Antidepresívna aktivita Cistanche a jej metabolizmu in vivo a in vitro

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Abstraktné

Cistanche deserticola je suchá dužinatá stonka so šupinovými listamiCistanche deserticola YC Maalebo Cistanche deserticola YC Ma alebo C. tubulosa (Schenk) R.Wight. Má funkcie vyživovania jangu obličiek, výživnej esencie a krvi, zvlhčovania čriev a laxatív. Je to známe tonikum čínskej medicíny. Moderné farmakologické štúdie potvrdili, že Cistanche má výrazný neuroprotektívny účinok a v posledných rokoch bol potvrdený aj jeho antidepresívny účinok, avšak podstata a mechanizmus jeho antidepresívne účinných látok nie je doteraz úplne objasnený. Na základe tradičnej účinnosti Cistanche tubulosa sme uskutočnili výskum depresívnej aktivity a metabolizmu in vivo a in vitro a zhrnuli sme tu výskumné myšlienky, aby sme poskytli údaje a referencie pre vývoj liekov súvisiacich s antidepresívnou účinnosťou cistanche v neskoršom období.

Kľúčové slová: depresia Cistanche tubulosa, metabolizmus, aktivita

Cistanche deserticola YC Ma

Depresia je ochorenie charakterizované poruchami nálady. Medzi hlavné prejavy patrí smútok, strata záujmu, anhedónia, strata chuti do jedla, pocit viny, nízke sebavedomie, poruchy spánku, únava, slabá koncentrácia atď. najvyššia miera samovrážd na psychiatrii. Podľa štatistík Svetovej zdravotníckej organizácie z roku 2017 je na svete odhadom 350 miliónov ľudí s depresiou. Do roku 2020 sa stane druhým najčastejším ochorením na svete s incidenciou až 20 percent [2,3].

Depresia je komplexné duševné ochorenie spôsobené mnohými faktormi vrátane dedičnosti, vývoja, životného prostredia atď.[4,5], pričom za hlavnú príčinu depresie sa považuje stres[6].

V súčasnosti medzi hlavné lieky na klinickú liečbu depresie patria tricyklické antidepresíva, inhibítory monoaminooxidázy a selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu. Tieto lieky majú vo všeobecnosti nevýhody, ako je úzke spektrum antidepresív, rezistencia voči liekom a veľké vedľajšie účinky [7-11]. Pretože patogenéza depresie je komplikovanejšia a existuje veľa predisponujúcich faktorov, je často ťažké dosiahnuť uspokojivé výsledky s liekmi zameranými na jeden odkaz. Domáci aj zahraniční výskumníci preto pri vývoji antidepresív venujú čoraz väčšiu pozornosť vývoju a aplikácii prírodných liečiv, ktoré sú bezpečnejšie, účinnejšie a majú menej vedľajších účinkov [12-14].

Cistanche tubulosa je suchá, šupinatá, dužinatá stonka Cistanche deserticola (ďalej len „Desert Cistanche“) [15,16]. Je to známe tonikum tradičnej čínskej medicíny. Má účinky vyživovania jangu obličiek, vyživujúcej esencie a krvi a zvlhčuje črevá. Často sa používa pri nedostatku jangu obličiek, nedostatku esencie a krvi, impotencii a neplodnosti, slabosti pása a kolien, slabosti svalov a kostí, suchých črevách a zápche. Je to v minulosti najčastejšie používaný liek na jang obličiek. Vychádzajúc z tradičnej účinnosti, založenej na jeho chemickom zložení a súvisiacich správach, sme uskutočnili prieskum antidepresívnej aktivity Cistanche a jeho metabolizmu in vivo a in vitro. Tento článok sumarizuje a sumarizuje výskumné myšlienky a poskytuje údaje a referencie pre neskorší vývoj liekov súvisiacich s antidepresívnou účinnosťou Cistanche.

