Časť 1 Morské prírodné produkty: Sľubní kandidáti v modulácii osi čreva a mozgu smerom k neuroprotekcii

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Abstraktné

V posledných desaťročiach niekoľkoneuroprotektívneboli poskytnuté činidlá na boj proti neuronálnym dysfunkciám; avšak nenašla sa žiadna účinná liečba smerom k úplnej eradikácii neurodegeneratívnych ochorení. Z patofyziologického hľadiska rastúce štúdie naznačujú obojsmerný vzťah medzi črevom a mozgom, ktorý sa nazýva os črevo-mozog v kontexte zdravia/choroby. Odhalenie osi čreva a mozgu prežilo nové nádeje v prevencii, manažmente a liečbe neurodegeneratívnych ochorení. V súlade s tým sa zdá, že zavedenie nových alternatívnych terapií pri regulácii osi čreva a mozgu je novým konceptom, ktorý má pripraviť cestu v boji proti neurodegeneratívnym ochoreniam. Pestovateľské štúdie vyvinuli prírodné produkty pochádzajúce z mora ako nádejných kandidátov na súčasné zameranie sa na mediátory s dysreguláciou čreva a mozgu smerom k neuroprotekcii. Z morských prírodných produktov sú to karotenoidy (napr. fukoxantín a astaxantín), fytosteroly (napr. fukosterol), polysacharidy (napr. fukoidan, chitosan, alginát a laminarín), makroúčinky (napr. prolaktín A), diterpény (napr. lobokrasol , excavatolid B a crassumol E) a seskviterpény (napr. kontrola) sa ukázali ako sľubní kandidáti na moduláciu osi čreva a mozgu. Vyššie uvedené morské prírodné produkty sú potenciálnymi regulátormi mediátorov zápalového, apoptotického a oxidačného stresu smerom k obojsmernej regulácii osi črevo – mozog. Cieľom tejto štúdie je opísať os črevo – mozog, význam črevnej mikroflóry pri neurologických ochoreniach, ako napr. ako aj modulačnú úlohu morských prírodných produktov smerom k neuroprotekcii.

Kľúčové slová: morské prírodné produkty;gut-brain axis; neuroprotekcia; signálna dráha; terapeutický cieľ; farmakológie

Sajad Fakhri 1, Akram Yarmohammadi, Mostafa Yarmohammadi, Mohammad Hosein Farzaei a Javier Echeverria

1 Výskumné centrum farmaceutických vied, Zdravotný inštitút, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah 6734667149, Irán; sajad.fakhri@kums.ac.ir

2Výskumný výbor študentov, Farmaceutická fakulta, Univerzita lekárskych vied v Kermanshah, Kermanshah 6714415153, Irán

3Výskumné centrum medicínskych technológií, Inštitút zdravotníckych technológií, Univerzita lekárskych vied v Kermanshah, Kermanshah 6734667149, Irán

4Departamento de Ciencias del Ambiente, Facultad de Química y Biología, Universidad de Santiago de Chile, Santiago 9170022, Čile

1. Úvod

Moderný životný štýl s konzumáciou spracovaných potravín, mäsa a pšenice zmenil normálnu flóru gastrointestinálneho traktu (GIT) [1]. Nedávne štúdie podnecujú myšlienku odhaliť vzťah medzi črevnou flórou a poruchami centrálneho nervového systému (CNS), ako je Parkinsonova choroba (PD), Alzheimerova choroba (AD), roztrúsená skleróza (MS), amyotrofická laterálna skleróza (ALS), poruchy autistického spektra. (ASD) a poruchy nálady, ako je úzkosť a depresia [2]. Rastúce dôkazy preukázali obojsmernú komunikáciu GIT a CNS nazývanú os čreva a mozgu. Regulácia ľudskej fyziológie čreva a mozgu môže byť ovplyvnená miliardami baktérií, ktoré sídlia v tele. GIT je hlavným miestom, kde sa uchováva väčšina tejto flóry a títo obyvatelia sa nazývajú črevné mikrobiálne (GM) [3]. Črevná homeostáza môže byť narušená niekoľkými faktormi, vrátane expozície antibiotikám, stravy a infekcií a táto zmena v zložení GM sa podieľa na patogenéze ochorení spojených s črevom a mozgom [4]. Os črevo-mozog je hlavný komplexný anatomický spôsob, ktorým si črevo a mozog udržiavajú obojsmerný vzťah a môžu spolu komunikovať v oblasti zdravia a chorôb. Štúdie preukázali vplyv GM na vývoj mozgu, náladu a imunitné funkcie [3]. GM komunikuje s črevným epitelom, aby zlepšil hemostázu a imunitu tela. Najsilnejšie dôkazy o úlohe GM na vývoj mozgu boli získané zo štúdií na myšiach bez zárodkov (GF) [2]. V tomto ohľade hrá dysregulované zloženie črevných baktérií kľúčovú úlohu v patogenéze porúch čreva a mozgu [5]. To ukazuje obojsmerný vzťah, prostredníctvom ktorého môže porucha GM ovplyvniť neurologické príznaky a naopak [2]. Iným slovom, s predloženou koncepciou osi čreva a mozgu narastá názor, že táto komunikácia pôsobí obojsmerne, prostredníctvom ktorej GM ovplyvňuje CNS a CNS ovplyvňuje GM. Rastúce štúdie naznačujú, že GM ovplyvňuje vývoj, funkcie a poruchy centrálneho nervového systému prostredníctvom regulácie pridružených receptorov a signalizačných mediátorov [6]. Neuroimunitný a neuroendokrinný systém sú dve kritické kompozície osi čreva a mozgu [7]. Odhalenie podrobných funkcií mikrobioty sprostredkovaných kľúčovými dysregulovanými dráhami je nevyhnutné pre naše zistenie, ako môže os čreva a mozgu ovplyvniť výsledky neurónov [8]. Okrem toho dysregulácia črevnej permeability a integrity čreva ovplyvňuje metabolity odvodené od črevných baktérií a súvisiace signálne dráhy smerom k progresii/vývoju rôznych neurologických ochorení [9]. GM teda pomáha obnoviť normálnu funkciu nervového systému a signalizáciu čreva a mozgu. Za obojsmerným vzťahom medzi črevom a mozgom stojí niekoľko molekulárnych mechanizmov. Pokiaľ ide o odhalenie molekulárnych poznatkov o vplyve GM na CNS, ukázalo sa, že črevná mikrobiota komunikuje CNS prostredníctvom produkcie viacerých metabolitov/neurotransmiterov s neuromodulačnými vlastnosťami. Z nich zápal, apoptóza a oxidačný stres, ako aj súvisiace signálne dráhy/mediátory zohrávajú rozhodujúcu úlohu pri uľahčovaní obojsmerného vzťahu čreva a mozgu. Preto sú kyselina gama-aminomaslová (GABA), glutamín, 5-hydroxytryptamín (5-HT), histamín, funkcia gliových buniek, synaptické prerezávanie, funkcia hematoencefalickej bariéry (BBB) ​​a myelinizácia dôležitými hráčmi [6,10]. Vzhľadom na os črevo-mozog by migrácia toxických látok z čreva do mozgu mohla spustiť aktiváciu astrocytov prostredníctvom dráhy fosfoinozitid 3-kinázy (PI3K)/proteínkinázy B (Akt)/cicavčieho cieľa rapamycínu (mTOR) [11] . Namiesto toho sa počas patologických stavov vyššie uvedené dráhy/mediátory zvyknú zapájať do mnohých zničujúcich neurologických situácií.

