoriálny. Najčastejší mechanizmus je výsledkom ischemických príčin vedúcich k hypoperfúzii mozgu a embólii [26,27]. Okrem ischemických príčin sa implikuje aj zápalová odpoveď, cerebrálna hypertermia, hyperglykémia, perioperačná anémia a fibrilácia predsiení (obrázok 2) [27].

Obrázok 2. Mechanizmy poranenia mozgu.

5.1. Zmenená cerebrálna perfúzia

Účinky srdcovej chirurgie a CPB na cerebrálnu perfúziu možno klasifikovať na cerebrálnu hypoperfúziu a reperfúziu. Mozgová hypoperfúzia spôsobená zníženým prietokom krvi mozgom (CBF) počas CPB je primárnou príčinou ischemického poškodenia mozgu. Táto forma poranenia sa môže ďalej zhoršiť zhoršeným klírensom mikroembólií počas období zníženého CBF. Pokročilý vek, rozsiahle cerebrovaskulárne ochorenie a cievna mozgová príhoda v anamnéze zvyšujú riziko hypoperfúzie mozgu [26]. Skoré obdobie CPB je zvyčajne spojené s epizódami nízkeho stredného arteriálneho tlaku (MAP) počas zavádzania kanyly a manipulácie s veľkými cievami srdca. V dôsledku toho môže dôjsť k cerebrálnej hypoperfúzii a prietok krvi v oblastiach povodia mozgu sa môže kriticky znížiť. Ku koncu CPB nastáva cerebrálna reperfúzia, ktorá vedie k tvorbe voľných kyslíkových radikálov [28]. Počas ischémie/reperfúzneho poškodenia sa iniciujú rôzne sekundárne mechanizmy, ktoré nakoniec vedú k smrti neurónov.

5.2. Poranenie mozgu súvisiace s hypoxiou

Hypoxické stavy vyskytujúce sa počas období cerebrálnej hypoperfúzie vedú k zvýšenej regulácii rôznych molekúl, ako je hypoxiou indukovateľný faktor (HIF) a proteín sulfonylmočovinového receptora 2A (SUR2A), ktoré potom iniciujú udalosti, ktoré môžu viesť k poškodeniu neurónov [28]. Pokles hladín kyslíka vedie k translokácii HIF do jadra neurónovej bunky. HIF sa skladá z podjednotky a. Podjednotka je konštitutívne vyjadrená. Pri normálnych koncentráciách kyslíka sa však rýchlo rozkladá. Okrem toho je hypoxia spojená s poklesom hladín adenozíntrifosfátu (ATP), čo vedie k zlyhaniu iónových púmp závislých od ATP, k zvýšeniu intracelulárnych hladín sodíka a vápnika a nakoniec k opuchu cytoplazmy a mitochondrií, čo môže viesť k bunkovej smrti. [28].

5.3. Poranenie mozgu súvisiace s reperfúziou

Reperfúzna fáza je spojená s produkciou reaktívnych foriem kyslíka (ROS), prevažne v mitochondriách. ROS reagujú s oxidom dusnatým (NO) za vzniku peroxydusitanu. Táto molekula je vysoko reaktívna a nitrozyluje proteíny, čo vedie k poruche funkcie neurónov a poškodeniu mozgu [28].

5.4. Mozgová makro- a mikroembólia

Kardiochirurgické zákroky často vedú k produkcii rôznych embolických materiálov. Podľa veľkosti možno embólie rozlíšiť na makroembólie, ktoré uzatvárajú prietok v tepnách s priemerom 200 µm a viac, a mikroembólie, ktoré uzatvárajú menšie tepny, arterioly a kapiláry. Aterosklerotické plaky pochádzajúce hlavne z aorty tvoria makroembólie [26], zatiaľ čo mikroembólie pozostávajú z plynných embólií a biologických agregátov, ako sú trombus, agregáty krvných doštičiek a tuk [26,28,29]. V minulosti boli hlásené embólie vznikajúce z anorganických zvyškov, ako sú fragmenty polyvinylchloridových hadičiek a silikónové odpeňovače [29].

Aj keď má prístroj CPB ochranné mechanizmy, ako sú lapače bublín [28], plynové embólie môžu byť stále zavedené do okruhu CPB prostredníctvom venóznej kanylácie, podávania liekov a z otvorených srdcových komôr ľavého srdca [26]. Okrem toho manipulácia s aortou počas operácie zvyšuje riziko embolizácie napriek umiestneniu arteriálnych filtrov [28,30]. Mozgová mikroembólia ako mechanizmus kognitívnej dysfunkcie je podporovaná prítomnosťou vzťahu medzi cerebrálnou makro/mikroembóliou počas CPB a kognitívnou dysfunkciou v rôznych štúdiách [26,31–34]. Okrem toho sa makro/mikroembólia môžu vyskytnúť aj počas dekanylácie aorty, najmä ak pacient nedostal dostatočnú antikoagulačnú liečbu.

5.5. Zápalová odozva

Zápalové procesy spojené s CPB ďalej zhoršujú neuronálne poškodenie [27]. Interakcia krvi pacienta so zložkami CPB, ako sú hadičky, zásobníky, oxygenátor a spojenia, vedie k aktivácii komplementového systému, čo vedie k uvoľneniu prozápalových cytokínov, ako je interleukín (IL)-6, IL -8, IL-10 a tumor nekrotizujúci faktor alfa (TNF) [28,35]. Táto systémová zápalová odpoveď vedie k presakovaniu hematoencefalickej bariéry, cerebrálnemu edému a v konečnom dôsledku k cerebrálnej poruche [28].

5.6. Cerebrálna hypertermia

Bolo tiež hlásené, že hypertermia spôsobuje poškodenie mozgu za rôznych klinických podmienok a ukázalo sa, že zhoršuje smrť neurónov po ischémii. Škodlivé účinky hypertermie v mozgu súvisia s hypertermiou vyvolaným opuchom buniek a nekrotickou smrťou v prípade veľmi vysokých teplôt [36]. Počas kardiochirurgického zákroku na CPB sa môže vyskytnúť cerebrálna hypertermia v dôsledku blízkosti aortálnej kanyly k mozgovým cievam alebo podhodnotenia teploty mozgu štandardným monitorovaním [27].

5.7. Hyperglykémia

Stresová odpoveď vyvolaná CPB a hypotermiou počas srdcovej operácie vedie k zvýšeným hladinám glukózy v sére aj u nediabetických pacientov [27]. Patofyziológia cerebrálneho poškodenia vyvolaného hyperglykémiou je multifaktoriálna. Hyperglykémia zvyšuje produkciu reaktívnych foriem kyslíka prostredníctvom dráhy sprostredkovanej proteínkinázou C a zvýšenú produkciu nikotínamid adenín dinukleotid fosfátu (NADPH) [37]. Reaktívne formy kyslíka môžu viesť k smrti neurónov, ako bolo opísané vyššie. Existuje tiež dobre opísaná súvislosť medzi hyperglykémiou a zvýšenou expresiou jadrového faktora kappa B [38]. Metabolické účinky hyperglykémie, ako je zvýšená produkcia kyseliny mliečnej s následnou acidózou a mitochondriálnou dysfunkciou, sú ďalším predpokladaným mechanizmom cerebrálneho poškodenia spojeného s hyperglykémiou [39].