Zameranie na mitochondrie rastlinnými sekundárnymi metabolitmi: Sľubná stratégia v boji proti Parkinsonovej chorobe

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstraktné

Parkinsonovu chorobuchoroba(PD) je jedným z najrozšírenejších a oslabujúcichneurodegeneratívnepodmienok av súčasnosti je na vzostupe. Za patogenézou PD stojí niekoľko dysregulovaných dráh; kritické ciele však zostávajú nejasné. Preto existuje naliehavá potreba odhaliť kľúčové dysregulované dráhy v PD. Prevládajúce správy zdôraznili dôležitosť mitochondriálnych a vzájomne prepojených mediátorov pri neurologických poruchách, genetických zmenách a súvisiacich komplikáciách PD. Viaceré patofyziologické mechanizmy PD, ako aj nízka účinnosť a vedľajšie účinky konvenčných neuroprotektívnych terapií vedú k potrebe nájsť nové alternatívne činidlá. V poslednej dobe sa veľká pozornosť venuje využívaniu rastlinných sekundárnych metabolitov (napr. flavonoidov/fenolových zlúčenín, alkaloidov a terpenoidov) pri modulácii prejavov spojených s PD zacielením na mitochondrie. V tejto línii rastlinné sekundárne metabolity ukázali sľubný potenciál pre súčasnú moduláciu mitochondriálnej apoptózy a reaktívnych foriem kyslíka. Tento prehľad bol zameraný na riešenie mitochondrií a viacerých dysregulovaných dráh v PD sekundárnymi metabolitmi získanými z rastlín.

Kľúčové slová:neurodegeneratívnechoroba;Parkinsonovu chorobuchoroba; sekundárne metabolity; fytochemikálie; mitochondrie; signálna dráha

cistanche bienfaits

1. Úvod

Ľudí vždy postihovali rôzne neurologické komplikácie [1,2].Neurodegeneratívneochorenia vo veľkej miere ovplyvňujú centrálny a periférny nervový systém a vedú k strate fyzických aj psychických funkcií [3,4]. Za neurodegeneráciou stojí niekoľko mechanizmov, vrátane zápalu neurónov, oxidačného stresu, apoptózy, autofágie, ktoré spôsobujú bunkovú smrť [1,3,5].

Vzhľadom na zapojenie viacerých dysregulovaných dráh do patogenézy neurodegeneratívnych ochorení sa zdá, že odhalenie kritických signálnych dráh pri takýchto poruchách pripravuje cestu pre vývoj alternatívnych terapií. Poruchy spojené s mitochondriami, ako aj prepojený oxidačný stres a reaktívne formy kyslíka (ROS) sa teda zdajú byť bežnými mediátormi podieľajúcimi sa na neurodegenerácii [1,5]. V tejto línii by zacielenie signálnych dráh spojených s mitochondriami mohlo otvoriť nové cesty v bojiParkinsonovu chorobuchoroba(PD), ischemické poškodenie mozgu (IBI), poranenie miechy (SCI), Alzheimerova choroba (AD), Huntingtonova choroba (HD), roztrúsená skleróza (MS) a amyotrofická laterálna choroba (ALS) [6–8].

Sajad Fakhri 1,†, Sadaf Abdian 2,† , Seyede Nazanin Zarneshan 2, Esra Küpeli Akkol 3, Mohammad Hosein Farzaei 1,* a Eduardo Sobarzo-Sánchez 4,5,*

1 Výskumné centrum farmaceutických vied, Health Institute, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah 6734667149, Irán;

2 Študentský výskumný výbor, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah 6734667149, Irán; abdian.ph@gmail.com (SA);

3 Katedra farmakognózie, Farmaceutická fakulta, Univerzita Gazi, 06330 Ankara, Turecko;

4 Katedra organickej chémie, Farmaceutická fakulta, Univerzita v Santiagu de Compostela, 15782 Santiago de Compostela, Španielsko

5 Instituto de Investigación y Postgrado, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Central de Chile, Santiago 8330507, Čile

Mitochondrie sú životne dôležité zložky eukaryotických buniek a sú zodpovedné za produkciu bunkovej energie [7,8], najmä pre aktívnejšie bunky v tele [9]. Mitochondrie dodávajú túto energiu prostredníctvom mechanizmov oxidačnej fosforylácie asociovanými komplexmi [10]. Okrem úlohy výroby energie sa mitochondrie podieľajú aj na postupoch súvisiacich s bunkovým prežívaním/smrťou, ako aj udržiavaním rovnováhy iónov a bunkových kovov [5]. Tieto rôzne funkcie v mitochondriách vykonávajú jednotlivé prvky za normálnych podmienok bunkovej rovnováhy [8]. Pri neuronálnych dysfunkciách sa spomínaná bunková rovnováha stráca a mitochondriálna funkcia v neurónových bunkách je narušená [8,11]. V takejto situácii poškodenia neurónov sa mitochondrie stretávajú s dysreguláciou produkcie ROS a citlivosťou na oxidačný stres, čo vedie k poškodeniu buniek [12,13]. Funkčné a morfologické zmeny mitochondrií a abnormality v ich enzýmoch vedú k poškodeniu nervov a následným neurodegeneratívnym ochoreniam [8]. Mitochondriálna dysfunkcia je teda jednou z príčin neurodegeneratívnych ochorení [5,8,12].

Cistanchemáneuroprotektívneúčinky

Pri neurodegeneratívnych ochoreniach hrajú mitochondrie rozhodujúcu úlohu pri dodávaní energie a stability nervových buniek, aby sa zabránilo deštrukcii dopaminergných neurónov pri PD. Okrem toho je nepopierateľná aj úloha mitochondriálnych toxínov. Napríklad 1- metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridín (MPTP) blokoval aktivitu komplexu I v mitochondriách, zvýšil produkciu ROS a zvýšil uvoľňovanie apoptogénnych proteínov, ktoré v konečnom dôsledku spôsobuje bunkovú smrť [14,15]. Okrem toho majú mitochondrie úzke prepojenie s niekoľkými dysregulovanými dráhami pri PD.