Za neurodegeneráciou je tiež niekoľko patofyziologických mechanizmov, vrátane oxidačného stresu, neurozápalu, apoptózy, nerovnováhy vápnikových iónov, nesprávnej funkcie mitochondrií, narušenia transportu signálu cez axóny, poškodenia DNA a abnormalít v spracovaní RNA [12,13]. Zdá sa teda, že modulácia týchto faktorov pripravuje cestu pri prevencii/liečbe porúch spojených s neurónmi. Bez znalosti presného mechanizmu a etiológie stojacej za týmito poruchami majú niektoré opakujúce sa črty, ako je porucha mitochondrií, nesprávne poskladanie proteínov a neadekvátny klírens, čo sťažuje ich riešenie. Komplexné patologické dráhy neurodegeneratívnych ochorení zabezpečujú potrebu využívania prírodných molekúl s rôznymi farmakologickými vlastnosťami [14]. Tým, že 70 percent rastlín pokrýva zem a žijú rôzne organizmy, je morské prostredie najvýznamnejším zdrojom prírodných produktov. Bohatá biologická a genetická rozmanitosť je spôsobená drsnými environmentálnymi podmienkami oceánov. Jednou z preferencií prírodnej medicíny pred syntetickou je jej lepšia tolerancia. Ukázalo sa tiež, že morské prírodné produkty majú antioxidačné, imunomodulačné a protizápalové vlastnosti [15].

Morské prírodné produkty, ako sú karotenoidy, polysacharidy, fytosteroly, terpenoidy, makroúčinky a alkaloidy, využívajú potenciálne antioxidačné a zachytávacie vlastnosti pri modulácii vlastností osi čreva a mozgu. Nedávne správy ukázali spojenie GM a neurodegeneratívnych ochorení [2,11,16] prostredníctvom týchto dráh zápalového/apoptotického/oxidačného stresu. Podľa našich najlepších vedomostí ide o prvý prehľad, ktorý zdôrazňuje potenciál prírodných produktov získaných z mora pri modulácii osi čreva a mozgu smerom k neuroprotekcii. V tejto práci boli preskúmané potenciálne úlohy prírodných produktov získaných z mora na osi čreva a mozgu s ohľadom na neurodegeneratívne ochorenia. Okrem toho bola opísaná súvislosť medzi črevným mikrobiálnym zložením a CNS za fyziologických a patologických stavov. Preskúmalo sa aj použiteľné zdôvodnenie používania prírodných produktov získaných z mora pri liečbe a zvládaní neurodegeneratívnych ochorení. Morské prírodné produkty by sa mohli zaviesť ako alternatívni kandidáti pri modulácii osi čreva a mozgu smerom k neuroprotekcii.

2. Črevný mikrobióm a črevno-mozgová os pri chorobách

Regulácia ľudskej fyziológie môže byť ovplyvnená miliardami baktérií, ktoré sídlia v tele. Odhaduje sa, že na gram obsahu hrubého čreva pripadá 1011 baktérií [17,18]. Nie sú jedinými obyvateľmi tohto ekosystému a sú tu prítomné aj vírusy, prvoky, archaea a huby [19]; zdá sa však, že mikrobiota je kráľom GIT. GIT je hlavným miestom, kde sa uchováva väčšina tejto flóry a títo obyvatelia sa nazývajú GM. Štyri hlavné a dve menšie skupiny GM sú Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria, Actinobacteria, spolu s Verrucomicrobia, respektíve Fusobacteria [20].

Skoré výskumy interakcií medzi GIT a mozgom boli zamerané na trávenie a sýtosť [21]. Homeostáza čreva je udržiavaná interakciami týchto baktérií medzi sebou a s epitelovou vrstvou čreva a táto homeostáza vedie k zlepšeniu imunity hostiteľa [22,23]. Zloženie GM je ovplyvnené toľkými faktormi a hostiteľská príroda hrá u týchto obyvateľov kľúčovú úlohu. Medzi ďalšie faktory patria genetické faktory, vek, fyzická aktivita, environmentálne faktory, infekcia, expozícia antibiotikám [24], stres spôsobený sekréciou hlienu [25] a výživa [5,26]. V posledných desaťročiach sa výžive a potravinám venuje osobitná pozornosť smerom k modulácii GM.

Prítomnosť GM má dvojitú úlohu v zdraví a chorobných stavoch, zlepšuje imunitnú funkčnosť a progresiu/potláčanie chorôb vrátane neurodegenerácie [22,23], ktorá sa nazýva os čreva a mozgu. Os črevo-mozog je hlavným komplexným anatomickým spôsobom v čreve a mozgu, ktorý udržiava svoj obojsmerný vzťah a môže spolu komunikovať v oblasti zdravia a chorôb [27]. Zložitosť vzťahu medzi GM a CNS bola preukázaná v relevantných štúdiách. Presný mechanizmus obojsmerného vzťahu medzi črevom a mozgom však nie je známy. Štúdie ukázali, že myšiam s GF sa nepodarilo vyvinúť zdravý črevný trakt v porovnaní s myšami bez špecifických patogénov (SPF) a konvenčnými myšami s GF, čo potvrdilo túto hypotézu, že GM má zásadnú funkciu pri vývoji enterického nervového systému (ENS) [ 6,28], CNS a osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA) [29] v skorých štádiách postnatálneho života.

