Časť 2: Dopamínový gradient riadi prístup k distribuovanej pracovnej pamäti vo veľkej opičej kôre
Mar 20, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Dopamín sa presúva medzi režimami pracovnej pamäte bez aktivity a režimami pretrvávajúcej aktivity
Nedávne výsledky experimentov a modelovania ukazujú, že niektoré úlohy oneskorenia možno vyriešiť s malou alebo žiadnou pretrvávajúcou aktivitou (Mongillo a kol., 2008; Rose a kol., 2016; Watanabe a Funahashi, 2014; Wolff a kol., 2017). To podnietilo diskusiu o tom, či je základom fungovania pretrvávajúca aktivita alebo mechanizmy „tichej aktivity“.Pamäť(Constantinidis a kol., 2018; Lundqvist a kol., 2018). Je modulácia dopamínu v celej kôre relevantná pre túto diskusiu? Model sme vybavili krátkodobou plasticitou, aby sme posúdili možnosť činnosti v tichostiPamäťvo veľkej sieti. Krátkodobá plasticita bola implementovaná na všetkých synapsiách medzi excitačnými bunkami (s použitím rovnakých parametrov Mongillo et al., 2008) a od excitačných po CB/SST bunky. Skúmali sme tichú reprezentáciu aktivity pomocou „pingovania“ systému pomocou neutrálneho stimulu a odčítania aktivity vytvorenej v reakcii, podobne ako v experimentálnom protokole vo Wolff et al. (2017) (obrázok 4A, i). Pre optimálne stredné hladiny uvoľňovania dopamínu (obrázok 4A, ii) model generoval pretrvávajúcu aktivitu, ktorá bola veľmi podobná sieti bez krátkodobej plasticity. Silná a distribuovaná aktivácia frontálneho a parietálneho kortexu pripomína zápalovú reakciu na vedome pozorované podnety (van Vugt et al., 2018).
Pre nízke a vysoké hladiny uvoľňovania dopamínu nebola žiadna pretrvávajúca aktivita (obrázok 4A, iii). Keď sme však systém pingli neutrálnym stimulom, aktivita súvisiaca s cieľovým podnetom sa prechodne generovala v celej frontoparietálnej sieti (obrázok 4A, iii), čo naznačuje, žePamäťcieľového stimulu bol uložený interne. Počas obdobia oneskorenia sa synaptická účinnosť zvýšila v spojeniach medzi neurónmi kódujúcimi cieľový stimul. Predchádzajúce modely aktivity-tichý krátkodobýPamäťsa zamerali na lokálne synaptické zmeny v prefrontálnom kortexe (Mongillo et al., 2008). V našom modeli bola väčšina zvýšenia synaptickej účinnosti v synaptických spojeniach z neurónov v senzorických oblastiach (obrázok 4A, iii). Potom sme obmedzili krátkodobú synaptickú plasticitu na presynaptické neuróny mimo frontoparietálnej siete. Ping na tento systém opäť viedol k aktivácii aktivity súvisiacej s cieľom v celej frontoparietálnej sieti (obrázok S6). Ďalej sme vykonali opačnú manipuláciu a obmedzili krátkodobú synaptickú plasticitu na presynaptické neuróny vo frontoparietálnej sieti. Ping na tento systém neviedol k aktivácii frontoparietálnej siete (obrázok S6). To naznačuje, že synaptická plasticita na spojeniach z (presynaptických) prefrontálnych kortikálnych neurónov nie je potrebná pre tichú aktivituPamäť. Nakoniec sme obmedzili krátkodobú plasticitu na miestne spojenia. V tejto sieti tiež zlyhalo vyvolanie tichej pamäte aktivity (obrázok S6). To naznačuje, že krátkodobé uľahčenie medziareálnych dopredných spojení zo skorých zmyslových oblastí do frontálneho a parietálneho kortexu je potenciálnym substrátom pre „tichú aktivitu“Pamäťpri absencii silnej počiatočnej prefrontálnej reakcie na stimul.
Prečo má mozog dva paralelné systémy na držanie predmetov v krátkodobom horizontePamäť? Na preskúmanie tejto otázky sme simulovali model pomocou protokolu ping (Wolff et al., 2017) srozptyľovač. Po behaviorálne relevantnom podnete a počas obdobia oneskorenia sme zaviedli distraktor, ktorý by mal byť odfiltrovaný sieťou, po ktorom by nasledoval neutrálny stimul ping (obrázok 4B, i). Pre strednú úroveň uvoľňovania dopamínu sa zapojí trvalá aktivita kódujúca cieľový stimul a udržiava sa cez distraktor a ping (obrázok 4B, ii). Distraktor je zastúpený prechodne v dolnom temporálnom (IT) a laterálnom intraparietálnom kortexe (LIP) (čím sa replikujú experimentálne výsledky v Suzuki a Gottlieb, 2013), ale nedosahuje väčšinu frontoparietálnej siete. V prípadoch s nízkym a vysokým obsahom dopamínu počas pingu mechanizmus tlmenia aktivity regeneruje aktivitu súvisiacu s posledným kódovaným stimulom, distraktorom, vo frontálnom a parietálnom kortexe (obrázok 4B, iii). Ping zo scenára tichého stavu aktivity teda vždy znova vyvolá najnovšiu položku, ale nemôže ignorovať rušivý prvok. Preto môže uvoľňovanie dopamínu slúžiť na kódovanie dôležitých prvkov pri práciPamäťa chrániť ich pred rozptýlením.