Simultánne zacielenie na mitochondrie a blízkych prehovorených mediátorov by teda mohlo pripraviť cestu pre boj proti PD. Neexistuje žiadny istý liek na PD a iné NDD, ale na kontrolu súvisiacich symptómov sa použili rôzne stratégie ovplyvnením dysregulovaných mechanizmov [16]. Vzhľadom na vyššiu úroveň vedľajších účinkov a nižšiu účinnosť syntetických terapií v boji proti neuronálnym komplikáciám, prírodné produkty upriamili pozornosť na nové alternatívne terapie [17–19]. V dôsledku toho sú sekundárne metabolity rastlinného pôvodu veľmi dôležité pri modulácii mitochondriálnych porúch a vzájomne prepojených zápalových/oxidačných dráh pri neuronálnych poruchách [8,19]. Tieto sekundárne metabolity súčasne oslabujú mitochondriálnu funkciu prostredníctvom niekoľkých mechanizmov, vrátane inhibície mitochondriálnych komplexov a dráh súvisiacich s ROS, supresie apoptotických dráh a zabránenia produkcii -synukleínových nesprávne poskladaných agregátov [20,21].

Predchádzajúca štúdia skúmala úlohu flavonoidov pri zacielení mitochondrií smerom k cytoprotekcii [22]. Pri modulácii mitochondriálnej aktivity počas PD je zdôraznená aj účasť fosfoinozitidových {{1}kináz (PI3K)/proteínkinázy B (Akt) a nukleárneho faktora erytroidného-2-faktora 2 (Nrf2) [23,24]. V modulácii mitochondriálnych aktivít sa však zaviedlo len málo potenciálnych alternatívnych terapií. Toto je prvý prehľad o zacielení mitochondriálnych dráh sekundárnymi metabolitmi rastlín a modulácii patologických stavov pri PD.

2. Mitochondrie pri PD

PD je jedným z najčastejších neurologických ochorení so špecifickými symptómami vrátane pokojového tremoru, rigidity a bradykinézy [8,25]. Zvyšovaním priemerného veku ľudí sa predpokladá zvýšenie počtu postihnutých pacientov [11,26]. Priemerný vek pacientov, u ktorých sa vyvinula PD, je nad 50 rokov, ale vzhľadom na vplyv rôznych environmentálnych a genetických faktorov sa PD môže vyskytnúť v mladšom veku s rôznymi symptómami [26]. Symptómy zahŕňajú zhoršenú bradykinézu, mimovoľné pohyby, stuhnutosť a problémy súvisiace s duševnými poruchami [3,26]. Hoci sa v patogenéze neurodegenerácie podieľajú mnohé molekulárne mechanizmy, hlavnými hráčmi sú synaptická deštrukcia dopamínu a mitochondriálna dysfunkcia [8]. Základná neuropatológia PD je charakterizovaná postupnou depléciou dopaminergných neurónov v substantia nigra pars compacta (SNc), ako aj existenciou Lewyho teliesok (LB) a Lewyho neuritov (LN) [26]. Tieto proteíny pochádzajú zo -synukleínu, presynaptického proteínu v neurónových bunkách, a deštrukciou dopaminergných neurónov [25], ktoré sa podieľajú na familiárnej a intermitentnej PD. Na plnenie svojej funkcie potrebujú neuróny dodávať energiu poskytovanú mitochondriami [8,27]. Okrem toho mitochondrie tiež zohrávajú dôležitú úlohu pri udržiavaní stability nervových buniek. Takže narušením mitochondriálnych mechanizmov dochádza k poškodeniu nervových buniek, po ktorom nasleduje výskyt neurodegeneratívnych ochorení, najmä PD [8,12].

Detailne, počas PD dysregulácia mitochondriálneho elektrónového transportného reťazca (ETC) a komplexov I, II, III, IV, V vedie k zmenám bunkovej energie, zvyšuje oxidačný stres, spôsobuje mutácie v mitochondriálnom genóme, spôsobuje deformácie DNA a mení gény podieľajúce sa na PD [28]. Pokiaľ ide o úlohu mitochondriálnych komplexov, na produkcii energie oxidačného fosforylačného systému v mitochondriách prostredníctvom migrácie elektrónov sa podieľa päť enzymatických podskupín. Komplexy sa nazývajú komplex I (ubichinón oxidoreduktáza alebo NADH dehydrogenáza), komplex II (sukcinátdehydrogenáza), komplex III (cytochróm c-oxidoreduktáza alebo cytochróm bc1), komplex IV (cytochróm c oxidáza) a komplex V (ATP syntáza) [25 ]. Mitochondrie majú tri enzýmové komplexy, ktoré produkujú rôzne množstvá ROS [12]. Komplex I alebo NADH CoQ reduktáza je jedným z najdôležitejších primárnych producentov ROS v mitochondriách. Na vzniku PD sa podieľajú zmeny v štruktúre tohto komplexu a oxidačné mediátory [29]. Blokátory komplexu I mitochondriálnych ETC spôsobujú PD u ľudí a zvierat a knockouty Parkin alebo DJ-1, ktoré sú spojené s dedičnou PD, preukazujú zhoršenú mitochondriálnu aktivitu [30]. Inhibítory, ktoré interferujú s funkciou komplexu I, ako je rotenón a MPTP, vedú k PD. MPTP výrazne znížil dopamín a jeho metabolity, medzi ktoré patrí kyselina 3,4-dihydroxyfenyloctová (DOPAC) a kyselina homovanilová (HVA) v striate [15]. Tvorba MPTP pri PD je spôsobená mitochondriálnymi abnormalitami. Zahŕňa sekvenciu incidentov, ako je depolarizácia vnútornej mitochondriálnej membrány (IMM), poškodená oxidačná fosforylácia, zvýšený výstup ROS, opuch matrice mitochondrií, rozvinutie IMM cristae, strata Ca2 plus homeostáza a uvoľnenie apoptogénnych proteínov cez vonkajšiu mitochondriálnu membránu ( OMM), čo nakoniec vedie k bunkovej smrti [14]. Komplex III, podobne ako komplex I, je zdrojom ROS v mitochondriách [12,13]. V tejto línii PD-asociované toxíny MPTP, rotenón, pyridaben, trichlóretylén a fenpyroximát interferujú s normálnym fungovaním mitochondriálnych enzýmov/komplexov a spôsobujú poškodenie neurónových buniek [25]. Pri procedúre mitochondriálnej produkcie energie vznikajú aj ROS, ktoré ovplyvňujú normálnu funkciu neurónových buniek [25].

cistanche kulturistika

Okrem toho je ďalším súvisiacim mechanizmom narušenia mutácia v genómoch mitochondriálnych a nervových buniek. Mutácie 12SrRNA a G11778A v mitochondriálnej DNA nasledované zmenami v génoch zapojených do PD v neurónových bunkách, ako sú PINK1 (kináza 1 indukovaná PTEN), PARK2 (parkin), DJ-1 a LRRKS (bohaté na leucín opakovaná kináza) vedú k produkcii ROS. Tento proces je spôsobený nerovnováhou medzi mitochondriami a ROS, ako aj stratou ochrany buniek pred oxidačným stresom, autofágiou mitochondrií a zvýšením rýchlosti -synukleínu [8,25].