V tejto línii viedla priaznivá zmena GM pomocou antibiotík u SPF myší k zvýšenému prežitiu mozgového neurotrofického faktora (BDNF) v hipokampe a zníženej expresii v amygdale [30]. Os črevo-mozog pozostáva z CNS (mozog), ENS a tráviaceho systému [24]. Vnútorná inervácia čreva sa dosahuje komplexnou sieťou neurónov ENS, vrátane dvoch sietí, myenterických a submukóznych sietí, ktoré modulujú funkcie čreva, ako je peristaltika, sekrécia a absorpcia [31]. Podieľa sa na peristaltike, sekrécii hormónov/kyselín, tvorbe bikarbonátov a hlienu [24]. Nervus vagus je hlavným miestom na prenos viscerálnych signálov do CNS, ktoré spôsobujú reflexy a zmenu mysle/nálady a mozgové signály do čreva na moduláciu fyziológie a funkcie čreva [6,27].

Autonómny nervový systém (ANS) v spojení s neurónovou a neurohormonálnou signalizáciou riadi mnohé z fyziologických funkcií, ako je dýchanie, srdcový tep, trávenie, peristaltika, sekrécia žlče, permeabilita, hladina sacharidov, stav sliznice, homeostáza slizničných tekutín a osmolalita, produkcia hlienu a imunitné funkcie sliznice [27,32]. ANS synapsie sú miesta, ktoré vnímajú mikrobiálne metabolity ako nástroje vzájomnej komunikácie mikrobioty [33]. ANS priamo signalizuje črevo cez CNS, čo vedie k zmenám v jeho fyziológii. Úloha črevného epitelu pri aktivácii imunitných odpovedí môže byť modulovaná ANS priamym aj nepriamym spôsobom. Priamymi spôsobmi moduluje odpoveď črevných imunitných buniek na mikróby a nepriamymi spôsobmi moduluje mikróby [34].

Os mikrobiota-črevo-mozog (MGB) vytvára obojsmerný vzťah medzi mikroflórou a mozgom [27], prostredníctvom ktorého akákoľvek porucha jednej z ich funkcií, ako je zloženie črevných mikroorganizmov, ovplyvní tú druhú [2]. Akékoľvek narušenie presluchu čreva a mozgu môže viesť k progresii kognitívnych a nervových ochorení [35,36]. Os MGB je súčasťou obrovského fyziologického sieťového komplexu vrátane endokrinného (os HPA), imunitného systému (sprostredkovaného cytokínmi a chemokínmi), ANS a ENS. Črevná mikroflóra pôsobí na os HPA a nervus vagus prostredníctvom metabolitov produkovaných metabolizmom tryptofánu [24]. V tejto línii sa niekoľko mikrobiálnych molekúl podieľa na signalizácii a komunikácii spojenej s MGB [37,38]. Zistilo sa, že dekarboxylázy Clostridium sporogenes môžu premeniť tryptofán na tryptamín, neurotransmiter, ktorý spôsobuje uvoľňovanie serotonínu a dopamínu neurónmi [39]. Okrem toho jeden z dôležitých inhibičných neurotransmiterov, ako je GABA, je produkovaný Lactobacillus spp. a Bififidobacteria spp. z glutamátu [40]. Bunky, ktoré sa podieľajú na týchto signálnych dráhach v spojení so zlúčeninami odvodenými od baktérií, sú enteroendokrinné bunky (EEC), enterochromafínové bunky (ECC) a mukozálne imunitné bunky. Stimulované bunky EEC vedú k produkcii neuropeptidov, ako je peptid YY, neuropeptid Y (NPY) a látka P, ktoré ovplyvňujú ENS [41]. Aby sa poskytli presné molekulárne aspekty účinkov GM na CNS, ukázalo sa, že GM komunikuje CNS priamo prostredníctvom produkcie viacerých neurotransmiterov/metabolitov s neuromodulačnými vlastnosťami. Medzi mediátormi/cestami sú dôležitými hráčmi glutamín, histamín, synaptické prerezávanie, funkcia gliových buniek, funkcia hematoencefalickej bariéry BBB a myelinizácia [6,10]. Okrem vyššie uvedených spôsobov komunikácie môže mikrobiota priamo syntetizovať neuroaktívne mediátory ako GABA [42], 5-HT, norepinefrín a dopamín [43]. Vzhľadom na os črevo-mozog by migrácia toxických látok z čreva do mozgu mohla spustiť migráciu buniek v astrocytoch prostredníctvom aktivácie dráhy PI3K/Akt/mTOR [11]. V dôsledku toho majú vyššie uvedené mediátory kritickú úlohu v niekoľkých telesných procedúrach, vrátane apoptózy, zápalu, oxidačného stresu, ako aj bunkovej migrácie a proliferácie smerom k homeostáze a dokonca aj patologických stavov rôznych orgánov.

Upstream faktory, ako sú rastové receptory, receptory spojené s G proteínom (GPCR), receptorové tyrozínkinázy (RTK) a cytokíny, hrajú rozhodujúcu úlohu pri zoslabovaní Janusovej kinázy (JAK)/prenášača signálu a aktivátora transkripcie (STAT). Okrem toho Akt fosforyluje glykogénsyntázu kinázu 3 (GSK-3) s kritickou úlohou pri niekoľkých poruchách, najmä neurodegeneratívnych ochoreniach. Akt tiež ovplyvňuje apoptotické dráhy (napr. Bax/Bcl-2, kaspázy), zápalové mediátory (Ils, COX, NF-κB) a oxidačné faktory (napr. SOD, ROS, Nrf2, HO-1 , CAT) v boji proti chorobám/neurodegeneratívnym poruchám [44]. V tejto línii liečba probiotikami znížila depresívne správanie prostredníctvom zvýšenia Bcl-2 a p-Akt a zároveň znížila malondialdehyd (MDA), štiepenú kaspázu-3 a Bax v sére [8].

Ako je uvedené vyššie, vyššie uvedený GM hrá hlavnú úlohu pri metabolizácii prírodných zlúčenín smerom k biologickým aktivitám a zdravotným prínosom, najmä pri neurodegeneratívnych ochoreniach. V tejto línii môžu aktívne produkované zlúčeniny oslabiť signalizačné mediátory zapojené do neurodegenerácie. Hoci niektoré z týchto metabolitov prechádzajú cez črevnú bariéru a dostávajú sa do BBB cez krvný obeh [38,45].