Dopamín zvyšuje rezistenciu na distraktor posunutím subcelulárneho cieľa inhibície
Ako dopamín chráni prácuPamäťod rozptýlenia? Na preskúmanie tejto otázky sme počas práce analyzovali aktivitu v rámci neurónov CR/VIP a CB/SSTPamäťúlohu s distraktorom (obrázok 5A). Neuróny CB/SST a CR/VIP si navzájom konkurujú, pretože sa navzájom inhibujú. Keď je vypaľovanie buniek CB/SST vyššie, dendrity pyramídových buniek sú relatívne inhibované. Naopak, keď je vypaľovanie buniek CR/VIP vyššie, dendrity pyramídových buniek sú deinhibované. Každá kortikálna oblasť v modeli obsahuje dve selektívne populácie pyramídových, CB/SST a CR/VIP buniek. Najprv sme analyzovali pokusy, v ktorých model úspešne ignoruje distraktor. V cieľovo selektívnych populáciách CR/VIP neuróny pália oveľa vyššou rýchlosťou ako CB/SST neuróny (obrázky 5B a 5C). Dendrity cieľovo selektívnych pyramídových buniek sú teda deinhibované, čo umožňuje, aby aktivita súvisiaca s medziareálnymi cieľmi prúdila medzi kortikálnymi oblasťami. V populáciách selektívnych pre distraktory v celej frontoparietálnej sieti CB/SST neuróny vystreľujú o niečo vyššou rýchlosťou ako bunky CR/VIP. Aktivita z iných kortikálnych oblastí je teda blokovaná pred vstupom do dendritov pyramídových buniek selektívnych pre distraktor vo frontálnom a parietálnom kortexe. Aby sme otestovali dôležitosť tohto účinku, prechodne sme inhibovali bunky CB / SST2 vo frontoparietálnej sieti počas prezentácie distraktora (CB / SST2; obrázok 5D). Táto prechodná inhibícia buniek CB/SST2 bola dostatočná na prepnutie siete do rozrušiteľného stavu, pričom rozptyľovací stimul fungovalPamäťaž do konca pokusu (obrázok 5D).
Pretože dopamín zvyšuje silu inhibície dendritov a znižuje inhibíciu somátov, je možné, že tento aspekt modulácie dopamínu zvyšuje odolnosť systému voči distraktorom. Tento efekt modulácie dopamínu sme odstránili, pričom sme nechali účinky dopamínu na NMDA a adaptačné prúdy ako predtým (obrázok 5E). Zopakovali sme úlohu pracovnej pamäte v prítomnosti distraktora so strednou hladinou dopamínu, čo normálne vedie k pracovnej pamäti odolnej voči distraktora. Bez posunu inhibície závislej od dopamínu zo soma na dendrit sa systém stáva rozptyľiteľným (obrázky 5F a 5G). Predchádzajúce modelovacie práce ukázali, že pretrvávajúca aktivita môže závisieť od lokálnych rekurentných excitačných spojení alebo kombinácie lokálnych a medziareálnych slučiek (Mejias a Wang, 2021; Murray et al., 2017). Hľadali sme v parametrickom priestore silu lokálnych a medziareálnych excitačných-excitačných spojení a zistili sme, že keď podskupina lokálnych kortikálnych oblastí bola vybavená dostatočnou rekurentnou excitáciou na generovanie pretrvávajúcej aktivity v izolácii (napr. gE(se)E (LF)=0:33nA, mE=1:25), vysoká somatická inhibícia a nízka dendritická inhibícia
boli vo všeobecnosti spojené s roztržitosťou (obrázok 5H; obrázok S7). Nízka somatická a vysoká dendritická inhibícia bola spojená so správaním odolným voči distraktora (obrázok 5H; obrázok S7). Preto pôsobenie dopamínu pri presúvaní inhibície zo soma na dendrit (Gao a kol., 2003), prostredníctvom jeho silného účinku na bunky CB/SST (Mueller a kol., 2020), bráni aktivite súvisiacej s rozptyľovaním senzorických funkcií. oblasti pred narušením prebiehajúcej pretrvávajúcej aktivity vo frontoparietálnej sieti.
Naučte sa optimálne načasovať uvoľňovanie dopamínu prostredníctvom posilňovania
V skutočnom živote zažívame neustály tok zmyslových vstupov a našej prácePamäťsystém musí byť flexibilný pri určovaní načasovania relevantných verzus irelevantných informácií. Dopamínové neuróny sa spúšťajú v reakcii na podnety súvisiace s úlohou (Schultz a kol., 1993), ale nemali by sa spúšťať v reakcii na rušivé podnety, ktoré nie sú relevantné pre úlohu, bez ohľadu na načasovanie. Predpokladali sme, že správne načasovanie uvoľňovania dopamínu sa dá naučiť jednoduchými mechanizmami učenia sa odmien.
Vytvorili sme zjednodušený model ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA) s GABAergnými a dopaminergnými neurónmi a spojili sme ho s naším rozsiahlym kortikálnym modelom (obrázok 6A) (porovnaj Braver a Cohen, 2000). Kortikálne pyramídové bunky sa zameriavajú na GABAergné a dopamínergné bunky vo VTA (Soden et al., 2020; Watabe-Uchida et al., 2012). Dopaminergné bunky sú tiež silne inhibované lokálnymi VTA GABAergnými bunkami (Soden et al., 2020). Dopamín v modeli sa uvoľňuje v kôre v reakcii na pálenie dopamínergných neurónov VTA a hladiny dopamínu v kôre sa pomaly vracajú na základnú hodnotu po ukončení pálenia dopamínergných neurónov (Muller et al., 2014). V modeli sú synaptické sily kortikálnych vstupov z vybraných populácií do VTA populácií zvýšené po odmene a oslabené po nesprávnej odpovedi (Harnett a kol., 2009; Soltani a Wang, 2006).