Medzi inými mechanizmami zohrávajú pri PD významnú úlohu abnormality v mitochondriálnom štiepení a fúzii. Zatiaľ čo mitochondriálna dysfunkcia je pri PD dobre známa, úlohy mitochondriálneho štiepenia, Drp1 a fúznej nerovnováhy zostávajú neznáme. Nepravidelné mitochondriálne interakcie s proteínom Drp1 (štiepiacim proteínom zapojeným do mitochondriálnej fragmentácie) sú zodpovedné za mitochondriálne štiepenie a súvisiace dysregulované proteíny zapojené do PD [8].

Zvýšená produkcia Drp1 na druhej strane zabraňuje svalovej dysfunkcii. Navyše, mutácie PINK1 boli spojené s dedičnou PD. Mitochondriálne štiepenie bolo stimulované PINK1 / parkinovou dráhou a súvisiace mutanty dysregulujú mitochondriálnu a tkanivovú stabilitu prostredníctvom znižovania mitochondriálneho štiepenia. Mutácie v proteínoch - synukleín, Parkin, PINK1 a DJ1 korelujú s neuronálnou mitochondriálnou poruchou pri PD [8]. V bunkách SH-SY5Y knockdown rovnováhy PINK1 spôsobil narušenie mitochondriálnej aktivity a autofágie, ktoré boli všetky prevrátené, keď bol pre PINK1 znovu zavedený plazmid odolný voči RNA interferencii (RNAi). Mitochondriálne morfologické zmeny sú navyše spôsobené mutáciami PINK1 a promótormi mitochondriálnej fúzie, mitofusínom 2 (Opa1) a fúziou 1 (Mfn2) [8]. LRRK2, EIF4G1, VPS35 a PARK7 sú ďalšie geneticky súvisiace faktory, ktoré zohrávajú rozhodujúcu úlohu pri PD. A30P, E46K a A53T missense mutácie v -synukleíne zvyšujú náchylnosť -synukleínového proteínu na konštrukciu -listov, ktoré sa kombinujú a tvoria LB. Niekoľko prípadov tohto mutantného génu sa našlo v rôznych dedičných prípadoch PD [26]. Okrem toho medzi ďalšie faktory predisponujúce osobu k PD patria toxíny a nedostatok železa v jedle [26].

Nrf2 je kľúčovým modulátorom detoxikačných génov, ktoré pomáhajú telu odolávať oxidačnému stresu [15]. Nový výskum prekvapivo naznačuje, že produkcia polo-like kinázy 2 (PLK2) podporuje antioxidačnú signalizáciu fosforyláciou glykogénsyntázy kinázy 3 (GSK-3), čím sa zvyšuje jadrový prenos Nrf2, čím sa aktivujú prvky antioxidačnej odozvy (ARE) . Táto PLK2 môže hrať zásadnú úlohu pri modulácii mitochondriálnej funkcie [15].

Levodopa je jedným z primárnych liekov používaných pri PD, ktorý dodáva dopamín ako jeho metabolický prekurzor [31]. Okrem levodopy a iných konvenčných terapií sa zvýšilo aj zameranie na prírodné produkty a sekundárne metabolity [19,25,31]. Bežná liečba PD je založená na mechanizme narušenia, dodávky a ukladania dopamínu v neurónoch [31]. V posledných rokoch sú sekundárne metabolity rastlín kritickými alternatívnymi terapiami v boji proti neurodegeneratívnym ochoreniam so zameraním na PD.

3. Sekundárne metabolity rastlín a mitochondrie

Ako už bolo spomenuté, sekundárne metabolity rastlín majú rôzne vlastnosti týkajúce sa kontroly a liečby rôznych neurologických ochorení [19]. Použitie sekundárnych metabolitov by mohlo zasahovať do mechanizmov modulujúcich dysfunkcie nervových buniek [13]. Z mechanistického hľadiska tieto metabolity preukázali rôzne antioxidačné, protizápalové a antiapoptotické účinky vzájomne prepojené s mitochondriálnymi dejmi pri kontrole a prevencii neurodegeneratívnych ochorení [26]. Existuje tiež významný vzťah medzi spotrebou týchto metabolitov a zlepšením neurodegeneratívnych ochorení zacielením na mitochondrie [21].

Úsilie chrániť mitochondrie a predchádzať riziku apoptózy a oxidačného stresu je ovplyvnené dráhami fytochemikálií súvisiacimi s ROS [18,32] (obrázok 1). Sekundárne metabolity rastlín majú tiež antioxidačné a modulačné účinky na mitochondriálny komplex/enzýmy nervových buniek tým, že stimulujú mitochondriálnu biosyntézu prostredníctvom sirtuínu1 (SIRT1), koaktivátora receptora gama aktivovaného peroxizómovým proliferátorom 1-alfa (PGC-1) , transkripčný faktor A, mitochondriálne (TFAM) a Nrf1 dráhy blokujúce mitochondriálne štiepenie [33] a udržiavajúce jeho membránovú stabilitu [32].

4. Modulácia PD fytochemikáliami prostredníctvom zacielenia na mitochondrie

Sekundárne metabolity preukázali sľubné účinky na neurodegeneratívne ochorenia, konkrétne na PD, zacielením na mitochondrie [19,25,34]. PD je komplexné neurodegeneratívne ochorenie charakterizované mitochondriálnou dysfunkciou, oxidačným stresom a neurozápalom. V tejto línii sú účinky polyfenolov, terpénov/terpenoidov a alkaloidov zvýraznené na mitochondrie pri PD prostredníctvom rôznych mechanizmov.

4.1. Účinky polyfenolov na mitochondrie pri PD

Polyfenoly sú kľúčové sekundárne metabolity pri modulácii mitochondrií počas PD. Tieto sekundárne metabolity majú štruktúru založenú na fenylových kruhoch, vrátane štyroch hlavných kategórií flavonoidov, lignanov, stilbénov a fenolových kyselín [6,13,25]. Flavonoidy majú sedem podjednotiek, ktoré zahŕňajú flavonol, flavón, flavanón, flavanonol, flavanol, antokyanín a izoflavón [13,35]. Polyfenoly zabraňujú produkcii chybne poskladanej agregácie -synukleínu, ako aj zmierňujú oxidačný stres, apoptotické a zápalové procesy spôsobené mitochondriálnou poruchou [21].