3. Črevo-mozog pri neurodegeneratívnom ochorení

V súčasnosti sa neurodegeneratívne ochorenia považujú za globálne problémy a veľa štúdií sa zameralo na túto oblasť výskumu, aby sa znížila záťaž súvisiacimi poruchami [46]. Nervové ochorenia ako PD a AD pozostávajú zo skupiny porúch, pri ktorých 1 percento a 8 percent populácie trpí zhoršením CNS a periférneho nervového systému (PNS) [47]. Nedávne štúdie ukázali, že zmenená normálna GM má kľúčovú úlohu pri neurodegeneratívnych ochoreniach, ako je PD, AD, ALS a depresia; presný mechanizmus však

tento jav je potrebné dôkladnejšie preskúmať [48]. Nedávna štúdia potvrdila vzťah dysbiózy mikroflóry (tj zmeny GM) a patológie AD [49], zaznamenal sa aj znížený počet gramnegatívnych druhov a zvýšená permeabilita čriev [48]. Pri AD viedlo zníženie biodiverzity GM užívaním antibiotík k zmenám v neurozápale a amyloidóze, ktoré potvrdili úlohu GM v patológii AD [50]. Jedným z kľúčových prispievateľov k patogenéze AD je diverzita mikroflóry. Napríklad sa ukázalo, že vo vyspelých krajinách s vysokým hygienickým stavom nižšia diverzita GM koreluje s výskytom AD [16]. Počas AD boli pozorované niektoré zmeny v GM, vrátane Bacteroides vulgatus, Bacteroides fragilis, Eggerthella lenta, Odoribacter splanchnicus, Butyrivibrio hungatei, Butyrivibrio proteoclasticus, Eubacterium eligens, Eubacterium hallii, Eufimbacterium hoctale. Faecalibacterium prausnitzii. To vedie k zvýšenej akumulácii cerebrálneho amyloidu (A )/neurozápalu, zvýšeniu bakteriálnych lipopolysacharidov (LPS), ako aj zvýšeniu interleukínu (IL)-1 beta, pyrínovej domény rodiny NLR obsahujúcej 3 (NLRP3) a chemokínu (CXC motív) ligand 2 (CXCL2). Dysregulované hladiny Toll-like receptorov (TLR), jadrového faktora κB (NF-κB), IL-1 , IL-18, A a kaspázy-1 sú tiež výsledkom obojsmernej dysregulácie os črevo-mozog v AD [51–54].

Úloha ľudskej mikroflóry je v posledných dvoch desaťročiach viac skúmaná pokročilou technológiou vo fyziologických aj patologických stavoch. Vo výskumoch sa použili súčasné metódy zvieracích modelov GF, manipulácia mikroflóry s pomocou antibiotika a fekálna mikrobiálna transplantácia [12]. Napríklad pri výskume na zistenie úlohy GM v prevalencii AD u starších pacientov porovnávali vzorky stolice pacientov s AD so zdravými staršími ľuďmi. Zistili, že nižšia prevalencia baktérií produkujúcich butyrát spolu s vyššou abundanciou bakteriálnych taxónov môže byť použitá ako prediktor AD [51]. Niektoré druhy baktérií ako Firmicutes, Bacteroidetes a Proteobacteria sa podieľajú na patogenéze chronických zápalových ochorení prostredníctvom produkovaných amyloidov vrátane IL- 17A a IL-22 cytokínov [55]. Úloha GM pri tvorbe vitamínu B12, ktorý má kľúčovú úlohu v kognitívnych schopnostiach, je ďalším príkladom, ktorý zdôrazňuje jeho dôležitosť [56]. Vo výskume na zistenie úlohy GM v prevalencii AD u starších pacientov výskumníci porovnávali vzorky stolice pacientov s AD so zdravými staršími ľuďmi. Zistili, že nižšie počty baktérií produkujúcich butyrát s vyššou abundanciou bakteriálnych taxónov možno použiť ako prediktory AD [51].

Jednou z hlavných prekážok obnovy GM je vek a súvisiace choroby. S pribúdajúcim vekom pacienta bude rekonštrukcia viac kompromisná. U pacientov s PD bola pozorovaná zmena GM a infekcia H. pylori [2]. Pri PD vedú dysregulované hladiny GM, Enterobacteriaceae, Prevotellaceae, Verrucomicrobiaceae, Lactobacillus, Porphyromonas, Parabacteroides, Mucispirillum a Bacteroides fragilis k zvýšenej miere TLR4, IL-1, IL{3}} {4}}, IL-6, IL-13, IL-18, tumor nekrotizujúci faktor- (TNF-) a interferón (IFN)- [3]. Metagenóm PD zahŕňa viac úrovní génov podieľajúcich sa na biosyntéze LPS a bakteriálnych sekrečných systémov typu 3, ktoré vykazujú vyšší potenciál zápalu mikrobiálnymi metabolitmi [57]. Tieto štúdie posilňujú úlohu cirkulujúcich zápalových produktov v periférnom zápale CNS prezentovanom pri PD [50]. Toxické agregáty alfa-synukleínu (-Syn) sú charakteristickým znakom Lewyho teliesok, ktoré sú dobre známe ako marker neurónov PD substantia nigra pars compacta [58]. V štúdii sa ukázalo, že prvým miestom depozície -Syn bola submukózna vrstva čreva [59]. V analýze vykonanej na vzorkách stolice pacientov s PD boli zrejmé vyššie množstvá Enterobacteriaceae a nižšie počty Prevotellaceae v porovnaní s kontrolnou skupinou rovnakého veku. Zvýšené hladiny Enterobacteriaceae, ako aj vyčerpané množstvá Prevotellaceae ukázali koreláciu s poruchami držania tela a chôdze. Účinok Prevotellaceae je spôsobený jeho schopnosťou vytvárať mastné kyseliny s krátkym reťazcom (SCFA), tiamín a folát ako vedľajšie produkty na vytvorenie zdravého prostredia [60].