Testovali sme model na variante úlohy ping na cieľ-distraktor, ktorá bola predstavená skôr (obrázky 4B, i a 6B). V prvých 30 pokusoch bol prvý stimul (tága 1, červená) odmenený (pravidlo 1). V nasledujúcich 30 pokusoch bol druhý stimul (tága 2, modrá) odmenený (pravidlo 2). V posledných 30 pokusoch sme zmenili pravidlo1 (obrázok 6B). V siedmom pokuse prvého bloku sa objavila pretrvávajúca aktivita odolná voči rozptyľovačom a prvé vodítko sa zapamätalo správne. Toto správanie pretrvávalo až do ďalšieho bloku. Po niekoľkých skúškach druhého bloku sa uvoľňovanie dopamínu v reakcii na prvý stimul znížilo a neurálne populácie v celej kôre len prechodne predstavovali prvý (teraz irelevantný) stimul. Dopamínová odozva na druhý stimul sa však zvýšila tak, že sa aktivovala pretrvávajúca aktivita predstavujúca druhý stimul. Po prepnutí druhého pravidla sa systém opäť prepol späť na zapojenie trvalej aktivity v reakcii na prvý podnet. Okrem toho sa počet pokusov na zapojenie primeranej trvalej aktivity postupne znižoval s každým prepnutím. Ďalej sme testovali model na verzii úlohy, v ktorej by sa príslušné červené tágo mohlo zobraziť ako prvé alebo druhé v rámci bloku predtým, ako sa modré tágo stalo relevantné v druhom bloku. Model sa tiež dokázal naučiť túto úlohu, hoci na naučenie sa prepínača (pre prvých pár blokov) bolo potrebných viac pokusov (10–15). Pomocou jednoduchých mechanizmov učenia sa odmeňovania sa teda možno naučiť optimálne načasovanie uvoľňovania dopamínu, čo umožňuje flexibilné zapojenie distribuovanej trvalej aktivity do práce.Pamäť.
DISKUSIA
Odhalili sme makroskopický gradient hustoty dopamínového D1 receptora pozdĺž kortikálnej hierarchie. Vybudovaním nového anatomicky obmedzeného modelu opičej kôry sme ukázali, ako môže dopamín zapojiť distribuované mechanizmy pretrvávajúcej aktivity a chrániť spomienky na behaviorálne relevantné stimuly pred rozptýlením. Táto práca vedie k novým predpovediam, ktoré by s modelmi miestnych obvodov neboli možné. Model napríklad ukazuje, že zvýšenie inhibície dopamínu z buniek exprimujúcich CB/SST na dendrity pyramídových buniek blokuje rušivé senzorické informácie pred vstupom do frontoparietálnej práce.Pamäťsiete. Po druhé, keď počiatočný stimul nedokáže robustne aktivovať prefrontálny kortex, zistili sme, žePamäťpôvodného stimulu možno vyvolať prostredníctvom synaptického mechanizmu tichého aktivity v medziareálnych spojeniach od senzorickej po frontoparietálny kortex. Nakoniec náš model predpovedá, že dopamín môže prepínať medzi mechanizmami aktivity tichými a distribuovanými perzistentnými aktivitami a načasovanie uvoľňovania dopamínu sa dá naučiť pomocou posilnenia. To naznačuje, že distribuovaná trvalá aktivita môže byť použitá pre behaviorálne relevantné stimuly, ktoré si treba pamätať a chrániť pred rušivými vplyvmi.
Gradient D1 receptorov pozdĺž kortikálnej hierarchie
Použili sme kvantitatívne in vitro receptorovú autorádiografiu na vytvorenie mapy kortikálneho dopamínového receptora s vysokým rozlíšením a vysokou presnosťou. Dopamínový systém možno zobraziť aj in vivo pomocou skenov pozitrónovej emisnej tomografie (PET) a jednofotónovej emisnej počítačovej tomografie (SPECT). Tieto skeny môžu poskytnúť informácie týkajúce sa individuálnych a skupinových rozdielov, ale sú obmedzené v priestorovom rozlíšení a pomere signálu k šumu (Abi-Dargham a kol., 2002; Froudist-Walsh a kol., 2017a; Roffman a kol., 2016; Slifstein et al., 2015) a sú často nespoľahlivé pre kortikálne merania (Egerton et al., 2010; Farde et al., 1988). Teraz je možné zmapovať expresiu génov kódujúcich dopamínové receptory v mozgu. Metódy génovej expresie majú určité výhody, najmä sekvenovanie RNA, ktoré môže poskytnúť bunkovo špecifické údaje. Expresia mRNA však nie vždy úzko súvisí alebo dokonca pozitívne koreluje s hustotou receptora na bunkovej membráne (Arnatkeviciute et al., 2019; Beliveau et al., 2017). Hustota receptora na membráne je funkčne dôležitá veličina a meria sa tu priamo. Mapa hustoty receptora D1 tu značne rozširuje predchádzajúce opisy hustôt receptora D1 (Goldman-Rakic a kol., 1990; Impieri a kol., 2019; Lidow a kol., 1991; Niu a kol., 2020; Richfield a kol. , 1989). Ukazujeme, že hustota receptora D1 sa zvyšuje pozdĺž kortikálnej hierarchie, pričom vrcholí v prefrontálnom a zadnom parietálnom kortexe. Predchádzajúca štúdia 12 kortikálnych oblastí naznačila posteriorno-predný gradient expresie D1 receptora (Lidow et al., 1991). Tu hodnotíme hustotu D1 receptora v 109 kortikálnych