Časť 3: Aktivácia hipokampálnej osi CREB-pCREB-miRNA MEF2 moduluje individuálnu variáciu priestorového učenia a schopnosti pamäte
Mar 18, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Jedinečne sa miR-466f{1}}p javí ako pozitívny regulátor priestorového učenia aPamäť(Obrázky 1 a 3). Teraz je dobre známe, že biogenéza, aktivita a degradácia špecifických miRNA sa podieľajú na regulácii neuronálnej plasticity zodpovednej za učenie a dlhodobéPamäťformácia (McNeill a Van Vactor, 2012) a nesprávna expresia niektorých z nich sú spojené s neurologickými poruchami (Issler a Chen, 2015; Salta a De Strooper, 2017). Napríklad u bezstavovcov Aplysia California miR-124 reguluje serotonínom sprostredkovanú synaptickú plasticitu prostredníctvom regulácie CREB (Rajasethupathy et al., 2009). Úloha miRNA pri strese a závislom od amygdaly
Obrázok 6. Stochastická fosforylácia hipokampálneho CREB a transkripčná aktivácia klastra miR-466-669
(A) Génové mapy mSfmbt2 a miR-466-669 klastra. Sekvencie kódujúce miRNA-prekurzor miR-466-669 klastra umiestneného v intróne 10 génu mSfmbt2 sú zobrazené ako sivé rámčeky. Prvý nukleotid z najviac 50 miRNA prekurzorov (pre-mir-466m) je označený plus 1. Umiestnenia rôznych častí primárneho transkriptu miR-466-669klastra (A–H) vykazujúce pozitívne ( plus ) Signály RT-qPCR sú označené sivými pruhmi. Časť I zobrazujúca žiadny () signál RT-qPCR je označená prázdnym pruhom. TSS, predpokladané miesto začiatku transkripcie klastra miR{14}}.
(B) Relatívne úrovne hipokampálnej expresie mSfmbt2 mRNA myší GLN, ktoré vykazujú vysoké hladiny miR-466f-3p v porovnaní s myšami PLN (n=7 na skupinu). Hodnoty Ct mSfmbt2 sú ~29–32.
(C) Relatívne úrovne hipokampálnej expresie primárneho transkriptu miR-466-669 klastra (časti B a G) myší GLN v porovnaní s myšami PLN (n=10 na skupinu).
(D) Western blotting analýza fosfo-CREB (pCREB), celkového CREB (tCREB) a expresie b-aktínu v hipokampe myší GLN, PLN a HC. Sú znázornené reprezentatívne bloty (vľavo) a pravý histogram ukazuje relatívny pomer pCREB/tCREB po normalizácii na b-aktín (n=16 na skupinu). (E) Pearsonove korelačné bodové grafy ukazujú korelácie medzi hladinami hipokampálnej expresie primárneho transkriptu miR-466-669 klastra a proteínu pCREB/tCREB jednotlivých GLN (n=18, R=0.52, *p=0.02, bodky) a myši PLN (n=9, R=0,71, *p=0,03, štvorce, v tomto poradí). Priemerná úroveň pre myši HC (n=9) bola nastavená na 1.
(F) Western blotting analýza expresie pCREB, tCREB a b-aktínu v primárnych hipokampálnych neurónoch DIV14 po chemicky indukovanom LTP (forskolínom) a chemicky inhibovanej fosforylácii CREB (podľa 666-15). Neuróny boli ošetrené 1 nM alebo 2 nM 666-15 počas 1 hodiny a potom ošetrené forskolínom počas 2 hodín. Histogram ukazuje relatívne pomery pCREB/tCREB.
(G a H) Porovnanie hladín expresie primárneho transkriptu (H) klastra miR-466f-3p (G) a miR-466-669 v primárnych hipokampálnych neurónoch DIV14 pod {{4} } a liečba forskolínom, ako je opísané v (F). Nurr1 a homer1a mRNA sú pozitívne kontroly. Signály RT-qPCR častí B a G uvedené v (A) vyššie sa použili na reprezentáciu primárneho transkriptu miR-466-669 klastra.