Cistanche deserticola má mnoho účinkov, kliknite sem a dozviete sa viac

1. Cistanche antidepresívna aktivita

V súčasnosti majú lieky na klinickú liečbu depresie vo všeobecnosti nevýhody, ako je úzke spektrum antidepresív, rezistencia voči liekom a veľké vedľajšie účinky (gastrointestinálne reakcie, sexuálna dysfunkcia, bolesť hlavy, nespavosť a kožná vyrážka). Klinicky používané antidepresíva prvej línie, ako je venlafaxín a fluoxetín [17,18], majú závažné vedľajšie účinky, ako je kardiotoxicita, hypertenzia, sexuálna dysfunkcia a poruchy spánku [19].

Je obzvlášť pozoruhodné, že štúdia ukázala, že 59,1 percenta (604/1022) pacientov, ktorí užívali antidepresíva, malo toxické vedľajšie účinky sexuálnej dysfunkcie a asi 40 percent pacientov s depresiou malo sex spôsobený antidepresívami. Dysfunkcia sa považuje za neprijateľný vedľajší účinok, ktorý vážne ovplyvňuje komplianciu lieku [20]. Spomedzi nich majú inhibítory spätného vychytávania norepinefrínu a inhibítory spätného vychytávania serotonínu najvyšší výskyt sexuálnej dysfunkcie [21,22]. Preto vzhľadom na súčasnú klinickú liečbu depresie a nevýhody existujúcich liekov bude mať Cistanche, ako v minulosti najčastejšie používaný liek na obličky a jang, veľký výskumný význam a aplikačnú hodnotu.

1.1 Tradičná účinnosť a antidepresívna aktivita Cistanche

Cistanche má dlhú históriu používania a bola zaznamenaná vo všetkých dynastiách bylinnej medicíny. Liečivé vlastnosti a účinky Cistanche sa prvýkrát prejavili v "Shen Nong's Materia Medica", ktorá bola uvedená ako najvyššia trieda, obsahujúca: "cistanche, sladká, mierne teplá. Lieči päť pôrodov a sedem poranení, vyživuje stred, odstraňuje studená a tepelná bolesť stonky, vyživuje päť vnútorných orgánov, posilňuje jin, doplňuje životnú energiu, má veľa detí, ženskú chorobu, dyspláziu, dlhú službu a ľahké telo“[23]. "Teória lekárskej prírody" obsahuje: "cistanche, prospešná dreň, radostná farba, predĺžený život, liečba ženského krvného kolapsu, impotencie, denného imperiálneho zdvojnásobenia a doplnenia. Hlavne červená a biela, dopĺňajúca esencia a zlyhanie, čierna tvár, únava" [ 24]. "Pictures of Materia Medica" obsahuje: "cistanche, západniari ju väčšinou používajú ako jedlo, zoškrabú šupiny, umyjú vínom, zbavia čiernej šťavy, nakrájajú na tenké plátky a kombinujú sladké zemiaky a baranie mäso ako polievku. Je veľmi krásna a prospešné pre ľudí. Vezmite si tonikum“ [25]. "Ben Cao Bei Yao" zaznamenáva, že Cistanche cistanche "dopĺňa vitalitu, vyživuje päť vnútorných orgánov a posilňuje kostnú dreň a šľachy" [26]. Záznam vo vydaní Čínskeho liekopisu z roku 2015: "Sladké, slané, teplé. Návrat do meridiánu obličiek a hrubého čreva. Na povzbudenie jangu obličiek, vyživenie esencie a krvi, zvlhčenie čriev a uvoľnenie čriev. Používa sa pri nedostatočnom jang obličiek, nedostatok esencie a krvi, impotencia a neplodnosť, pás Bolestné kolená, slabé svaly a kosti, suché črevá a zápcha“ [27].

"Summary of Materia Medica" tiež obsahuje opisy Cistanche na liečbu neurasténie a impotencie [28], čo naznačuje, že tradičné účinky Cistanche zahŕňajú antidepresívne účinky. Preto sa Cistanche v staroveku používal na liečbu depresie a iných nervových systémov.