oblastiach, berieme do úvahy variácie v hustote neurónov v celej kôre a ukazujeme, že gradient D1 receptora viac sleduje kortikálnu hierarchiu ako striktný posterior-predný gradient. Rozdiel je jasný, s vyššími hladinami hustoty D1 receptora na neurón v oblastiach zadnej parietálnej kôry ako v somatosenzorickej a primárnej motorickej kôre. Budúca práca je potrebná na testovanie miery, do akej gradienty génovej expresie presne zachytávajú gradient receptora (Beliveau a kol., 2017; Hurd a kol., 2001). Gradient dopamínových D1 receptorov je podobný gradientom iných anatomických a funkčných vlastností opísaných naprieč kôrou, z ktorých mnohé sa zvyšujú alebo znižujú v rámci hierarchie (Burt a kol., 2018; Fulcher a kol., 2019; Goulas a kol., 2018; Margulies a kol., 2016; Sanides 1962; Shafiei a kol., 2020; Wang 2020). Pozorovali sme niekoľko zaujímavých vzorcov hustoty D1R na neurón (obrázok 1F), ako je postupné kaudorostrálne zvýšenie v prefrontálnom kortexe, ktoré sa podobá predtým uvádzaným gradientom plasticity, laminárnej konektivity a abstrakcie (Badre a D'Esposito 2009; Riley et al. ., 2018; Vezoli a kol., 2021). Kvôli malému počtu zvierat a relatívne podobným hladinám expresie D1R v niekoľkých oblastiach frontálneho a parietálneho kortexu je porovnanie hustoty D1R medzi pármi oblastí ťažké. Ako je uvedené pôvodne v Markov et al. (2014a), samotná hierarchia je strmá pre skoré senzorické oblasti a stáva sa plytšou pre oblasti s vyššou asociáciou. Preto presné polohy oblastí ako LIP alebo 10 nie sú tak robustne rozlíšiteľné ako polohy V1, V2 a V4. Napriek tomu očakávame, že všeobecný vzorec zvýšenia hustoty D1R na neurón pozdĺž kortikálnej hierarchie zostane zachovaný. Hoci značenie D1R na neurón, ako aj synaptická excitácia a inhibícia vykazujú hladký gradient, kvantitatívne variácie vlastností obvodu môžu viesť k nerovnomernému vzoru pretrvávajúcej aktivity pozdĺž kortikálnej hierarchie prostredníctvom javu podobného bifurkáciám opísaným teória nelineárnych dynamických systémov (Mejias a Wang, 2021; Wang, 2020). Takýto náhly prechod bol pozorovaný v experimente na opiciach, kde zvýšená trvalá aktivita spojená s prácouPamäťchýbala v strednej časovej oblasti (MT), ale významne sa prezentovala o jednu synapsiu ďalej v blízkej strednej strednej časovej oblasti (MST) (Men-doza-Halliday et al., 2014). Simultánne nahrávanie z mnohých parcelovaných oblastí pomocou nových nástrojov, ako je Neuropixels (Jun et al., 2017), zo správajúcich sa zvierat by mohlo systematicky testovať našu modelovú predpoveď v budúcich experimentoch. Tento rastúci gradient dopamínových receptorov pozdĺž kortikálnej hierarchie je hlavným anatomickým základom, pomocou ktorého môže dopamín modulovať vyššie kognitívne spracovanie.
Obrátený vzťah U medzi dopamínom a distribuovanou aktivitou pracovnej pamäte
Predchádzajúce experimentálne a modelovacie štúdie ukázali obrátený vzťah U medzi stimuláciou receptora D1 a pretrvávajúcou aktivitou v prefrontálnom kortexe u opíc vykonávajúcich úlohy pracovnej pamäte (Brunel a Wang, 2001; Vijayraghavan a kol., 2007; Wang a kol., 2019). Dopamínová aktivita vo VTA je relatívne nízka počas obdobia oneskorenia, ale stále má vzťah v tvare obráteného U s krátkodobýmPamäťvýkonnosti u potkanov (Choi et al., 2020). V našom modeli to možno interpretovať tak, že VTA pokračuje v poskytovaní nízkej hladiny dopamínu kôre na udržanie hladín kortikálneho dopamínu v rámci vhodných hraníc pre distribuovanú pretrvávajúcu aktivitu. Našli sme husté značenie D1 a D2 receptorov v striate. My sme sa však sústredili na prácuPamäťmodelovanie na kôre a VTA. Pozoruhodné je, že optogenetická manipulácia dopamínových neurónov substantia nigra pars compacta (ktoré sa zameriavajú hlavne na striatum) nemá špecifické účinky na krátkodobú pamäť (Choi et al., 2020). To naznačuje, že kortikálne uvoľňovanie dopamínu nie striatálne je pravdepodobne dôležitejšie pre krátkodobú pamäť. Vytvorením nového rozsiahleho modelu založeného na mape receptora D1 a údajoch o sledovaní traktu sme zistili, že obrátený vzťah U medzi stimuláciou receptora D1 a pretrvávajúcou aktivitou sa udržiaval na frontálnom a parietálnom kortexe počas pracovnej pamäte. Vzorec aktivity pracovnej pamäte bol nápadne podobný vzoru pozorovanému experimentálne, podľa metaanalýzy 90 elektrofyziologických štúdií aktivity oneskorenia v kôre opíc (Leavitt et al., 2017). Analýza modelu ukázala, že vzor medziareálnych spojení bol najsilnejším determinantom vzoru aktivity pracovnej pamäte.