Údaje uvedené v (B) – (D) sú uvedené ako priemer ± SEM a údaje z troch nezávislých súborov experimentov (n {0}} na skupinu) uvedené v (F) a (G) sú uvedené ako priemer ± SD. Štatistická významnosť bola hodnotená nepárovým t-testom (B a C), jednou ANOVA s Tukeyho post hoc testom (D, F a G) alebo dvoma ANOVA s Tukeyho post hoc testom (H). Štatistické rozdiely: *p < 0.05,="" **p="">< 0,01,="" ***p="">< 0,001="" a="" ****p=""><>
učenie a vymieranie strachu bolo jasne preukázané (Ronovsky et al., 2019; Sillivan et al., 2020). Test NOR tiež zvyšuje expresiu miR-183/96/182 v hipokampe (Woldemichael et al., 2016). Podobne ako miR-124, miR-134 špecifický pre mozog negatívne reguluje strachPamäťtvorba a LTP indukcia v hipokampálnej oblasti CA1 hlodavcov prostredníctvom translačnej represie LimK1 mRNA (Gao et al., 2010). S ohľadom na priestorové a objektové rozpoznávaniePamäť, miR{0}} je indukovateľný moduláciou CREB závislou od neuronálnej aktivity (Hansen et al., 2016). Podobne ako pri miR-132 sme zistili, že aktivita neurónov indukuje miR-466f-3p prostredníctvom transkripčnej aktivácie CREB (obrázky 6F–6H). Na rozdiel od miR-466f{10}}p je však miR{11}} indukovaný u myší s lepším alebo slabým výkonom v úlohe MWM (obrázky 1BandS1A), pravdepodobne v dôsledku miR-132 je tiež indukovateľný stresom (Shaltiel et al., 2013), ako by to bolo v prípade dlhotrvajúcej a stresujúcej úlohy MWM. Ďalším možným dôvodom, prečo sú zistené pomery nerozoznateľné v skupinách GLN a PLN, je obmedzenie metódy detekcie, ktorú sme použili, s vysokými bazálnymi hladinami miR-132, ako aj ERK, čo bráni našej schopnosti detekovať násobné zmeny v riedkych engramoch hipokampálnych lyzátov. Hoci miRNA v miR-466-669 klastri nesú vysoký stupeň sekvenčnej podobnosti, iba niektorí členovia sú indukovaní počas tréningu MWM (obrázok 1B), pravdepodobne v dôsledku diferenciálnej transkripčnej regulácie a/alebo post-transkripčnej regulácie počas biogenézy miRNA (Michlewski a Ca “ ceres, 2019; Siomi a Siomi, 2010).
Na rozdiel od týchto iných miRNA sa miR-466f{1}}p objavil v našej štúdii ako pozitívny regulátor neuronálnej plasticity prostredníctvom CREB-pCREB-miR-466f-3p -os MEF2A (obrázky 5 a 6). Je známe, že úloha MWM stimuluje fosforyláciu CREB (Porte et al., 2008). pCREB pozitívne reguluje neuronálnu plasticitu, ako ajPamäťalokácia a konsolidácia, najmä transkripčnou aktiváciou rôznych genómových lokusov/génov (Lisman et al., 2018). Naše údaje in vitro ukazujú, že na expresiu miR-466f-3p je potrebná aktivácia CREB prostredníctvom fosforylácie (obrázky 6F a 6G). Paralelne so zvýšenými hladinami miR-466f-3p v hipokampe (obrázok 1B) sme zistili, že CREB bol aktivovaný fosforyláciou myší GLN, ale nie PLN (obrázok 6D; pozri nižšie). Náš kombinatorický prístup používania nadmernej expresie sprostredkovanej lentivírusom a špongiovej inhibície navyše ukazuje, že indukcia miR{10}}p je primárnou príčinou lepšieho priestorového učenia aPamäťschopnosti (obrázok 3C). V korelácii s výsledkami úlohy MWM myši nadmerne exprimujúce miR-466f{2}}p vo svojom hipokampe vykazovali silnejší LTP, čo dokazuje zvýšenie fEPSP v porovnaní s kontrolným alebo miR-hubovým vírusom- infikovaných myší (obrázok 4B).