Probiotiká sú definované ako živé mikroorganizmy, ktoré majú priaznivé účinky na zdravie konzumenta, keď je ich strávené dostatočné množstvo. Ich použitie sa zvýšilo v medicínskej a klinickej oblasti s meniacim sa dopadom na iné poruchy CNS, vrátane úzkosti a depresie [61,62]. Dokázal sa ich vplyv na proliferáciu GM [24]. U pacientov s úzkosťou/depresiou Bififidobacterium, Alistipes, Prevotella, Parabacteroides, Lachnospiraceae, Anaerostipes, Oscillibacter, Faecalibacterium, Ruminococcus, Clostridium, Mega monas, Streptococcus, Klebsiella a Phascolarctobacterium sa menia smerom k hippovancpusilovej kyseline (znižujúca sa do{pAC) 3}}Expresia HT, BDNF a cirkulačný IL-10 pri zvýšení plazmatického stresového hormónu [63,64]. Okrem toho sa dysregulované hladiny GABA, dopamínu, 5-HT a IL-10 ukázali aj pri úzkosti/depresii spojenej s osou čreva a mozgu [63–65]. Duševné poruchy súvisiace so stresom, ako je úzkosť a syndróm dráždivého čreva (IBS), sú vo vysokej korelácii. Táto korelácia spustila myšlienku štúdií osi čreva a mozgu. Viac ako 50 percent pacientov trpiacich IBS má komorbidity úzkosti a depresie [66]. V štúdii Sudo et al. sa ukázalo, že nenarušené zloženie GM v skorých štádiách života má obrovský vplyv na zvládanie stresu v dospelosti [29]. Neskorší výskum ukázal, že táto látka ovplyvní neurochemické zlúčeniny, ako je kortikálny a hipokampálny neurotrofický faktor odvodený z mozgu [29,67], hipokampálny 5-HT receptor 1A veľkosti [67], striatálny obrat monoamínov [68] a génová expresia synaptickú plasticitu [68], ktorá zdôrazňuje silný vplyv GM na fenotyp CNS. Okrem toho ďalšími účinkami GM sú úzkosť [67,68] a depresia [69], reakcia na bolesť [70], oblasti kŕmenia, chuti a metabolizmu [71].

Okrem AD, PD, úzkostnej/depresívnej bolesti a starnutia existujú ďalšie neurologické zhoršenia (napr. ALS), ktoré sú zvyčajne spojené so zmenenou GM a zníženou biodiverzitou črevnej flóry, čo naznačuje vzájomné vzťahy týchto faktorov. Neuroimunitnú aktiváciu možno dosiahnuť zvýšením hladín druhov produkujúcich butyrát [48]. Vo vzorkách stolice pacientov s ALS boli v porovnaní s kontrolnou skupinou zistené vyššie hladiny zápalových Ruminococcaceae, Enterobacteria a Escherichia coli [72]. Predklinické výsledky ukázali zvýšenú permeabilitu čreva, poškodenú štruktúru tesného spojenia a zvýšený počet abnormálnych Panethových buniek, čo je typ buniek zodpovedný za antimikrobiálnu obranu na zvieracích modeloch ALS. Okrem toho GM indikoval posunutý relatívny počet mikrobiálnych druhov vrátane poklesu Butyrivibrio fibrisolvens produkujúceho butyrát [73]. Klinické dôkazy tiež potvrdili významný nárast Bacterioidetes a následne zníženú úroveň Firmicutes na Bacteroidetes, ako aj zníženie prospešných Anaerostipes, Lachnospiraceae a Oscillobakterov v GM pacientov s ALS. Dospelo sa k záveru, že vyššie uvedené funkčné zmeny u pacientov s ALS súvisia s dysregulovanými hladinami oxidu dusnatého (NO), GABA, LPS, AMPA/N-metyl-D-aspartátu (NMDA) a oxidačných dráh [74–76].

Komunikácia čreva a mozgu je sprostredkovaná niektorými bakteriálnymi produktmi smerom k neurologickým príznakom. Štúdia Farrokhiho a spolupracovníkov pri ochorení MS ukázala zníženú sérovú hladinu lipidu 654 ako metabolitu Bacteroides spp. V porovnaní s kontrolnou skupinou [77]. V inej štúdii sa preukázalo, že toxíny B a D Clostridium perfringens [78] môžu spôsobiť príznaky podobné SM, vrátane rozmazaného videnia a poruchy motorických funkcií [56]. Toxínmi indukované poruchy zraku u pacientov s SM sú spôsobené zápalom sietnice spôsobeným defektmi v bariérových žilách a väzbou na vaskulárne receptory [79]. U pacientov s SM sa vyskytujú zmeny v hladinách Acinetobacteria, Bacteroidetes, Desulfovibrionaceae, Firmicutes, Proteobacteria, Verrucomicrobia a pridružených rodov [77,80]. Je to v súlade s dysregulovanou GABA, zníženými hladinami 5-HT a dopamínu, zatiaľ čo zvýšenými hladinami IFN- , monocytového chemoatraktantného proteínu (MCP-1), zápalového proteínu makrofágov (MIP)-1, MIP -1 a IL-6 u pacientov so SM [77,80–82].

Ako ďalšia neurologická porucha, ktorá má nepopierateľnú súvislosť s GM, ASD má niekoľko zmien v črevných baktériách, vrátane Bififidobacteraceae, Veillonellaceae, Lactobacillaceae, Bifidobacterium, Megasphaera, Mitsuokella, Rumnicoccus, Lachnoclostridium, Clostridium, Sutterella, Cillus, Desulfvotoviella 83]. Tieto zmeny sú sprevádzané patofyziologickými zmenami v signalizačných mediátoroch, vrátane upregulácie mTOR, TNF-, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, zatiaľ čo pokles- regulácia IL-10, transformujúci rastový faktor-beta (TGF-) a 5-HT pri ASD [11,81,84–87].

Z mechanistického hľadiska sa zdá, že za asociáciou čreva a mozgu zohrávajú dôležitejšie úlohy oxidačný stres a zápal. Oxidačný stres je jedným z významných faktorov podieľajúcich sa na mitochondriálnej dysfunkcii, ktorá bola pozorovaná pri neurodegeneratívnych ochoreniach. Je výsledkom nerovnováhy medzi generovanými reaktívnymi formami kyslíka (ROS) a antioxidačným obranným arzenálom. Biologickými cieľmi pre molekuly ROS sú lipidy, proteíny a nukleové kyseliny, ktoré vedú k ich deštrukcii a degradácii [88]. Bolo vidieť, že komunikácia mikrobioty s hostiteľskými bunkami sa môže uskutočniť ich zlúčením s mitochondriálnymi aktivitami. Potenciálne môžu existovať interakcie osi mikrobiota-črevo-mozog s oxidačným stresom CNS. V tejto línii sú zvýšené množstvá ROS spojené s dysbiózou mikrobioty, ktorá vedie k zápalu CNS. Na druhej strane, nesprávna funkcia CNS spôsobená mozgovými léziami by mohla viesť k zmenám v zložení GM. Vzťah medzi oxidačným stresom-mitochondrie-mikrobiota a neurodegeneratívnymi ochoreniami zdôrazňuje význam osi črevo-mozog [18]. Ukázalo sa, že stres má vplyv na postprandiálnu gastrointestinálnu motilitu a navodzuje dočasné zníženie vyprázdňovania žalúdka u psov [25]. Stres uplatňuje svoj účinok prostredníctvom mediátorov stresu, čo spôsobuje lokálnu imunitnú aktivitu prostredníctvom zmeny črevnej permeability [89] a môže vyvolať zmeny v zložení zárodkov [90].