Baicaleín je popredný aktívny flavónový prvok koreňa Scutellaria baicalensis a znižuje mitochondriálnu poruchu v in vivo a in vitro experimente vyvolanom 6-hydroxydopamínom (6-OHDA) [36,37]. V izolovanej mozgovej mitochondrii liečba baicaleínom znížila rotenónom indukovanú tvorbu ROS, nedostatok ATP a opuch mitochondrií. Je pozoruhodné, že baicaleín zvýšil mitochondriálny respiračný účinok v izolovaných mitochondriách. Tieto zistenia naznačujú, že baicaleín je správny antioxidant s mitochondriálnym zacielením s preventívnymi vlastnosťami proti neurotoxicite vyvolanej rotenónom [38].

Puerarín, izoflavón získaný z Pueraria thomsonii, preukázal terapeutické účinky na mitochondrie prostredníctvom zníženia toxicity in vitro modelu PD vyvolaného 1-metyl-4-fenylpyridíniom (MPP plus ) [36]. V bunkách PC12 a primárnych neurónoch stredného mozgu potkana puerarín redukoval neurotoxicitu sprostredkovanú oxidom dusnatým (NO) pri PD prostredníctvom upregulácie mitochondriálneho enzýmu arginázy-2 na selektívnu reguláciu mitochondriálnej dysfunkcie [39]. Okrem toho sa zistilo, že nesprávna funkcia ubikvitín-proteazómového systému v neuróne exacerbuje PD. Puerarín tiež zabránil apoptóze v bunkách SH-SY5Y indukovaných MPP plus zvýšením prežitia buniek, zvýšením morfologických zmien a znížením rýchlosti apoptózy moduláciou systému ubikvitín-proteazóm [40]. V inej štúdii flavonoidy indikovali terapeutický potenciál mitochondriálneho enzýmového komplexu I (napr. luteolín, fisetín, robinet, myricetín, ramnetín a baikaleín) a III (napr. hispidulín a eupafolin) [13]. Okrem toho flavonoidy bránili deplécii dopamínu a iniciácii ROS pri PD [25].

Polyfenolové látky ako kvercetín a resveratrol v červenom víne tiež preukázali terapeutický potenciál na mitochondrie inhibíciou apoptózy [13,20]. Liečba resveratrolom tiež obnovila potenciál mitochondriálnej membrány indukovaný rotenónom, zmenila dynamiku mitochondrií a predĺžila fragmentované mitochondrie v bunkách SH-SY5Y [41]. Kvercetín tiež zohral zásadnú úlohu pri podpore mitochondriálnej biogenézy [42]. V bunkách SH-SY5Y vystavených MPP plus alebo lipopolysacharidom (LPS), predbežné ošetrenie kvercetínom podstatne znížilo mitochondriálne poškodenia. Tyrozínhydroxyláza a mitochondriálne kontrolné proteíny boli upregulované kvercetínom [43]. Ako už bolo opísané, PD je spôsobená mitochondriálnou poruchou a slabou mitofágiou. V 6-OHDA-ošetrených bunkách PC12 podávanie kvercetínu zlepšilo kontrolu mitochondriálnej kvality, znížilo oxidačný stres a zvýšilo hladiny mitofágových markerov. Okrem toho u potkanov s PD kvercetín zmiernil 6-OHDA-indukovanú progresiu motorických abnormalít podobných PD, znížil smrť neurónov a znížil mitochondriálnu dysfunkciu [44]. Ďalší výskum naznačil, že sa predpokladalo, že analýza kvercetínu opravuje mitochondriálne ETC abnormality a zvyšuje ich reguláciu. Táto aktivita je základom neuroprotekcie, ktorá sa prejavuje pri parkinsonizme spôsobenom mitochondriálnym neurotoxínom [45]. Hyperozid, kvercetín 3-o-galaktozid, je flavonolový glykozid, ktorý v in vitro experimente znížil mitochondriálnu apoptotickú signalizáciu v bunkách PC12 [46].

Silibinín, flavonolignany extrahované zo Silybum marianum, preukázal modulačné úlohy na mitochondriálnych membránových potenciáloch (MMP) v in vivo experimente na MPTP-indukovanom modeli PD u myší [47]. Neuroprotektívny mechanizmus silibinínu zahŕňa zníženie poškodenia mitochondrií a posilnenie oxidačného obranného systému. Dopaminergná ochrana nervov sa dosahuje stimuláciou mitofágie, ktorá odstraňuje škodlivé následky poškodených mitochondrií. Tieto údaje naznačujú, že silibinín má potenciál byť ďalej skúmaný ako možnosť liečby PD [48]. V ďalšej štúdii silibinín významne znížil motorické poškodenie a dopaminergnú neuronálnu degeneráciu vyvolanú MPTP. Zistenia naznačujú, že silibinín má také výhody v MPTP-indukovaných modeloch PD dosiahnuté zvýšením stability mitochondriálneho membránového potenciálu [49]. Ďalší člen rodiny lignanov, schizandrín, znížil hladiny ROS, znížil vplyv Ca2 plus a obnovil kapacity permeability mitochondriálnej membrány [25].

Naringenín, flavanón, preukázal regulačný účinok v neurónoch a zmiernil funkciu mitochondrií. Tento účinok sa prejavil zvýšením MMP a znížením ROS prostredníctvom ovplyvnenia dráhy Nrf2/ARE v in vitro experimente na mozgových neurónoch potkanov Sprague Dawley [50]. Okrem toho naringenín inhiboval bioenergetiku súvisiacu s mitochondriami a redoxné dysfunkcie spôsobené metylglyoxalom v bunkách ľudského neuroblastómu SH-SY5Y prostredníctvom dráh Nrf2/GSH [51]. Ukázalo sa, že naringín, glykozylovaný naringenín, bráni proti PD na zvieracích modeloch. V striatu a substantia nigra pars compacta (SNpc) potkanov naringín znížil rotenónom indukovanú dopamínergickú toxicitu. Subcelulárny naringín znížil rotenónom indukovanú redukciu mitochondriálnej funkcie, stability a bioenergetiky v SNpc zvierat prostredníctvom cesty sprostredkovanej Nrf2- [52].