Mechanisticky miR-466f{1}}p potláča transláciu mRNA Mef2a, čím znižuje hladiny proteínu MEF2A, negatívneho regulátora rastu dendritickej chrbtice a priestorovéhoPamäťtvorba (Cole a kol., 2012; Flavell a kol., 2006), v hipokampe myší GLN (obrázky 5D, 5F a 5G). Uvádza sa, že MEF2A/2D inhibuje indukciu excitačných dendritických synapsií (Flavell et al., 2006). Hoci obe tieto predchádzajúce štúdie, ktoré odzrkadľujú našu štúdiu v tomto dokumente s použitím nadmernej expresie miR{8}}f{9}}p alebo inhibičných prístupov založených na miR-špongii (obrázok 2A), skúmali dendritickú arborizáciu a neuvádzali žiadne rozdiely medzi divokými typu a nadmernej expresie MEF2 alebo knockdown subjektov, žiadna štúdia neanalyzovala účinok na dĺžku dendritov. Tu by sa malo spomenúť, že hoci 30 UTR mRNA Mef2d obsahuje aj prediktívne väzbové miesto pre miR-466f-3p, nadmerná expresia miR-466-f-3p nebola ovplyvňujú reportérovú aktivitu plazmidu nesúceho Mef2d 30 UTR (údaje nie sú uvedené). Najmä Cole a kol. (2012) ukázali, že hladiny proteínov MEF2A/D sú znížené v hipokampe myší trénovaných vo vodnom bludisku. Ďalej, keďže ich trénované myši s neskoršou nadmernou expresiou MEF2 vykazovali normálny priestorový stavPamäťdospeli k záveru, že nadmerná expresia MEF2 špecificky narušila vytváranie, ale neexistujúcej priestorovej pamäte. Ich manipulácia s pamäťou však bola dočasne obmedzená, pretože vektor vírusu herpes simplex (HSV) používaný na expresiu transgénu zvyčajne vrcholil 2–4 dni po mikroinjekcii a rozptýlil sa 8–12 dní po mikroinjekcii (Cole et al., 2012). Na druhej strane sme použili lentivírus, ktorého DNA by bola integrovaná do hostiteľských chromozómov, čím by sa udelila trvalá infekcia umožňujúca dlhotrvajúcu manipuláciu s učením/Pamäť(Obrázok 3). Nakoniec, malá časť (25 percent) myší GLN nevykazovala indukciu miR-466f{3}}p počas úlohy MWM (obrázok 1C), čo naznačuje, že iné faktory a/alebo dráhy môžu prispieť k priestorové učenie aPamäťschopnosti týchto GLN myší. Vyhodnotili sme mRNA miR{0}}p a Sgk, pričom obe sú rozdielne exprimované počas priestorového učenia a tvorby pamäte (Capitano et al., 2017; Tsai et al., 2002). Avšak na rozdiel od potkanov alebo CD1 outbredných myší sme nepozorovali žiadne rozdiely v hipokampálnych hladinách miR-335-5p alebo Sgk mRNA myší GLN v porovnaní s myšami PLN (obrázky S1A a S5). Zdá sa teda, že stochastická aktivácia osi CREB-pCREB-miR-466f{10}}p-MEF2A je hlavnou príčinou individuálnych variácií priestorového učenia aPamäťschopnosti našich inbredných myší C57BL/6J.
Stochastická génová expresia medzi geneticky identickými bunkami, fungujúcimi na úrovni transkripcie, translácie alebo posttranslačnej modifikácie, bola intenzívne študovaná (Eling et al., 2019; Reinius a Sandberg, 2015). Táto stochasticita je základom medzibunkovej variability v bunkových funkciách a následnej rozmanitosti fenotypových charakteristík prejavujúcich sa v rovnakom mikroprostredí v reakcii na environmentálne stimuly počas diferenciácie/vývoja (Eling et al., 2019). Dva dobre preštudované príklady takejto stochasticity v génovej expresii na bunkovej úrovni sú promótor čuchového receptora a špecifický výber promótora Pcdh v čuchovom génovom zhluku jednotlivých čuchových senzorických neurónov cicavcov, ktoré sú oba aktivované po epigenetickom prepnutí (Magklara a Lomvardas, 2013 ). Stochastické a nezvratné rozhodnutie o použití promótora Pcdh je výsledkom kombinácie variácie počtu kópií, zmien v metylácii DNA a nekódujúcej transkripcie RNA (Canzio et al., 2019). Súbežne s tým bola predtým pozorovaná stochasticita v génovej expresii a prestavbe prenosu signálu v špecifických tkanivách, vrátane hipokampu, medzi geneticky identickými hlodavcami (Alfonso a kol., 2002; I GH a kol., 2014V). Naša štúdia predstavuje jeden dôkaz, ktorý ukazuje, že fenotypové variácie rôznych jednotlivcov, konkrétne variácie v ich priestorovom učení aPamäťschopnosť, je modulovaná stochasticitou aktivácie CREB v hipokampe a následnou transkripčnou aktiváciou klastra miR- 466-669, čo vedie k zvýšeným hladinám špecifickej miRNA (miR-466f{2}}p) inhibícia expresie pamäťovo negatívneho regulátora (MEF2A). Zatiaľ však nie je jasné, či aj iné miRNA kódované klastrom miR-466-669 prispievajú k lepšiemu učeniu aPamäťschopnosti. Táto fenotypová heterogenita by mohla byť spôsobená bunkovou heterogenitou v hipokampe, čo môže viesť k variáciám v expresiou génu engramu vyvolanej aktivitou (Jaeger a kol., 2018; Rao-Ruiz a kol., 2019).