Noudoost a Moore (2011) zistili, že injekcia antagonistu D1 do FEF viedla k zvýšeniu rýchlosti streľby vo V4. Podobne v našom modeli, keď sú hladiny kortikálneho dopamínu blízke optimálnemu rozsahu pre pracovnú pamäť (tj vrchol invertovaného U), potom zníženie stimulácie receptora D1 prostredníctvom antagonistu by viedlo k zvýšeniu aktivity V4 počas druhého vrcholu reakcie na vizuálnu stimuláciu (obrázok S3). Náš model sa však zameral na distribuovanú prácuPamäťvo veľkom kortikálnom systéme a nebol stavaný na odhaľovanie mechanizmov pozornosti alebo rozhodovania. Nedávne štúdie elektrofyziológie a modelovania pozornosti primátov (okrem človeka) naznačili, že dominantným čistým účinkom pozornosti na nervovú aktivitu v senzorickej kôre je inhibícia (Huang a kol., 2019; Yoo a kol., 2021). To môže byť v súlade s jemným posilnením streľby pre neuróny, ktorých receptívne pole je v centre pozornosti, v kombinácii s väčšou inhibíciou neurónov s blízkymi receptívnymi poľami. Ukázali sme, že somatosenzorická a vizuopriestorová prácaPamäťúlohy zaberajú do značnej miery prekrývajúce sa vyššie kortikálne oblasti počas obdobia oneskorenia. Je pravdepodobné, že na neurónovej úrovni sa tieto siete môžu prekrývať len čiastočne. Simulovať tieto zmiešané inhibičné a excitačné účinky pozornosti a identifikovať mieru, do akej rôzne typy prácePamäťzapájajú rovnaké neuróny, budúce modely budú vyžadovať viac neurálnych populácií na oblasť, možno so štruktúrovanou konektivitou, ako je kruh (Ardid et al., 2007). Modelovanie miestnych obvodov už skôr ukázalo, že obvod navrhnutý pre pracovnú pamäť je vhodný na rozhodovanie (Wang 2002). Náš model môže byť vhodný aj na zváženie rozhodovacích procesov distribuovaných v kortikálnych oblastiach.
Prefrontálne a parietálne príspevky k distribuovanej pracovnej pamäti
Je stále viac uskutočniteľné odhaľovať obvodové mechanizmy, ktoré sú základom distribuovaných kognitívnych funkcií, kvôli pokrokom v technológii záznamu (Jun a kol., 2017) a rozsiahlym kortikálnym modelom (Cabral a kol., 2011; Chaudhuri a kol., 2015; Honey a kol. al., 2007; Joglekar a kol., 2018; Mejias a kol., 2016; Mejias a Wang, 2021; Schmidt a kol., 2018; Shine a kol., 2018). Väčšina predchádzajúcich rozsiahlych kortikálnych modelov sa zamerala na replikáciu funkčnej konektivity v pokojovom stave (Cabral a kol., 2011; Chaudhuri a kol., 2015; Honey a kol., 2007) alebo na šírenie nervovej aktivity pozdĺž hierarchie (Chaudhuri a kol. ., 2015; Joglekar a kol., 2018; Schmidt a kol., 2018), s významnou výnimkou jedného nedávneho modelu, ktorý simuloval distribuovanú prácuPamäťv sieti 30 kortikálnych oblastí (Mejias a Wang, 2021). V porovnaní s predchádzajúcim úsilím náš model navyše zahŕňa (1) gradient D1 receptora; (2) viaceré typy inhibičných buniek a odlišné pyramídové bunkové kompartmenty; (3) aspoň o 33 percent viac kortikálnych oblastí spojených prostredníctvom kvantitatívnych odstupňovaných a smerovaných údajov o konektivite a pre niektoré obrázky (4) krátkodobá synaptická plasticita; a (5) modul VTA s mechanizmami učenia sa posilňovania. Rozsiahly charakter modelu nám umožnil preskúmať príspevky rôznych oblastí mozgu k distribuovanej práciPamäťčinnosť.
Niektoré experimentálne štúdie sa zamerali na oddelenie príspevku prefrontálnej a parietálnej kôry k práciPamäťprostredníctvom dočasných inaktivácií. Napríklad Chafee a Goldman-Rakic (2000) skúmali účinky reverzibilného ochladzovania prefrontálneho alebo parietálneho kortexu na aktivitu v inej oblasti a správanie počas vizuálnej práce.Pamäťúloha bez rozptyľovača. Chladenie ovplyvnilo FEF (oblasť 8) a blízky prefrontálny kortex, vrátane hlavného sulcus (oblasti 46 a 9). Chladenie parietálnej kôry zahŕňalo LIP, ako aj časti oblastí DP (gyrus dorzálny prelát), 7A a 5. Chladenie parietálnej kôry viedlo k podstatnému zníženiu frekvencií prefrontálnych výstrelov s iba malým vplyvom na výkon. Ochladzovanie prefrontálneho kortexu viedlo k podstatnému zníženiu rýchlosti parietálnej streľby a veľkému nárastu chýb v správaní (Chafee a Goldman-Rakic 2000). To je v súlade s našimi výsledkami simulácie, ktoré ukazujú, že prefrontálna a parietálna inaktivácia môže mať silný vplyv na zníženie aktivity mnemotechnického oneskorenia, ale že prefrontálna inaktivácia má oveľa väčší vplyv na výkon (obrázky 3E a 3F). Suzuki a Gottlieb (2013) inaktivovali oblasti LIP a dorzolaterálny prefrontálny kortex (dlPFC) pomocou agonistu receptora GABA-A muscimolu a hodnotili výkon na podobnom vizuálnom a priestorovom fungovaníPamäťúloha s a bez rušivých podnetov. V týchto experimentoch nespôsobila inaktivácia LIP ani dlPFC chyby v pokusoch bez rozptyľovačov (Suzuki a Gottlieb, 2013). Inaktivácia dlPFC, ale nie LIP, však viedla k dramatickému nárastu chýb pri pokusoch s distraktormi (Suzuki a Gottlieb, 2013). To je v súlade s našimi výsledkami simulácie, ktoré ukazujú, že presné lézie dlPFC ovplyvňujú správanie pri náročnej práciPamäťpokusy s rozptyľovacími stimulmi, ale na narušenie výkonu sú potrebné väčšie lézie v jednoduchých pokusoch s pracovnou pamäťou bez rozptyľovačov a lézie LIP majú na výkon len nepatrný vplyv. To súhlasí s nedávnymi modelmi distribuovanej pracovnej pamäte, ktoré naznačujú, že prefrontálny kortex môže mať obzvlášť dôležitú úlohu pri udržiavaní distribuovanej perzistentnej aktivity (Mejias a Wang, 2021; Murray et al., 2017). Účinky lézií na výkonnosť modelu sú v súlade s nedávnymi správami, ktoré ukazujú, že existuje rozdiel medzi oblasťami, ktoré sú aktívne počas normálneho správania, a oblasťami, ktoré sú nevyhnutné pre výpočet (Pinto a kol., 2019; Zatka-Haas a kol., 2021 ) a že kortikálne lézie majú väčší vplyv na výkon v náročnejších úlohách (Pinto et al., 2019).