Isoliquiritigenín je chalkónový flflavonoid získaný z Glycyrrhizae uralensis. Predliečba izoliquiritigenínom plne inhibovala produkciu ROS, ako aj disipáciu MMP a prítomnosť cytochrómu c v cytoplazme [53]. Induktory dráhy Nrf2/ARE, ako je izoliquiritigenín zo sladkého drievka, ukázali potenciálne zachovanie mitochondriálnej funkcie v modeloch oxidačného stresu a neurodegeneratívnych chorôb a tiež poskytli jedinečnú stratégiu na prevenciu a liečbu neurodegeneratívnych porúch súvisiacich so starnutím, najmä PD [23]. .

Fenolové kyseliny, podskupina fenolov, vrátane kyseliny ellagovej a kyseliny ferulovej, ovplyvnili mitochondrie, a tým ich chránili pred dráhami súvisiacimi s ROS [32]. Protokatechuický aldehyd je ďalšou fenolovou kyselinou získanou z koreňa Salvia miltiorrhiza, ktorá má ochranný účinok na mitochondrie blokovaním produkcie ROS a udržiavaním aktivity komplexu I v MPP plus -inkubovaných SH-SY5Y bunkách hodnotených v in vitro experimente [15] . V tejto línii ďalšia fenolová kyselina, kyselina kávová, získaná z čaju, vína, kávy atď., blokovala produkciu ROS a normalizovala aktivitu mitochondrií v 6-OHDA-indukovanom SH-SY5Y bunkovom modeli PD [54]. Vo zvieracom modeli PD MPTP fenetylester kyseliny kávovej znižoval dopamínergnú neurodegeneráciu a stratu dopamínu. Okrem toho znížila neurotoxicitu indukovanú MPP plus in vitro a účinne zabránila mitochondriálnemu cytochrómu c a apoptóze indukovanej MPP plus. V dôsledku toho môže byť kyselina kávová nápomocná pri oddialení alebo zastavení progresie PD [55].

Hlavné antioxidanty obsiahnuté v panenskom olivovom oleji sú fenolické produkty a z hľadiska množstva je trieda sekoiridoidov najhojnejšia v olivovom oleji [6]. Oleuropeín a ligstrozid sú dva hlavné sekoiridoidy nachádzajúce sa v olivovom oleji a môžu byť produkované proti hydroxytyrozolu a tyrozolu. Oleuropeín znížil rýchlosť superoxidového aniónu v mitochondriách [56]. V rozpustených bunkách mozgu z myší hydroxytyrozol zabránil depolarizácii mitochondriálneho membránového potenciálu a znížil funkcie mitochondriálnych komplexov I, II a IV. Tyrozol preukázal obrannú funkciu proti MPP plus v dopaminergných neurónoch [6]. V súlade s tým majú polyfenoly zeleného a čierneho čaju neuveriteľne silné antioxidačné účinky na zachytávanie radikálov na membránové fragmenty mitochondrií v mozgu [18]. Čajové polyfenoly by mohli zachovať dopamínové neuróny dramatickým potlačením poškodenia súvisiaceho s DA, inhibíciou oxidácie DA, konjugáciou s DA chinónmi, vychytávaním ROS a moduláciou antioxidačných signálnych dráh Nrf2-Keap1 a PGC-1 [57 ]. V súlade s moduláciou Nrf2, pinocembrín, flavonoid v propolise, poskytoval mitochondriálnu a bunkovú bezpečnosť potlačením ERK1/2 a zoslabením Nrf2 [58].

Kurkumín, polyfenol získaný z Curcuma longa, chránil mitochondriálnu funkciu pri PD blokovaním aktivity produkcie MPP plus a ROS v experimente in vivo a in vitro [36,42,59] a prevenciou poškodenia mitochondriálnej membrány pri PD [18,19 ,34]. Zacielením na presný mechanizmus vanilín, fenolový aldehyd, znížil produkciu ROS indukovanú rotenónom a mitochondriálnu poruchu v bunkách SH-SY5Y [54]. Ako ďalšia fenolová zlúčenina, luteolín, získaný zo zrelých semien Perilla frutescens, tiež zohrával preventívnu úlohu pri produkcii ROS a udržiaval aktivitu mitochondrií na normálnej úrovni [46,60]. Ďalšia fenolová zlúčenina, epigalokatechín galát (EGCG), typ katechínu získaného zo zeleného čaju, inhibovala mitochondriálnu poruchu prostredníctvom stimulácie dráhy AMP-aktivovanej proteínkinázy (AMPK) [61].

Hesperidín, flavonoidový glykozid často pozorovaný v citrusových plodoch, preukázal ochranný účinok na mitochondrie moduláciou mitochondriálneho komplexu I, IV a V v experimente in vivo na myšiach [62]. Chemické štruktúry flavonoidov/fenolových zlúčenín sú uvedené na obrázku 2.

Niekoľko štúdií preto tvrdilo, že flavonoidy a fenolové zlúčeniny môžu byť užitočné pri prevencii/liečbe PD zacielením na mitochondrie a súvisiace apoptotické/oxidačné mediátory, vrátane MMP, ROS, Nrf2/ARE, NO, JNK, p38MAPK, Bcl{{2} }/Bax pomer, PI3K/Akt, jadrový faktor Kappa-B (NF-κB), PGC-1 a aktivita komplexov I, II a IV.