1.2 Chemické zloženie a antidepresívna aktivita Cistanche

Výskum chemických zložiek Cistanche sa začal začiatkom osemdesiatych rokov a štúdie potvrdili [29], že Cistanche obsahuje hlavne fenyletanoidové glykozidy, iridoidy a ich glykozidy, lignany a ich glykozidy, benzylalkoholové glykozidy, cukrové alkoholy, oligosacharidy a polysacharidy. prchavé oleje a iné zložky. Doteraz bolo objavených viac ako 100 druhov zlúčenín z Cistanche deserticola, vrátane 120 druhov púštnych cistanche a 75 druhov cistanche. S rozvojom vedy a techniky a hĺbkovým skúmaním účinnosti Cistanche sa v posledných rokoch dosiahol rad pokroku vo výskume účinnosti a farmakologickej aktivity Cistanche. Moderné štúdie farmakologickej aktivity to potvrdiliCistanchemá neuroprotektívne účinky [30-34]. Najmä fenetylalkohol v Cistanche cistanche

Kapsuly „cistanche total glycosides“ s glykozidmi ako hlavnou zložkou sa používajú pri klinickej liečbe Alzheimerovej choroby [35]. Fenyletanolglykozidy môžu zvýšiť expresiu tyrozínhydroxylázy v substantia nigra a obsah dopamínu (DA) v striatu, aby mali antiparkinsonský účinok. „Hypotéza nerovnováhy monoamínových prenášačov“ patogenézy depresie verí, že oblasť mozgu DA atď.

Zníženie syntézy a uvoľňovania neurotransmiterov je jednou z patogenézy depresie [36,37].

Preto môžu mať fenoxyetanolové glykozidy v Cistanche antidepresívnu aktivitu. Okrem toho sú iridoidné glykozidy jednou z hlavných chemických zložiek Cistanche cistanche a bolo dokázané, že katalóg a geniposid v iridoidných glykozidoch zlepšujú depresiu (38,39). Preto o tom špekulujemeCistanchemôže mať určitú antidepresívnu aktivitu.

1.3 Experimentálna štúdia antidepresívnej aktivity Cistanche

Podľa správ [40]Cystanche fenyletanoidové glykozidymôže upraviť správanie podobné depresii u myší s perimenopauzálnym syndrómom. Mechanizmus môže spočívať v regulácii estrogénovej poruchy modelových myší, čím sa zlepší monoamínové nervy v mozgu. Úroveň vysielača. Wang a kol. [41] zistili, že odvar z Cistanche cistanche sa môže meniť

Akumulovaný čas nehybnosti experimentu so zavesením chvosta na myšiach Shan má dobrú antidepresívnu aktivitu. Náš výskum ukázal [29], žeCistanche tubulosamôže významne zlepšiť vlastnosti správania podobné depresii myší v zúfalom prostredí; kontinuálne podávanie extraktu Cistanche tubulosa môže výrazne zlepšiť obsedantno-kompulzívne správanie potkanov s depresiou spôsobenou chronickými nepredvídateľnými podnetmi. Charakteristiky správania podobné depresii zobrazené v behaviorálnych testoch, ako je plávanie, preferencia sacharózy, experiment v otvorenom poli a inhibícia príjmu potravy v novom prostredí. Ďalšia separácia a preosievanieCistanche tubulosaextrakt zistil, že [29], 2 časti môžu významne znížiť kumulatívny čas nehybnosti v experimente so zavesením myšieho chvosta a aktivita je lepšia ako u iných polárnych častí. Hlavné zložky Fr. 2 časti zahŕňajú 3 iridoidné glykozidy, 2 fenetylalkoholové glykozidy a 2 fenolové glykozidy, medzi ktorými majú najvyšší obsah iridoidné glykozidy 6-deoxykatalpol a 8-epiloganová kyselina. V literatúre sa uvádza [38,39], že obe iridoidné zlúčeniny katalpol aj geniposid majú antidepresívnu aktivitu a 6-deoxykatalpol (6-deoxykatalpol) prítomný vo Fr. 2 miesto je katalpol Štrukturálne analógy kyseliny 8-epiloganovej a glukozid sú štrukturálnymi analógmi genipozidu, čo naznačuje, že iridoidné glykozidy môžu byť jednou z antidepresívCistanche tubulosa. Okrem toho o. 2 tiež obsahuje niektoré glykozidy fenetylalkoholu a má antidepresívnu aktivituCistanche tubulosaextraktu je vyššia ako antidepresívna aktivita jeho polárnych častí. Synergický účinok polárnych častí vyvoláva antidepresívnu aktivitu. Výsledky v tomto smere je potrebné ďalej potvrdiť. Následné štúdie musia ďalej oddeliť chemické zložky Cistanche a vyhodnotiť antidepresívnu účinnosť.