Lézie v oblastiach s vysokou hustotou receptora D1 narúšajú pracovnú pamäť
Aktivita pracovnej pamäte bola najviac narušená léziami v oblastiach s vysokou hustotou receptora D1, čo je predpoveď, ktorú možno experimentálne testovať. Ľudia s traumatickým poranením mozgu majú často deficity pracovnej pamäte (Dunning et al., 2016). Farmakologická liečba týchto deficitov, vrátane dopaminergných liekov, mala zmiešaný úspech (Froudist-Walsh et al., 2017b). Naše modelové simulácie naznačujú, že D1 agonisty alebo antagonisty by mohli byť účinné pri obnove normálneho fungovania pracovnej pamäte po léziách konkrétnych kortikálnych oblastí, ale správna liečba môže závisieť od základných hladín kortikálneho dopamínu jednotlivca. Dopaminergné lieky boli tiež navrhnuté ako liečba pre jednotlivcov so schizofréniou s deficitom pracovnej pamäte (Yang a Chen 2005). U jedincov so schizofréniou je expresia génov PV a SST znížená vo viacerých oblastiach kortikálnej siete pracovnej pamäte (Tsubo- moto et al., 2019). Narušenie týchto inhibičných neurónov pravdepodobne prispieva k deficitom pracovnej pamäte. Budúce úpravy nášho modelu by mohli umožniť simuláciu deficitov pracovnej pamäte a motivovať potenciálnu liečbu jednotlivcov na základe ich konkrétnej anatómie, génovej expresie a vzorcov uvoľňovania kortikálneho dopamínu alebo hustoty receptorov (Abi-Dargham a kol., 2002; Slifstein a kol. , 2015).
Dopamínový prepínač medzi stavom bez aktivity a pretrvávajúcou aktivitou
Pre veľmi nízke alebo vysoké hladiny stimulácie D1 receptora bolo možné udržiavať informácie o stimule v neprítomnosti pretrvávajúcej aktivity prostredníctvom synaptických mechanizmov. Tento vzor úspešného vybavovania pamäte bez aktivity frontoparietálneho oneskorenia pripomína stopu pasívnej krátkodobej pamäte, o ktorej sa predpokladá, že sa spolieha na synaptické mechanizmy „tichá aktivita“ (Rose a kol., 2016; Trbutschek a kol., 2017; Wolff et al., 2017), ktoré by mohli nastať bez zapálenia frontoparietálneho kortexu (Trbutschek et al., 2017, 2019). Predchádzajúce modely s krátkodobou synaptickou plasticitou sa zamerali na lokálnu aktivitu v prefrontálnom kortexe (Mongillo et al., 2008), a teda implicitne naznačujú, že počiatočný stimul musí významne zapojiť prefrontálnu nervovú aktivitu a uložiť pamäťovú stopu prostredníctvom krátkodobého plasticita v lokálnych pred- frontálnych spojeniach. Niektoré podnety sa však môžu zapamätať bez výraznej počiatočnej prefrontálnej reakcie. Zistili sme, že krátkodobá synaptická plasticita v medziareálnych spojeniach zo senzorických do frontoparietálnych oblastí bola najdôležitejšia pre udržanie stopy tichej pamäte. Ide najmä o potenciálny mechanizmus pre krátkodobú pamäť tichú aktivitu pri absencii silnej počiatočnej prefrontálnej reakcie na stimul. Bolo navrhnuté, že nešpecifické excitačné alebo inhibičné prúdy by mohli zodpovedať za prepínanie medzi aktívnymi a tichými stavmi (Barbosa et al., 2020). Náš model naznačuje, že dopamín by mohol v skutočnosti zodpovedať za prechod z tichého do aktívneho stavu. V skutočnosti, kvôli invertovanému vzťahu U medzi dopamínom a pretrvávajúcim spaľovaním, dopamínová odpoveď na odmenu na konci pokusu môže tiež ukončiť pretrvávajúcu aktivitu. Ďalší nedávny návrh naznačuje, že krátkodobá aktivita je ticháPamäťby sa mohli uskutočniť prostredníctvom hipokampálnych-prefrontálnych mechanizmov epizodickej pamäte, možno v kombinácii s krátkodobými synaptickými zmenami v kôre (Beukers et al., 2021). Budúce štúdie by sa mali zamerať na rozlúštenie príspevkov rýchlych synaptických zmien v prefrontálnom kortexe (Mongillo a kol., 2008), na medziareálnych spojeniach zo zmyslových oblastí (táto práca) alebo v hipokampe (Beukers a kol., 2021) k aktivite-tichý krátkodobýPamäťv primáte. Zistili sme, že v stave tichej aktivity bol posledný zakódovaný stimul vždy zakódovaný najsilnejšie, aj keď to bol rozptyľovač. To môže odrážať nedobrovoľné kódovanie irelevantných stimulov v stope krátkodobej synaptickej pamäte (Barbosa et al., 2021, 2020). Táto predpoveď by mala platiť, keď sa zvyšuje počet rušivých faktorov. Systém tlmenia aktivity môže byť stále schopný vyvolať si predchádzajúce podnety na obmedzený čas, keď iný vstup zaujme sieť smerom k vzoru aktivity použitému počas kódovania skoršieho stimulu, aby sa spustilo dokončenie vzoru a vyvolaniePamäť(Manohar et al., 2019) alebo prostredníctvom aktívneho zabúdania na rušivé podnety (Wolff et al., 2021). Alternatívne môžu byť viaceré konkurenčné pamäte zastúpené v nervovej aktivite (Barbosa et al., 2021; Panichello a Buschman, 2021), ktorá by sa spoliehala na nešpecifikovaný selekčný mechanizmus a môže sa vyskytovať paralelne s krátkodobými synaptickými zmenami. V našom modeli boli stimuly uložené v pretrvávajúcej aktivite (a teda závislé od uvoľňovania dopamínu na strednej úrovni) silnejšie proti rozptýleniu, čo je v súlade so štúdiami liekov na ľuďoch (Fallon et al., 2017a, 2017b). Uvoľňovanie dopamínu teda môže zapojiť distribuovanú pretrvávajúcu aktivitu na ochranu spomienok na dôležité stimuly pred rozptýlením.