4.2. Alkaloidy a mitochondrie pri PD

Alkaloidy sú primárne fytochemikálie s atómami dusíka, zvyčajne ako súčasť cyklického systému alebo v kombinácii. Táto trieda fytochemikálií ovplyvňuje spoločenský život, ekonomický status a zdravotné aspekty ľudského života pri rôznych ochoreniach, najmä PD [63,64]. Nikotín je prirodzene sa vyskytujúci alkaloid nachádzajúci sa v koreňoch a listoch Nicotiana tabacum. Prevažne sa vyskytuje aj v menších množstvách rôznych druhov čeľade Solanaceae, ako sú zemiaky, paradajky, baklažány a čili papričky. Nikotín inhibuje ETC z NADH na komplex I, blokuje pôsobenie NADH-ubichinónreduktázy, čo vedie k merateľnému zníženiu príjmu kyslíka mitochondriami. Potlačením komplexu I nikotín viedol k menšej deplécii elektrónov a v dôsledku toho k menšej tvorbe ROS [65]. V inej štúdii nikotín zasahoval do mitochondriálnej apoptotickej dráhy a chránil neuróny pred apoptózou spôsobenou oxidačným stresom [32]. Ako uvádza Xie a kol., nikotín je spojený s nižšou pravdepodobnosťou získania PD. Nikotín potlačil MPP plus a vápnikom indukovaný mitochondriálny opuch s vysokou amplitúdou a tiež uvoľňovanie cytochrómu c z neporušených mitochondrií v bunkách SH-SY5Y. Ich výsledky naznačujú, že nikotín vykazoval na receptore nezávislý neuroprotektívny účinok počas PD oslabením MPP plus, kalciom indukovaných mitochondrií a cytochrómu c [66]. Ďalšia správa preukázala, že nikotín sprostredkúval mitochondriálnu dynamiku a ovplyvnil mitochondriálnu afiliáciu z mikrotubulov, výrazne zvýšil zhlukovanie IP3 receptorov a moduloval komunikáciu mitochondria-endoplazmatické retikulum, ako aj zvýšenú mitochondriálnu biogenézu v kultivovaných hipokampálnych neurónoch [67]. Nikotín tiež preukázal mitochondriálne účinky v malých dávkach in vivo a in vitro, pričom sa zachovala mitochondriálna funkcia v CNS potkanov [68]. Podľa týchto zistení nikotín inhiboval H2O2-indukovanú apoptózu astrocytov mitochondriálnou cestou stimuláciou 7 nikotínových acetylcholínových receptorov (7-nAChR) a astrocyty, ktoré boli spojené s imunologickými odpoveďami, sú spojené s PD. Okrem toho, vzhľadom na schopnosť 7-nAChR exprimovaných v astrocytoch, môže ísť o potenciálny terapeutický prístup pre neurodegeneratívne ochorenia [69].

Kofeín (1,3,7-trimetyl xantín) je prirodzene sa vyskytujúci alkaloid nachádzajúci sa v káve, čaji a kakaových rastlinách [70]. Kofeín môže blokovať produkciu ROS a zvyšovať aktivitu mitochondrií. Zvyšuje tiež tvorbu mitochondrií stimuláciou Nrf2-keap1 a PGC-1, ktoré sa podieľajú na mitochondriálnej biogenéze, ako aj tým, že má vzájomne prepojené antioxidačné a protizápalové mechanizmy. Okrem toho kofeín obnovuje transkripčné gény zapojené do rôznych aktivít, ako je bunková smrť, kontrola bunkového cyklu, oxidačný stres a expresia génov súvisiacich s mitochondriálnymi funkciami [70].

Berberín je izochinolínový alkaloid, ktorý sa nachádza v rôznych liečivých rastlinách, najmä v tých, ktoré patria do rodu Berberis [71]. Na zvieracích modeloch PD sa ukázalo, že berberín má neuroprotektívne vlastnosti. Na tento účel výskumníci skúmali subcelulárnu lokalizáciu a permeabilitu berberínu cez hematoencefalickú bariéru (BBB) ​​v bunkovom modeli PD a modeli PD zebrafish s použitím fluorescenčne značeného derivátu berberínu [72,73]. V ich štúdii derivát berberínu preukázal svoj anti-PD účinok tým, že ľahko prešiel cez BBB. Podľa analýzy subcelulárnej lokalizácie sa tiež rýchlo a presne akumuloval v mitochondriách buniek PC12. Okrem toho chránil pred bunkovou smrťou vyvolanou 6-OHDA, zmierňuje správanie podobné PD vyvolané MPTP a zvyšuje stratu dopamínergických neurónov v mozgu zebričiek postihnutých PD [72].

Embelin je prírodný rastlinný produkt objavený v plodoch Lysimachia punctata (Primulaceae) a Embelia ribes Burm (Myrsinaceae) [74]. Zistenia ukazujú, že začínajú zachované dopamínergné bunky N27 z oxidačného stresu a apoptózy indukovanej MPP plus. Bunky ošetrené Embelínom mali vyššie hladiny pAMPK, SIRT1 a PGC1, čo naznačuje zlepšenú mitochondriálnu biogenézu. Okrem toho embelín poskytoval in vivo ochranu pred MPTP-indukovaným poklesom striatálneho dopamínu a mitochondriálnej biogenézy [75].

Izorhynchofylín je významný tetracyklický oxindolový alkaloid identifikovaný z čínskeho bylinného lieku Uncaria rhynchophylla, ktorý sa po generácie používa vo východnej Ázii na zmiernenie neurologických porúch [76]. Výskum zistil, že izorhynchofylín podstatne znížil apoptotickú bunkovú smrť indukovanú MPP plus v bunkách PC12 a výrazne znížil stresové reakcie endoplazmatického retikula indukované MPP plus, pričom obe sa podieľajú na dopaminergnej neurónovej smrti pri PD [77]. V inej štúdii sa preukázalo, že jedinečný alkaloid leonín získaný z Herba Leonuri (tradičná čínska medicína) má ochranný účinok na mitochondrie pri PD a blokuje oxidačný stres [78].

Vyššie uvedené štúdie naznačujú možnú aplikáciu alkaloidov pri zacielení mitochondrií na prevenciu a liečbu PD. Alkaloidy teda modulujú niekoľko signalizácií/mediátorov vrátane ROS, Nrf2-keap1, PGC-1, pAMPK, 7-nAChR a SIRT1.

4.3. Terpény a mitochondrie pri PD

Terpény sú triedou rastlinných sekundárnych metabolitov, ktoré majú neuroprotektívne účinky reguláciou dráh spojených s mitochondriami. Terpény/terpenoidy sú vyrobené z izoprénových jednotiek alebo modifikovaných štruktúr. Na základe počtu izoprénových jednotiek v štruktúre ich molekúl sa terpény/terpenoidy delia na monoterpény, seskviterpény, diterpény, triterpény a tetraterpény [79].

Karotenoidy sú bohaté na fotosyntetické pigmenty rastlín a ich molekulárne zloženie sú tetraterpény (8-izoprénový polymér). Lykopén, prírodný karotenoid, zlepšil schopnosť mitochondriálnej štrukturálnej membrány a pomery ATP, pričom inhiboval Bax a súvisiaci pokles hladín Bcl{1}} poskytoval ochranu pred zápalom a oxidačným stresom v neurónových bunkách [32]. V inej štúdii liečba lykopénom znížila mitochondriálnu depolarizáciu a uvoľňovanie cytochrómu c v neurónoch, čo naznačuje, že integrita mitochondriálnej membrány bola zachovaná [80]. Okrem toho lykopén znížil tvorbu mitochondriálnych ROS indukovaných MPP plus, ako aj mitochondriálne morfologické zmeny. V ich štúdii lykopén potlačil MPP plus-indukované otvorenie pórov prechodu mitochondriálnej permeability (MPT). Preventívne výhody lykopénu voči cytotoxicite indukovanej MPP plus by mohli byť spôsobené jeho zapojením do zvyšovania mitochondriálnej aktivity. Tieto zistenia naznačujú, že lykopén môže byť užitočným terapeutickým prístupom pre PD [81].