V súčasnosti nie je známe, kedy a ako sa určuje stochasticita aktivácie hipokampálneho CREB po špecifických neurónových stimuloch. Je pravdepodobné, že existuje mechanizmus špecifický pre lokus, ktorý umožňuje stochasticky fosforylovanému CREB aktivovať promótor miR-466-669 klastra. V súčasnosti však nie je k dispozícii žiadna verejná databáza na mieste začiatku transkripcie (TSS) tohto miRNA klastra a existuje iba jeden potenciálny motív viažuci CREB umiestnený 5 kb proti smeru transkripcie od predpokladaného TSS miR-466-669 klastra. . Či pCREB aktivuje tento miRNA klaster priamo alebo nepriamo, nie je v súčasnosti známe, rovnako ako základné mechanizmy. Pozoruhodné je, že zhluk miR-466-669 existuje iba u hlodavcov. Avšak ľudské miRNA has- miR-466 a hsa-miR-3941 majú podobné sekvencie semien ako myšia mmu-miR-466f-3p a sú schopné párovania báz s 30 UTR ľudskej mRNA MEF2A, ako predpovedal miRWalk 2.0 (Sticht et al., 2018). Okrem toho sa ukázalo, že ďalšia známa ľudská miRNA (hsa-miR-1) negatívne reguluje expresiu MEF2A (Ikeda et al., 2009). Stochastická aktivácia CREB-pCREB-miR-466f-3p-MEF2Aax odhalená v tejto štúdii teda predstavuje všeobecný mechanizmus na generovanie variácií v rámci druhu priestorového učenia aPamäťschopnosť medzi rôznymi jednotlivcami, ktorá by mohla byť evolučne prospešná pre prirodzený výber.
METÓDY STAR plus
Podrobné metódy sú uvedené v online verzii tohto dokumentu a zahŕňajú nasledujúce:
d TABUĽKA KĽÚČOVÝCH ZDROJOV
d DOSTUPNOSŤ ZDROJOV
B Vedúci kontakt
B Dostupnosť materiálov
B Dostupnosť údajov a kódu
d EXPERIMENTÁLNY MODEL A PODROBNOSTI PREDMETU
B Zvieratá
B bunkové kultúry
d PODROBNOSTI METÓDY
B Morrisova úloha s vodným bludiskom
B Test rozpoznávania nových objektov (NOR)
B Úloha Barnesovho bludiska (BM).
B miRNA mikročipová hybridizácia a analýza RT-qPCR
B Konštrukcia plazmidu
Transfekcia B buniek a chemické ošetrenie B miRNA hybridizácia in situ (ISH)
B Príprava proteínového lyzátu, western blotting, imunofluorescenčné farbenie a zobrazovacia analýza
B Golgiho farbenie
B Rekombinantná lentivírusová infekcia myších primárnych hipokampálnych neurónov
B Injekcia rekombinantného lentivírusu do myšacieho hipokampu
B Nahrávanie celobunkovým patch-clamp
B Elektrofyziológia
B Luciferázový reportérový test d KVANTIFIKÁCIA A ŠTATISTICKÁ ANALÝZA
DOPLŇUJÚCE INFORMÁCIE
Doplňujúce informácie možno nájsť online na https://doi.org/10.1016/j. celrep.2021.109477.
POĎAKOVANIE
Ďakujeme National RNAi Core Facility v Academia Sinica za prípravu rekombinantného lentivírusu, Neuroscience Core Facility v Academia Sinica (AS-CFII-108-106) za techniky záznamu fEPSP a celobunkový záznam v kultivovaných neurónoch a Inštitútu molekulárnej Biology Imaging Core a Bioinformatics Core za technickú pomoc. Ďakujeme tiež Dr. Hsien-Sung Huang (Národná taiwanská univerzita) za poskytnutie lentivírusového vektora pFUGW-dsRed. Tento výskum podporila Taipei Medical University, ocenenie Frontier of Science Award (MOST 107-2321-B-001-016); granty od Ministerstva vedy a techniky (MOST), Taipei, Taiwan (MOST 108- 2320-B-038-066 a MOST 109-2320-B-038-071); a cenu Senior Investigator Award od Academia Sinica, Taipei, Taiwan.