Dopamín zvyšuje rezistenciu na distraktor posunutím subcelulárneho cieľa inhibície
Odolnosť aktívnej prácePamäťstav v modeli závisel od buniek CB/SST blokujúcich rušivé vstupy zo senzorických oblastí do dendritov pyramídových buniek vo frontálnom a parietálnom kortexe. Predchádzajúca modelová práca na lokálnych kortikálnych okruhoch naznačila, že väčšia dendritická a menšia somatická inhibícia by mohla zvýšiť rezistenciu voči distraktorom (Wang et al., 2004a) a že selektívna dezinhibícia dendritu (cez CR/VIP bunky) by mohla umožniť prechod špecifických informácií. siete (Yang et al., 2016). V našom rozsiahlom modeli CR/VIP bunky selektívne dezinhibovali dendrity cieľovo selektívnych buniek, čo umožnilo aktivite súvisiacej s cieľom prúdiť cez kortikálnu sieť. Receptory D1 v kôre opíc sú silnejšie exprimované na neurónoch CB/SST ako iné typy interneurónov (Mueller et al., 2020). V súlade s týmito anatomickými zisteniami aplikácia dopamínu na rez frontálneho kortexu zvyšuje inhibíciu dendritov a znižuje inhibíciu somátov pyramídových buniek (Gao et al., 2003). Zistili sme, že pokiaľ sú lokálne kortikálne oblasti (alebo potenciálne kortiko-subkortikálne slučky) schopné udržať pretrvávajúcu aktivitu, potom posun rovnováhy inhibície zo somy na dendrit môže umožniť udržanie aktívnej reprezentácie stimulu v pretrvávajúcej aktivite. a zároveň ho chráni pred rušivým vstupom zo zmyslových oblastí. Schopnosť kortikálnych oblastí udržiavať perzistentnú aktivitu samotná závisí od dopaminergného zosilnenia excitácie závislej od NMDA. U myší inhibícia neurónov SST v mediálnom prefrontálnom kortexe počas vzorového obdobia priestorovej prácePamäťúloha zhoršuje výkon a zvyšuje zastúpenie irelevantných informácií v prefrontálnej aktivite (Abbas et al., 2018). V súlade s naším modelom to naznačuje, že neuróny SST bránia vstupu informácií do pracovnej pamäte a že inhibícia neurónov SST vo frontoparietálnych oblastiach umožňuje vstup rušivých informácií. Naučiť sa zapojiť distribuovanú pretrvávajúcu aktivitu prostredníctvom posilnenia
Odpor rušiteľa v reakcii na všetky stimuly by mohol spôsobiť, že bude fungovaťPamäťsystém je neflexibilný a nereaguje na nové, potenciálne dôležité vstupy. Predchádzajúce štúdie ukázali, že poškodenie prefrontálneho kortexu zhoršuje schopnosť prepínať pozornosť medzi stimulmi v štúdiách (Rossi et al., 2007). Náš model predpovedá, že prefrontálny kortex je dôležitejší pre pretrvávajúcu aktivitu ako aktivita tichá krátkodobá pamäť, ktorá sa môže spoliehať na krátkodobé synaptické zmeny mimo prefrontálneho kortexu. Ukázali sme, že použitím jednoduchého mechanizmu učenia založeného na odmene môže kortikálny model VTA (porovnaj Braver a Cohen, 2000; Frank 2005) úspešne vykonať úlohu so zvratmi medzi pamäťovou narážkou a stimulmi distraktorov v rámci skúšok. V našom modeli sa načasovanie uvoľňovania dopamínu v kôre môže naučiť zapojiť distribuovanú pretrvávajúcu aktivitu v celej frontoparietálnej sieti iba v reakcii na podnety predpovedajúce odmenu. Dopamínové neuróny prasknú asi 130–150 ms po stimuloch predpovedajúcich odmenu, čo sa zhoduje so zvýšením aktivity vo frontálnych kortikálnych neurónoch (de Lafuente a Romo, 2012). Vzhľadom na pomalú dynamiku kortikálneho dopamínu (Muller a kol., 2014) navrhujeme, že prechodné zvýšenie uvoľňovania dopamínu v reakcii na cieľový stimul (Choi a kol., 2020; Schultz a kol., 1993) môže byť dostatočné. na udržanie distribuovanej trvalej aktivity niekoľko sekúnd. Tento mechanizmus môže byť teda vyhradený pre behaviorálne dôležité stimuly, ktoré musia byť chránené pred rozptýlením, aj keď sa behaviorálne relevantné stimuly menia od pokusu k pokusu. Na rozdiel od toho, irelevantné alebo menej výrazné stimuly vedú k nižšiemu uvoľňovaniu dopamínu a môžu byť zapamätané tichými mechanizmami alebo zabudnuté. Skúmali sme výkonnosť modelu pri úlohe obrátenia sa učenia s identickými opakovanými pokusmi v rámci bloku. V prirodzenom živote neexistujú dve úplne rovnaké situácie. Je pravdepodobné, že mozog zovšeobecňuje podobné situácie, aby umožnil využitie posilňovacieho učenia v praxi. Táto schopnosť zovšeobecňovať môže vyplývať z plasticity závislej od dopamínu v prefrontálnom kortexe (Wang et al., 2018). Klasická hypotéza odmeny-predikcie-chyby považuje dopamín za globálny skalárny chybový signál predikcie odmeny, ktorý je časopriestorovo jednotný (Schultz 1998). Tu sa zameriavame na zdôraznenie jednej formy priestorovej heterogenity a navrhujeme, že široké uvoľňovanie dopamínu ovplyvní každú kortikálnu oblasť podľa hustoty receptora D1 na neurón. Nedávna práca naznačuje, že existuje časová heterogenita uvoľňovania dopamínu, ktorý sa uvoľňuje vo vlnách v striate myši (Hamid et al., 2021). Či sa takéto dopamínové vlny vyskytujú aj v kôre alebo u primátov, sa ešte len uvidí. Aj keď sa dopamín uvoľňuje vo vlnách cez kôru, jeho účinok na kortikálne oblasti bude závisieť od tu prezentovaného gradientu D1 receptora.