Kaur a kol. tiež uviedli, že lykopén inhiboval uvoľňovanie cytochrómu c z mitochondrií. Zistenia podporujú terapeutický potenciál lykopénových doplnkov pri PD indukovanej rotenónom, ktoré vykazovali priaznivé účinky pri neurodegeneratívnych ochoreniach moduláciou oxidačného stresu [82]. Astaxantín, ketoštruktúrny karotenoid v mikroriase Haematococcus Pluvialis, zabránil mitochondriálnej poruche a moduloval produkciu ROS v experimente in vivo a in vitro [83]. Astaxantínový ester acylovaný kyselinou dokosahexaénovou podstatne inhiboval progresiu PD v myšom modeli indukovanom MPTP. Ukázala potenciálnu úlohu pri regulácii smrti dopamínergných neurónov v mozgu cestou sprostredkovanou mitochondriami, ako aj dráhami JNK a p38MAPK [84].

V bunkách SH-SY5Y bráni pentacyklický triterpenoid nazývaný kyselina ázijská proti poškodeniu buniek a mitochondriálnej poruche spôsobenej H2O2 alebo rotenónom. Zvýšenie napäťovo závislého aniónového kanála a disperzie potenciálu mitochondriálnej membrány indukované rotenónom bolo blokované kyselinou ázijskou. Okrem toho, pre stabilitu mitochondriálnej membrány, kyselina ázijská znížila produkciu Bax a zvýšila hladinu Bcl-xL [85]. V bunkovom modeli indukovanom rotenónom kyselina ázijská zachránila mitochondrie pred oxidačným poškodením a apoptózou. Kyselina ázijská tiež zvýšila MMP v modeli izolovaných mitochondrií, pričom zachovala integritu membrány a tvorbu ATP. Zistenia ukazujú, že mitochondrie sú nevyhnutné pri PD a kyselina ázijská je sľubnou možnosťou prevencie a liečby PD [86].

Andrografolid, diterpenoidný laktón, preukázal ochranný účinok na mitochondrie blokovaním produkcie ROS a moduláciou mitochondriálnej poruchy vyrovnávaním hladiny ATP v modeloch in vivo aj in vitro. Andrografolid tiež zosilnil deléciu depolarizovaných mitochondrií prostredníctvom parkin-dependentnej dráhy [87]. U myší vystavených MPTP liečba andrografolidom zmiernila poruchy správania a znížila stratu dopaminergných neurónov, ako aj smrť buniek indukovanú rotenónom in vitro. Počas PD andrografolid zabránil nadmernému štiepeniu mitochondrií a poškodeniu neurónov [88].

Kyselina karnozínová, diterpén v rozmaríne, stimulovala mitochondriálny fúzny proteín, mitofusín 1 a 2 (MFN1 a MFN2) a optickú atrofiu 1 (OPA1). Blokoval tiež štiepny proteín príbuzný s dynamínom proteín 1 (DRP1). Okrem toho parkín aktivoval dráhu IKK/NF-κB a zvýšil produkciu proteínu OPA1 kyselinou karnozovou [89]. V tejto línii kyselina karnosová znížila negatívny vplyv paraquatového modelu PD na mitochondriálnu aktivitu a zároveň znížila tvorbu ROS/reaktívnych druhov dusíka (RNS). V dôsledku toho kyselina karnosová stimulovala Nrf2 v bunkách SH-SY5Y moduláciou dráhy PI3K/Akt, čo viedlo k vyšším antioxidačným enzýmom [90]. MMP bola narušená, proteín aniónového kanála 1 (VDAC1) závislý od napätia bol blokovaný a cytosolický cytochróm c sa zvýšil v bunkách SH-SY5Y po ​​liečbe 6-OHDA; kyselina karnosová však takýmto účinkom zabránila. Zdá sa, že stimuláciou PINK1/parkinom sprostredkovanej mitofágie kyselina karnosová zmierňuje neurotoxicitu 6-OHDA [91]. V dôsledku toho môže byť kyselina karnosová považovaná za neuroprotektívny liek na liečbu PD prostredníctvom dráh spojených s mitochondriami.

Ukázalo sa, že boswellové kyseliny, skupina pentacyklických triterpénov, z rodu Boswellia, znižujú rotenónom indukovanú mitochondriálnu poruchu inhibíciou interleukínu (IL)-6/prenášača signálu a aktivátora transkripcie-3 (STAT3 )/NF-κB signálne dráhy [92]. Torment acid je triterpén nachádzajúci sa v liečivých rastlinách, vrátane Rosa rugosa a Potentilla Chinensis, ktoré významne potláčajú intracelulárnu agregáciu ROS a pomer Bax/Bcl-2 indukovaný MPP plus v bunkách SH-SY5Y. Tento účinok sa primárne prejavil prostredníctvom stimulácie signálnej dráhy PI3K/Akt/GSK{10}}. Ich výsledky ukazujú, že torments acid by mohla byť možným kandidátom na predklinický výskum týkajúci sa prevencie a liečby PD [93].

Catalpol, iridoidný glukozid extrahovaný z koreňa Rehmannia glutinosa Libosch, znížil mitochondriálnu poruchu znížením produkcie ATP a zvýšením hladiny MPP plus. Znižoval tiež prísun vápnika do neurónových buniek, tvorbu ROS a póry MPT [94,95].