Niekoľko štúdií tiež preukázalo vplyv GM na CNS a imunitný systém. Syndróm presakujúceho čreva (LGS), čo je prenikanie normálnej flóry do vonkajšieho lúmenu čreva a následne zvýšené hladiny neuroaktívnych metabolitov, spôsobuje neurozápalovú odpoveď v mozgu vrátane cerebellum a dysfunkcie hipokampu [91,92]. Bolo dokázané, že LGS je bežný u pacientov s viacerými poruchami CNS [93] a únik metabolitov do krvi ohrozuje CNS [94]. Chronický mierny zápal vedie k uvoľňovaniu cytokínov do krvi a ovplyvňuje imunitný systém. Zápal vyvolaný mikroflórou je sprostredkovaný molekulami, ako sú LPS a peptidoglykány. Rozpoznanie LPS sa uskutočňuje pomocou TLR4, na ktoré sú bohaté monocyty, makrofágy a mozgové mikroglie [24]. Štúdie ukázali prítomnosť TLR4 sprostredkovaných zápalových reakcií u depresívnych pacientov s IBS [95,96]. Hladiny prozápalových a protizápalových chemokínov v krvi môžu byť modulované nepriamo mikrobiotami a probiotikami, ktoré majú priamy vplyv na mozgové funkcie [24]. Zavedením E. coli do GF myší viedla aktivácia makrofágov a infiltrácia do tukového tkaniva k vysokým hladinám expresie prozápalových cytokínov a IFN [97].

Z iného mechanistického hľadiska sa ukázalo, že GM mení evolúciu, aktivity a abnormality CNS a ENS väzbou a stimuláciou receptorov rozpoznávania vzorov (PRR), ako sú TLR2 a TLR4 [6,98]. Nerovnováha GM komunity, narušenie integrity čreva a permeabilita vedú k zvýšeniu hladín mikrobiálnych produktov a molekulárnych vzorov spojených s mikróbmi (MAMP) v mezenterických lymfoidných tkanivách, ktoré spôsobujú výskyt rôznych neurologických ochorení [2,9]. Porovnanie GF zvierat s konvenčnými kontrolnými myšami potvrdilo, že hormonálna signalizácia, expresia BDNF, neurotransmisia a metabolizmus aminokyselín boli v modeloch GF narušené [99]. Zmeny v zložení mikroflóry v dôsledku užívania antibiotík ovplyvňujú integritu a aktivity ENS, neurochémiu a znižujú počet enterických gliových buniek v gangliách in vivo [100].

Relatívne pevné zloženie GM počas života bude ohrozené v sérii situácií, ako sú choroby, vystavenie antibiotikám a zmena stravy alebo životného štýlu [2]. V závislosti od závažnosti situácie, s ktorou sa človek stretne, sa flóra rýchlo alebo s oneskorením obnoví na predchádzajúcu normálnu flóru. Ale v niektorých prípadoch sa to nikdy nevráti a zmení sa na chronický problém.

GM a neurodegeneratívne ochorenia sú celkovo v obojsmernom vzťahu a modulácia každého z vyššie uvedených systémov by mohla ovplyvniť ten druhý. Tabuľka 1 ukazuje zmeny v GM počas niektorých neurodegeneratívnych ochorení a súvisiace patofyziologické výsledky.

4. Prírodné produkty získané z mora a súvisiace zdroje

Tým, že morské prostredie pokrýva 70 percent planéty Zem a uchováva obrovskú rozmanitosť organizmov, je vynikajúcim zdrojom prírodných produktov [88]. Pridružená genetická diverzita a biologické aktivity morských aktívnych zložiek sú spôsobené drsnými environmentálnymi podmienkami oceánov, životom v podmienkach vysokého tlaku, nízkych teplôt, tmavých polí a adaptácie na stresové podmienky [101]. Molekulová hmotnosť prírodných produktov pochádzajúcich z mora sa pohybuje od 100 do 1000 Da a je špecifická pre individuálnu taxonomickú klasifikáciu [102]. Prežitie GIT mikroorganizmov, ktoré súperia s inými mikroorganizmami, je vo veľkej miere závislé od vyrobených alebo externe podávaných morských prírodných produktov. Podieľajú sa na priťahovaní, dopĺňaní a dokonca zabíjaní ostatných konkurentov. Eukaryotické aj prokaryotické mikroorganizmy môžu produkovať sekundárne metabolity. Napríklad Bacillus spp., Pseudomonas spp., eukaryotické huby (napr. Penicillium spp., Aspergillus spp.), filamentózne aktinomyces (napr. Streptomyces spp.) a suchozemské rastliny produkujú sekundárne metabolity alebo súvisiace metabolity.

Nedávno objavením nových sekundárnych metabolitov, ktoré sú biologicky aktívne, je jedným z cieľov farmaceutického a agrochemického priemyslu ich produkcia vo veľkom meradle. Na základe rôznorodosti štruktúr sekundárnych metabolitov majú obrovský potenciál na použitie pri rôznych ochoreniach [103]. Jednou z vlastností morských prírodných zdrojov je, že môžu pôsobiť ako nepretržitý zdroj bioaktívnych molekúl [88]. Dva hlavné zdroje morských prírodných produktov sú morské organizmy a huby [104]. Výskumy ukázali, že produkcia týchto metabolitov nie je náhodný jav a súvisí s ekologickou nikou [105]. Podľa tejto skutočnosti sa chemici, ktorí pracujú na morských prírodných produktoch, snažia objaviť nové druhy, ktoré produkujú tieto metabolity [104] jedinečnými metabolickými a genetickými cestami [88]. Morské organizmy a huby teda prilákali veľkú pozornosť [106].