1.4 Štúdia mechanizmu antidepresívnej aktivity Cistanche

Hoci sa potvrdila antidepresívna aktivita Cistanche, nie je úplne objasnený základ a mechanizmus účinku jeho účinných látok. Náš výskum ukazuje, že [29], extrakt z Cistanche tubulosa môže významne zvýšiť expresiu 5-HT a BDNF v hipokampe potkaních modelov depresie, zvýšiť expresiu 5-HT v hrubom čreve a môže významne zvýšiť

Môže zlepšiť atrofiu hipokampálnych neurónových buniek v mozgovom tkanive potkanov a má neuroprotektívny účinok. Podľa správ môže katalpol, zložka iridoidného glykozidu, tiež zlepšiť depresiu obnovením dysfunkcie osi HPA, reguláciou expresie neurotrofických faktorov odvodených od mozgu a inými mechanizmami. Geniposid môže dosiahnuť antidepresívne účinky úpravou osi HPA [38,39]. Tieto výsledky naznačujú, že iridoidné zložky môžu byť jedným zo základov antidepresívnej aktivityCistanchetubulosa, aCistanchetubulosaextrakt môže stimulovať syntézu 5-HT v hrubom čreve a zvyšovať obsah 5-HT v tele, čím zvyšuje 5-HT v tele. Expresia v mozgu zvyšuje ochranný účinok BDNF na mozgové nervové bunky, aby sa dosiahol účel antidepresie. Avšak relevantný molekulárny mechanizmus cieľa antidepresívnej farmakologickej aktivityCistanche Tubulosaje stále nejasné. Je napríklad potrebné ďalej študovať, ktorý receptor regulujúci neurotransmiter a receptor regulujúci neurotrofický faktor hrajú príbuznú úlohu.

Veľké množstvo štúdií v posledných rokoch potvrdilo, že črevná flóra môže ovplyvniť fyziologické funkcie, emócie a behaviorálne charakteristiky centrálneho nervového systému ovplyvnením „osi črevo-mozog“. Uvádza sa [42,43], že depresia úzko súvisí s „osou črevo-mozog“ a zmeny v črevnej flóre pravdepodobne ovplyvnia imunitný systém, signály neurotransmiterov osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky a ďalšie mechanizmy. ovplyvniť depresiu. Dokázal to aj náš výskumCistanche tubulosamôže regulovať produkciu mastných kyselín s krátkym reťazcom v črevnej flóre a metabolitov črevnej flóry, ktoré spôsobujú chronickú a nepredvídateľnú stimuláciu depresie u potkanov, a obnovujú štrukturálnu stabilitu črevnej flóry. Korelačná analýza zistila, že [29],Cistanche tubulosadepresia zlepšenie črevnej flóry potkanov súvisí so zlepšením indikátorov súvisiacich s depresiou, čo naznačuje, že extrakt z Cistanche tubulosa môže narušiť štruktúru a zloženie črevných baktérií, a tým narušiť monoamínové neurotransmitery v mozgu, neurotrofické faktory v mozgu, serotonín v tele hrubého čreva a zmeny v produkcii mastných kyselín s krátkym reťazcom na dosiahnutie účelu antidepresíva.