Úlohy iných neuromodulačných a subkortikálnych systémov
Okrem dopamínu ovplyvňujú prefrontálne oneskorenie aj ďalšie neuromodulátory, ako je acetylcholín (Croxson a kol., 2011; Sun a kol., 2017; Yang a kol., 2013) a noradrenalín (Arnsten a kol., 2012). streľba a výkon pri vizuálnej práciPamäťúlohy. Cholinergné mechanizmy môžu dopĺňať dopaminergné mechanizmy. Napríklad nikotínové alfa-7receptory depolarizujú pyramídové bunky umožňujú zapojenie NMDA receptorov odstránením horčíkového bloku (Yang et al., 2013). To môže kompenzovať zníženie presynaptického uvoľňovania glutamátu v reakcii na stimuláciu D1 a umožniť permisívne účinky dopamínu na prenos NMDA (Seamanset al., 2001). Aktivácia muskarínového receptora M1 uzatvára kanály KCNQ, ktoré prispievajú k hyperpolarizačnému účinku vysokých hladín stimulácie D1 (Arnsten a kol., 2012; Galvin a kol., 2020). Stimulácia M1 teda môže umožniť pretrvávajúcu aktivitu vo väčšom rozsahu uvoľňovania dopamínu. Účinky noradrenalínu na prácuPamäťokruhy závisia od cielených adrenergných receptorov. Mierne uvoľňovanie noradrenalínu zapája adrenergné a2A receptory, ktoré môžu pôsobiť proti hyperpolarizačným účinkom kanálov s cyklickými nukleotidmi riadenými hyperpolarizáciou (HCN) (Arnsten, 2000; Arnsten a kol., 2012; Li a Mei, 1994; Robbins a Arnsten, 2009 )a udržiavajte účinky D1 pod kontrolou znížením signalizácie kalcium-cyklického AMP (cAMP). Vyššie noradrenergné hladiny zapájajú receptory a1 a b1, ktoré podporujú signalizáciu vápnika-cAMP a pri vysokých hladinách poskytujú negatívnu spätnú väzbu prostredníctvom kanálov KCNQ a HCN (Arnsten et al., 2020). Štúdie spájajúce neuromodulátory s pracovnou pamäťou sa zamerali na dorzolaterálny prefrontálny kortex. Oveľa menej je známe o vplyve týchto a iných neuromodulátorov na distribuovanú sieťovú aktivitu, ktorá je základom pracovnej pamäte mimo prefrontálneho kortexu. Budúca práca by sa mala zamerať na interakciu odlišných neuromodulátorov a na to, ako môže uvoľňovanie rôznych kombinácií neuromodulátorov ovplyvniť distribuované vzorce aktivity a správanie, berúc do úvahy rôzne distribúcie týchto receptorov v kôre (Froudist-Walsh et al., 2021). Subkortikálne štruktúry, ako je talamus, môžu hrať významnú úlohu v pracovnej pamäti (Fuster a Alexander, 1971; Guo a kol., 2017; Jaramillo, a kol., 2019; Watanabe a Funahashi, 2012). Budúce experimenty a štúdie výpočtového modelovania by sa mali zamerať na rozlúštenie príspevku talamu k zmyslovej pracovnej pamäti a motorickej príprave (Guo et al., 2017; Watanabe and
Funahashi, 2012) a objasňujú mieru, do akej sú takéto mechanizmy zdieľané medzi druhmi. Keď budú k dispozícii vhodné vážené a riadené údaje o konektivite, budúce rozsiahle kortikálne modely by mali integrovať aj ďalšie štruktúry, ako je talamus (Jaramillo et al., 2019), bazálne gangliá (Wei a Wang, 2016), klaustrum a cerebellum identifikovať ich prínos k práciPamäť.
Záver
Experimentálne sme našli makroskopický gradient hustoty dopamínového D1 receptora pozdĺž kortikálnej hierarchie. Vybudovaním nového biofyzikálneho modelu opičej kôry založenej na konektóme, vybaveného viacerými typmi inhibičných buniek, ukazujeme, ako môže dopamín zapojiť robustne distribuované mechanizmy pretrvávajúcej aktivity v prepojených vyšších kortikálnych oblastiach a chrániť spomienky na výrazné stimuly pred rozptýlením. Pretože distribuovaná trvalá činnosť je nevyhnutná pre vnútornú manipuláciu s informáciami pri práciPamäť(Masse a kol., 2019; Takeda a Funahashi, 2004; Trbutschek a kol., 2019), uvoľňovanie dopamínu v kôre môže byť kľúčovým krokom k vyššiemu poznaniu a mysleniu.