Doteraz bolo možné nájsť viac ako 100 metabolitov, ktoré produkujú morské huby [106]. Zistilo sa, že mnohé prírodné produkty pochádzajúce z mora vyvolávajú širokú škálu bioaktivít, a preto sú naďalej bohatým zdrojom na výrobu nových liekov alebo drogových vodítok. Veríme, že objavenie nových a extrémnych biotopov podporí objavovanie nových makroorganizmov a mikroorganizmov, a teda môže viesť k detekcii a izolácii nových prírodných produktov spojených s morom [107]. Z mikroorganizmov, ktoré sú zdrojom morských prírodných produktov, sú eubaktérie najvýznamnejšie, vrátane Actinobacteria, Cyanobacteria a iných baktérií. Okrem toho Archaebaktérie, Euglenoidy (Euglenozoa, Euglenoidea, Protozoa), Dinofligláty, (Dinozoa, Dinoflflagellatea, Protozoa), Nálevníky (Protozoa, Ciliophora), Chryzofyty (Phaeophyta, Chrysophyceae, Chrysophyceae, Chrysophyceae, Chromematostig) Phaeophyta, Eustigmatophyceae, Chromista), Raphidophyty (Chromista, Raphidophyta), Prymnesiophyty (Prymnesiophyta, Chromista), Cryptofyty (Chromista, Cryptophyceae, Cryptophyta), Prasinophytes alebo trávovozelené (rastlinné šupinaté riasy, Prasalohyaegaegae) , červené mikroriasy (Rhodophyta, Plantae) a huby (Eumycota) [108]. Konkrétne morské huby sú stále podceňované, ale sú bohatým zdrojom nových sekundárnych metabolitov, hoci ich distribúcia a ekologická úloha často zostávajú obmedzené. Morské huby sú zdrojom biologicky aktívnych molekúl so známymi protirakovinovými,neuroprotektívne, antiangiogenéza, antibiotikum,antivírusové, antioxidačné aprotizápalovéčinnosti [109].

5. Prírodné produkty získané z mora proti chorobám: Prístupy k osi čreva a mozgu

Ako je uvedené, morské prírodné produkty možno extrahovať z niekoľkých zdrojov, najmä baktérií, húb, mikrorias. Riasy s bežným názvom morské riasy sú jedným z hlavných zdrojov morských zlúčenín, ktoré sa široko používajú v priemysle [110]. Niektoré z týchto najdôležitejších morských metabolitov sú karotenoidy, polysacharidy, fytosteroly, terpenoidy, fenolové zlúčeniny a alkaloidy [111]. Na základe ich antioxidačných, protizápalových a imunoregulačných charakteristík vyššie uvedené zlúčeniny vykazovali uspokojivé výsledky pri liečbe pacientov s cukrovkou, obezitou, mozgovou traumou, ischemickou mozgovou príhodou a inými neurodegeneratívnymi ochoreniami [112]. Neurodegeneratívne ochorenia sú výsledkom fyziologických a patologických zmien, ako sú ischemické mŕtvice a poranenia mozgu, ktoré končia stratou niektorých neurónov v špecifických oblastiach mozgu [113]. Bez znalosti presného mechanizmu a etiológie stojacej za týmito poruchami majú všetky znaky, ako je oxidačný stres, neurozápal, porucha mitochondrií, nesprávne poskladanie proteínov a neadekvátny klírens, čo sťažuje ich riešenie [114]. Jednou z preferencií prírodnej medicíny pred syntetickou je jej lepšia tolerancia. Ukázalo sa, že morské prírodné produkty majú antioxidačné, imunomodulačné a protizápalové vlastnosti [115]. Komplexné patologické dráhy neurodegeneratívnych ochorení zabezpečujú potrebu používania morských prírodných molekúl s rôznymi farmakologickými vlastnosťami [116].

5.1. Karotenoidy: Fukoxantín, Astaxantín a Lykopén

Ako zlúčeniny pochádzajúce z mora sú karotenoidy pigmenty rozpustné v tukoch v rastlinách, riasach, hubách a fotosyntetických baktériách. Tieto pigmenty vytvárajú jasne žlté, červené a oranžové farby v rastlinách, zelenine a ovocí. Existuje viac ako 600 rôznych druhov karotenoidov s antioxidačnými účinkami [117]. Ich vzťah k fotosyntéze je rozdelený do dvoch tried, jedna skupina sa priamo podieľa na fotosyntéze a druhá skupina chráni organizmus pred fotooxidáciou [118]. Medzi hlavné karotenoidy produkované morskými mikroorganizmami patria astaxantín, fukoxantín, lykopén, salinixantín, saproxantín, zeaxantín, sifonaxantín, kantaxantín, -kryptoxantín, diadinoxantín, dinoxantín, teinaxantín, chinaxinón, lu3.

Zlúčeniny získané z morských rias majú potenciálne antioxidačné vlastnosti. Xantóny sú morské prírodné produkty obsahujúce tricyklickú symetrickú štruktúru odvodenú od dibenzo- -pirónu [119]. Asi 200 molekúl xantónu bolo rozpoznaných ako zdroje rastlín, lišajníkov, baktérií a húb [120]. Ich biologické aktivity zahŕňajú rôzne rozsahy antioxidačných [121], antiproliferatívnych [122], antimikrobiálnych [123] a protinádorových aktivít [124] a táto rôznorodosť je spôsobená ich interakciami s viacerými molekulárnymi cieľmi [125].

Jedným z najvýznamnejších xantónov je fukoxantín so sľubnými účinkami. Fukoxantín je karotenoid s niekoľkými biologickými aktivitami a zdravotnými výhodami prostredníctvom protizápalových účinkov in vitro a in vivo [126, 127]. Ukázalo sa tiež, že fukoxantín potláča bunkový cyklus a vyvoláva apoptózu v boji proti rakovine [128]. V sprievodných štúdiách sú indikované aj hepatoprotektívne, kardioprotektívne a antidiabetické účinky fukoxantínu, ako aj jeho vplyv na metabolický syndróm [129]. Fukoxantín je produkt Sargassum siliquastrum (hnedé riasy) a chráni DNA pred oxidáciou [16]. Hnedé riasy, ako pôvod fukoxantínu, vykazovali antioxidačné a protizápalové účinky v gliových bunkách [131]. Avšak niekoľko ďalších hnedých rias je morským zdrojom fukoxantínu, vrátane Sargassum siliquastrum, Hijikia fusiformis, Undaria pinnatifid, Laminaria japonica, Alaria crassifolia a Cladosiphon okamuranus [117]. Výsledky výskumu odporúčajú používať metabolity rias, najmä fukoxantín pri ochoreniach CNS [132,133]. Fukoxantín vyčerpal tvorbu fibríl A 1–42 a oligomérov A 1–42 pri spoločnej inkubácii s monomérmi A 1–42 a preukázal inhibičný účinok agregácie A [134]. Okrem toho fukoxantín zabraňuje poškodeniu DNA prostredníctvom H2O2, ktoré je sprevádzané zvýšenými hladinami glutatiónu (GSH) a superoxiddismutázy (SOD) [135]. Tiež chráni LPS-aktivované BV-2 mikroglie prostredníctvom dráhy jadrového faktora erytroidného 2-faktora 2 súvisiaceho s erytroidom (Nrf2)/hemoxygenázy (HO)-1 a podporuje prežitie bunky prostredníctvom cAMP- dependentná proteínkináza (PKA)/cAMP response element-binding (CREB) dráha a zvýšenie sekrécie BDNF [136]. Fukoxantín tiež chráni bunky BV2 indukované A 42- pred zápalom prostredníctvom redukcie prozápalových mediátorov, ako sú TNF-, IL-6, IL-1 a prostaglandín (PG)E2. Expresia indukovateľnej syntázy oxidu dusnatého (iNOS) a cyklooxygenázy-2 (COX-2) a fosforylácia dráhy mitogénom aktivovanej proteínkinázy (MAPK) bola znížená vplyvom fukoxantínu [135]. Znížená expresia iNOS a COX-2 a sekrécia zápalových faktorov ako TNF-, IL-6, PGE2 a NO sa podieľajú na inhibícii Akt/NF-κB a MAPK/stimulujúceho proteínu{{49 }} (AP-1) dráhy v LPS-aktivovaných BV-2 mikrogliách boli pozorované ako ochranná aktivita fukoxantínu [135]. Jedným z hlavných prispievateľov k patologickým procesom AD je ukladanie A [137,138].