2 Výskum metabolizmu Cistanche in vivo a in vitro na základe metabolizmu gastrointestinálneho traktu

Charakteristickým znakom tradičnej čínskej medicíny je orálna medicína, ktorá určuje, že účinok tradičnej čínskej medicíny úzko súvisí s funkciou gastrointestinálneho traktu. Objav kvalitatívneho základu čínskej medicíny založenej na metabolizme tráviaceho traktu a antidepresívnom farmakologickom mechanizme založenom na osi „črevo – mozog“ priťahuje v posledných rokoch čoraz väčšiu pozornosť výskumníkov. všeobecne

Silne kyslé prostredie žalúdka a prítomnosť pepsínu môže hydrolyzovať glykozidy na cukry, sekundárne glykozidy alebo aglykóny, črevné tráviace enzýmy (hlavne pankreatín) v črevnej šťave tenkého čreva a metabolické enzýmy v epitelových bunkách črevnej steny (vrátane hojných metabolických enzýmov fázy I a metabolických enzýmov fázy II), ako aj metabolických enzýmov produkovaných črevnou flórou, spôsobia rôzne biologické premeny zložiek čínskej medicíny. Preto má systematické štúdium procesu biotransformácie gastrointestinálneho traktu komponentov tradičnej čínskej medicíny veľký význam pre objasnenie kvalitatívneho základu tradičnej čínskej medicíny. Napríklad farmakokinetické štúdie echinakozidu, jednej z hlavných aktívnych zložiek a symbolických zložiek Cistanche, potvrdili, že orálna absolútna biologická dostupnosť (F, percentá) echinakozidu je len 0,83 percent a jeho Tmax je iba 15 min, T1/2 je 74,4 min [44]. Okrem toho, v modeli buniek Caco{8}}, jeho črevná permeabilizácia. Nadmerná hodnota je tiež extrémne nízka (Papp AP na BL=0,98 × 10-7 cm·s-1) [45], zdá sa

Protichodné výsledky naznačujú, že echinakozid veľmi pravdepodobne produkuje aktívne metabolity po metabolizácii v gastrointestinálnom trakte a absorbuje sa do krvného obehu, aby prejavil svoju účinnosť. Štúdie ukázali [46], že echinakozid sa rýchlo metabolizuje na kyselinu kávovú a hydroxytyrozol (HT) v ľudských črevných baktériách a kyselina kávová sa bude naďalej metabolizovať na 3-hydroxy v črevných baktériách. Kyselina fenylpropiónová. Kyselina kávová, 3-HPP a hydroxyglytyrozol majú rovnaké antioxidačné [47,48], protizápalové [49,50] a neuroprotektívne [51,52] biologické účinky ako echinakozid a verbaskozid, takže môžu možno odvodiť, že fenyletanoidové glykozidy Hlavne vo forme proliečiv sa po perorálnom podaní metabolizujú črevnou flórou na hydroxytyrozol a 3-HPP s rovnakou aktivitou. Po vstrebaní do krvi spolupracujú a prejavujú zodpovedajúce farmakologické účinky. Štúdie vnútorného a vonkajšieho metabolizmu odvaru z odvaru Cistanche cistanche preukázali [29], že hlavné chemické zložkyfenyletanoidové glykozidysú metabolizované gastrointestinálnym traktom za vzniku metabolitov s rovnakou aktivitou ako prototypové zložky. Derivát kyseliny 3-hydroxyfenylpropiónovej, iridoidné glykozidy sa metabolizujú na svoje aglykóny.