Z ďalších terpenoidov môžu mať v in vivo experimente preventívny účinok na oxidačný stres proti mitochondriálnej poruche ginsenosidy-Rg1, triterpenoid s vedúcou úlohou v účinnosti ženšenu [96,97]. Ženšen, koreň druhu Panax (Araliaceae), je tradičná čínska bylinná medicína a v súčasnosti bežná a vysoko využívaná prírodná medicína. Ginsenozidy sú hlavné farmakologicky aktívne zložky ženšenu a sú spojené s väčšinou účinkov ženšenu [98]. Ukázalo sa, že ginsenosidy-Rg1 (G-Rg1) majú terapeutické výhody s nižšou in vitro a in vivo toxicitou. Pomáha tiež pri rôznych neurologických poruchách, najmä progresívnych neurodegeneratívnych ochoreniach, ako je PD [99]. Takéto účinky ginsenosidov-Rg1 zahŕňajú posilnenie protizápalových, antioxidačných a antiapoptotických úloh. Tiež preukázal potenciál potlačiť excitotoxicitu a nadmerný prítok Ca2 do neurónov, udržiavať koncentrácie ATP v bunke a chrániť integritu štruktúry neurónov. Nadbytok peroxidu vodíka a iných ROS produkovaných vysoko reaktívnymi koncentráciami železa môže mať za následok mitochondriálnu poruchu a zvýšený metabolizmus dopamínu. Ginsenozidy-Rg1 (G-Rg1) znížili počet buniek sfarbených železom v SN myší liečených MPTP [96]. Tiež sa zistilo, že ginsenosid Rb1 (v 10 M) značne zlepšil prežitie buniek v porovnaní s kontrolami obnovením MMP a znížením nadmerného prítoku Ca2 plus do mitochondrií, čo viedlo k zvýšeniu energie produkovanej mitochondriami v primárnych kultivovaných dopamínergných myších neurónoch. Okrem toho sa zistilo, že ginsenosid Re opravuje a kompenzuje konkrétne nedostatky mitochondriálneho komplexu IV v PINK1-nulových dopamínergných bunkových líniách zvýšením hladín expresie chaperónov LRPPRC, Hsp90 a Hsp60 prostredníctvom obnovenia optimálnej NO signalizácie. Notoginsenozid R2 (NGR2), notoginsenozid izolovaný z P. notoginseng, znižoval mitochondriálnu smrť v bunkách SH-SY5Y prostredníctvom dráh MEK1/2–ERK1/2 a potláčal 6-OHDA-indukovaný oxidačný stres. Vodný extrakt z koreňa P. ginseng tiež inhiboval bunkovú smrť v bunkách SH-SY5Y ošetrených MPP plus znížením nadmernej syntézy ROS a inhibíciou apoptotickej dráhy závislej od mitochondrií, čo naznačuje znížený pomer Bax/Bcl-2, cytochróm c uvoľnenie a aktivita{45}} kaspázy [100]. Chemické štruktúry alkaloidov/terpenoidov sú uvedené na obrázku 3.

Celkovo terpény/terpenoidy vykazovali priaznivé účinky proti PD zacielením na mitochondrie, čím potláčali aktivitu komplexu I–III, PINK1/parkin, ROS, Bax, JNK/p38MAPK, IKK/NF-κB, VDAC1, PI3K/Akt/GSK{{ 6}} a IL-6/STAT3/NF-KB. Tabuľka 1 ukazuje modulačné účinky rastlinných sekundárnych metabolitov na mitochondrie a vzájomne prepojené mediátory smerom k prevencii/liečbe PD.

5. Závery

Mitochondrie sú sľubnými cieľmi v boji proti niekoľkým neurodegeneratívnym ochoreniam, najmä PD. Keďže komplexy/enzýmy mitochondrií a vzájomne prepojené oxidačné/apoptotické mediátory hrajú rozhodujúcu úlohu pri PD, poskytovanie viaccieľových terapií proti tejto chorobe by mohlo otvoriť nové cesty k nájdeniu sľubných liečebných postupov. Sekundárne metabolity rastlín sú viaccieľové látky v boji proti neurodegenerácii, využívajúc protizápalové, antiapoptotické a antioxidačné účinky. Potenciál fytochemikálií pri súčasnom zacielení na mitochondrie a vzájomne prepojených mediátorov by mohol pripraviť cestu pri liečbe PD. V tejto línii je aktivita komplexov IV, MIMP. PINK1/parkin, ROS. NIE pomer Bc-2/Bax, PGC-1 ,pAMPK, -nAChRs a SIRT1, Nrf2/ARE, INK/p38MAPK, IKK/NF-KB, PI3K/Akt/GSK-3 , VDACl a STAT3/NF-kB sú modulované fytochemikáliami prechádzajúcimi cez mitochondrie smerom k liečbe/prevencii PD (obrázok 4).

Napriek svojej účinnosti trpia fytochemikálie zlou biologickou dostupnosťou, nestabilitou/rozpustnosťou/selektivitou, rýchlym metabolizmom a klírensom, ktoré obmedzujú ich plazmatickú koncentráciu a terapeutické aplikácie pri PD. Takže výskum vhodných systémov dodávania (napr. nanočastíc, micel, lipozómov a nanočastíc s pevnými lipidmi) pre fytochemikálie by mohol čeliť obmedzeniam ich aplikácií v boji proti PD zvýšením bunkovej absorpcie, biologickej dostupnosti, účinnosti a špecifickosti neuroprotektívnych rastlinných odvodené sekundárne metabolity [79].

Obrázok 4. Fytochemikálie využívajú niekoľko mechanizmov pri liečbe PD prechádzajúcej mitochondriami. Napriek svojej účinnosti trpia fytochemikálie zlou biologickou dostupnosťou, nestabilitou/rozpustnosťou/selektivitou, rýchlym metabolizmom a klírensom, ktoré obmedzujú ich plazmatickú koncentráciu a terapeutické aplikácie pri PD. Takže skúmanie vhodných systémov dodávania (napr. nanočastíc, micel, lipozómov a nanočastíc s pevnými lipidmi) pre fytochemikálie by mohlo čeliť obmedzeniam v ich aplikáciách v boji proti PD zvýšením bunkovej absorpcie, biologickej dostupnosti, účinnosti a špecifickosti neuroprotektívnych látok získaných z rastlín. sekundárne metabolity [79]. Táto štúdia zdôrazňuje potenciál fenolových zlúčenín, alkaloidov, terpenoidov a rôznych fytochemikálií v boji proti PD, ktorá prechádza cestami spojenými s mitochondriami. Budúce správy by mali zahŕňať ďalšie predklinické štúdie na odhalenie kritického zacielenia na mitochondrie pri PD, po ktorých budú nasledovať dobre kontrolované klinické štúdie na posúdenie fytochemikálií ako účinných liečebných postupov. Okrem toho by malo veľký význam odhalenie priamej úlohy mitochondrií a súvisiacich priaznivých účinkov rastlinných sekundárnych metabolitov v predklinických a klinických príznakoch PD. Takéto správy ďalej zdôraznia potenciál fytochemikálií pri prevencii, manažmente a liečbe PD.