Oligoméry A sú notoricky známe svojou neurotoxicitou a sú jednou z kľúčových zlúčenín, ktoré sa podieľajú na neurodegenerácii AD. Je tiež preukázané, že fukoxantín so svojimi antioxidačnými a antiapoptickými vlastnosťami by mohol hrať ochrannú úlohu proti oligomérom A v bunkách SH-SY5Y. Kaskáda PI3K/Akt ako ochranný mechanizmus bude narušená oligomérmi A a bude aktivovaná deštruktívna séria reakcií riadených extracelulárnou signálnou regulovanou kinázovou (ERK) dráhou. Ukázalo sa tiež, že spoločná inhibícia GSK-3 a mitogénom aktivovanej proteínkinázy (MEK) by mohla zastaviť deštruktívne účinky A . Dalo by sa teda dospieť k záveru, že dráhy PI3K/Akt a ERK môžu prispievať k neurotoxicite stimulovanej oligomérom A. Účinky A na dráhy PI3K/Akt a ERK by sa mohli zastaviť použitím fukoxantínu. Okrem toho, dva inhibítory PI3K, LY294002 a wortmannín, ak sa použijú, môžu zastaviť účinky fukoxantínu. Tento výsledok naznačuje, že mechanizmus, ktorým fukoxantín uplatňuje svoje neuroprotektívne účinky, by mohla byť aktivácia kaskády PI3K/Akt súčasne so zastavením dráhy ERK. Aktivácia Akt fukoxantínom by mohla tiež modulovať NF-κB, pokiaľ ide o zníženie oxidačného stresu [139]. Znížil tiež apoptózu a oxidačný stres v bunkách SH-SY5Y prostredníctvom aktivácie dráhy PI3K/Akt na prežitie a potlačenia proapoptickej dráhy ERK a prevencie apoptózy stimulovanej H2O2 [140].

Skopolamín [141] a A oligomér [141] môžu prispieť ku kognitívnym poruchám u myší. Fukoxantín inhibíciou aktivity acetylcholínesterázy (AChE), reguláciou aktivity cholínacetyltransferázy (ChAT) a zvýšením expresie BDNF má pri týchto poruchách ochrannú úlohu. Neuroprotektívny mechanizmus závislý od autofágových dráh Nrf2/ARE a Nrf{3}} sa podieľa na zlepšení traumatického poranenia mozgu sprostredkovaného fukoxantínom [142]. Fukoxantín tiež ukázal sľubné výsledky proti chorobám súvisiacim so zápalom u ľudí prostredníctvom použitia PI3K/Akt/CREB/peroxizómovým proliferátorom aktivovaného receptora gama koaktivátora a dráh Nrf2/ARE [127,130]. V nedávnej štúdii Sun et al. fukoxantín inhiboval Lachnospiraceae a Erysipelotrichaceae súvisiace so zápalom a zároveň zvýšil Lactobacillus/Lactococcus, Bifidobacterium a niektoré baktérie produkujúce butyrát [143]. Guo a spol. ukázali kritickú úlohu fukoxantínu pri modulácii pomeru Firmicutes/Bacteroidetes a hojnosti Akkermansie, čím by to mohla byť priaznivá funkčná potravina zameraná na mikrobioty [144]. Preukázala tiež sľubnú interakciu s črevnými Escherichia coli a laktobacilmi smerom k inhibícii rastu patogénnych baktérií [145]. Takže fukoxantín vyvíja GM a moduluje neurónové zápalové/oxidačné/apoptotické dráhy, čím zoslabuje os črevo-mozog smerom k neuroprotektívnym reakciám.

Najznámejšie karotenoidy generované morskými hubami sú komerčne dostupné astaxantín a -karotén [117], pričom prvý z nich je xantofylový karotenoid s najsilnejším antioxidantom [146]. Extrakcia astaxantínu sa robí kvôli jeho lipofilnej povahe rozpúšťadlami, kyselinami, metódami spojenými s mikrovlnami a enzýmami [147]. V červenej bazidiomycetóznej kvasinke s názvom Phaffifia rhodozyma bol astaxantín extrahovaný z cytoplazmatickej membrány [88]. Kardinálnymi mikroorganizmami so schopnosťou syntetizovať astaxantín sú mikroriasy Chlorella zofifiningiensis, Chlorococcum spp., červené kvasinky Phaffifia rhodozyma a morské Agrobacterium aurantiacum [148]. V dôsledku toho riasy, kvasinky a kôrovce produkujú astaxantín ako vedľajší produkt. Vyššia náchylnosť mozgu na oxidačný stres je spôsobená jeho nadmerným metabolizmom, existenciou už zoxidovaných molekúl, ako sú katecholamínové neurotransmitery, a polynenasýtené mastné kyseliny, ktoré sú v štruktúre bunkovej membrány. Ďalší prieskum odhalil, že z tejto zlúčeniny by sa dali získať ďalšie biologické aktivity a zdravotné benefity [149,150]. Uvádzajú sa aj protirakovinové [151], anti-obezitné/triglyceridové/cholesterolové, kardioprotektívne [152,153], hepatoprotektívne [154] a antidiabetické [155] účinky astaxantínu [149].

Pokračujte v čítaní....