V porovnaní s črevnou flórou zdravých ľudí vykazovala relatívna abundancia Bacteroides, Proteobacteria a Actinomycetes v črevnej flóre pacientov s depresiou stúpajúci stav a Firmicutes vykazovala klesajúci trend [53]. Tieto zmeny, okrem ovplyvnenia fyziologického stavu pacientov, sú viazané na ovplyvnenie metabolických enzýmov a ich aktivít rôznych metabolických reakcií produkovaných črevnou flórou a následne ovplyvňujú celý proces perorálneho metabolizmu liečiv v gastrointestinálnom trakte. Preto je klinicky zmysluplnejšie študovať gastrointestinálny metabolizmusCistanche tubulosav patologickom stave depresie. Štúdie ukázali [29], že metabolický rozdielCistanche tubulosaextrakty v črevnej flóre normálnych a depresívnych potkanov sa prejavuje najmä v metabolickom procese a schopnosť reakcie na cukor a izomerizačnú reakciu patologickej črevnej flóry potkana je výrazne slabšia ako črevná flóra normálnych potkanov a metabolická kapacita črevnej flóry depresie potkanov sú výrazne slabšie ako u normálnych potkanov. Rozdiel v metabolizmeCistanche tubulosaUkázalo sa, že extrakt u normálnych a depresívnych potkanov sa prejavuje hlavne v patologickom metabolizme fázy II a spomalení rýchlosti vylučovania u potkanov. Dôvodom môže byť, že patologický stav depresie vedie u potkanov k poklesu metabolickej kapacity a metabolizmu. Zníženie hladín enzýmov. Fenyletanolové glykozidy v Cistanch sú metabolizované črevnou flórou depresií potkanov na hydroxytyrozol, kyselinu kávovú (s jednoznačnou antidepresívnou aktivitou), 3-kyselinu hydroxyfenylpropiónovú a iridoidné glykozidy sa metabolizujú ľahšie. Keďže jeho aglykón, jeho gastrointestinálne metabolity sa ľahšie metabolizujú absorbovaný do krvi cez črevo, aby sa prejavila jeho účinnosť. Preto v dôsledku zmien hladín črevnej flóry a metabolických enzýmov v tele za patologických podmienok existujú určité rozdiely v metabolických procesoch liekov v tele za normálnych stavov tela a depresie. Väčšina metabolických štúdií sa však zvyčajne zameriava len na metabolizmus v normálnom tele, takže klinická referenčná hodnota získaných údajov je veľmi obmedzená. Štúdium vnútorného a vonkajšieho metabolizmu liečiv za patologických podmienok a porovnanie s normálnym vnútorným a vonkajším metabolizmom liečiv má väčší klinický význam a je tiež vhodnejšie na objasnenie mechanizmu účinku liečiva a súvisiaceho materiálneho základu. .

3. záver

Depresia je bežná porucha nálady vyvolaná multifaktorovou interakciou, ktorá vážne ohrozuje ľudské zdravie. Keďže mechanizmus nebol úplne objasnený, výskum jeho prevencie bol brzdený. V súčasnosti bežné lieky v klinickej liečbe dokážu symptómy zlepšiť, no stále nie je možné vyliečiť a vedľajšie účinky sú závažné. Tradičná čínska medicína má bohaté skúsenosti s prevenciou a liečbou depresie. Cistanche je známy tonikum čínskej medicíny. Bol zaznamenaný pri liečbe depresie a iných neurologických ochorení v dávnych tradičných funkciách. Zároveň je to v minulosti najčastejšie používaný liek obličkovo-jang. Má dobrý antidepresívny účinok, zároveň môže vyriešiť aj klinickú liečbu depresie a nedostatky existujúcich liekov a zlepšiť sexuálnu dysfunkciu, čo bude mať veľký výskumný význam a aplikačnú hodnotu. Moderná farmakológia tiež potvrdila, že jeho hlavné chemické zložky a extrakty majú silnú antidepresívnu aktivitu. Preto je to efektívny spôsob, ako nájsť účinné a málo toxické lieky na depresiu z tradičnej medicíny Cistanche. Na tomto základe, na základe kľúčovej úlohy gastrointestinálneho metabolizmu vo vývoji účinnosti lieku, plne objasniť podstatu a mechanizmus jeho antidepresívne pôsobiacich látok v organizme z pohľadu gastrointestinálneho metabolizmu, ktorý je dôležitý pre rozvoj a podporuVýznam antidepresív súvisiacich s Cistanche.