AUTORSKÉ PRÍSPEVKY
I.-FW, K.-JT a C.-KJS navrhli experimenty. G.-JH urobil Golgiho farbenie. I.-FW s pomocou YW a Y.-HY vykonal všetky ostatné experimenty. I.-FW vykonal analýzu údajov. Rukopis napísali I.-FW a C.-KJS.
VYHLÁSENIE ZÁUJMOV
Autori nedeklarujú žiadne konkurenčné záujmy.
INKLÚZIA A ROZMANITOSŤ
Pracovali sme na zabezpečení pohlavnej rovnováhy pri výbere nehumánnych subjektov. Pracovali sme na zabezpečení diverzity v experimentálnych vzorkách prostredníctvom výberu bunkových línií. Pri citovaní referencií vedecky relevantných pre túto prácu sme tiež aktívne pracovali na podpore rodovej vyváženosti v našom referenčnom zozname.
Prijaté: 27. apríla 2020
Upravené: 7. júna 2021
Prijaté: 13. júla 2021
Zverejnené: 3. augusta 2021
LITERATÚRA
Abraham, WC, Jones, OD a Glanzman, DL (2019). Je plasticita synapsií mechanizmom dlhodobéhoPamäťskladovanie? NPJ Sci. Learn.4, 9. Alfonso, J., Pollevick, GD, Castensson, A., Jazin, E. a Frasch, ACC (2002). Analýza génovej expresie v hipokampe potkana pomocou PCR v reálnom čase odhaľuje vysoké interindividuálne rozdiely v úrovniach expresie mRNA. J. Neurosci. Res. 67, 225-234.
Asok, A., Leroy, F., Rayman, JB a Kandel, ER (2019). Molekulárne mechanizmy pamäťovej stopy. Trendy Neurosci. 42, 14–22.
Attar, A., Liu, T., Chan, WT, Hayes, J., Nejad, M., Lei, K. a Bitan, G. (2013). Odhaľuje skrátený protokol Barnesovho bludiskaPamäťdeficity vo veku 4-mesiacov u trojitého transgénneho myšieho modelu Alzheimerovej choroby. PLoS ONE8, e80355. Bale, TL (2015). Epigenetické a transgeneračné preprogramovanie vývoja mozgu. Nat. Neurosci. 16, 332-344. Belfield, JL, Whittaker, C., Cader, MZ a Chawla, S. (2006). Diferenciálne účinky Ca2 plus a cAMP na transkripciu sprostredkovanú MEF2D a proteínom viažucim prvok reagujúci na cAMP v hipokampálnych neurónoch. J. Biol. Chem. 281, 27724–27732.
Humeau, Y. a Choquet, D. (2019). Ďalšia generácia prístupov na skúmanie spojenia medzi synaptickou plasticitou a učením. Nat. Neurosci.
Bendesky, A. a Bargmann, CI (2011). Genetické príspevky k diverzite správania na rozhraní gén-prostredie. Nat. Genet. 12, 809-820.
Bridi, MS, Hawk, JD, Chatterjee, S., Safe, S. a Abel, T. (2017). Farmakologické aktivátory jadrových receptorov NR4A zvyšujú LTP spôsobom závislým od CREB/CBP. Neuropsychopharmacology 42, 1243–1253.
Canzio, D., Nwakeze, CL, Horta, A., Rajkumar, SM, Coffey, EL, Duffy, EE, Duffie', R., Monahan, K., O'Keeffe, S., Simon, MD, a kol. . (2019). Antisense transkripcia lncRNA sprostredkúva demetyláciu DNA, aby sa stochastický protokadherín stal promótorom. Cela 177, 639–653.e15.
Capitano, F., Camon, J., Licursi, V., Ferretti, V., Maggi, L., Scianni, M., Del Vecchio, G., Rinaldi, A., Mannironi, C., Limatola, C., a kol. (2017). MicroRNA-335- 5p moduluje priestorovoPamäťa hipokampálna synaptická plasticita. Neurobiol. Učte sa. Mem. 139, 63-68.
Casellas, J. (2011). Kmene inbredných myší a genetická stabilita: prehľad. Zviera 5, 1–7.
Chen, YK a Hsueh, YP (2012). Proteín viažuci kortaktín 2 moduluje mobilitu kortaktínu a reguluje tvorbu a udržiavanie dendritickej chrbtice. J. Neurosci. 32, 1043-1055.
Chen, YL a Shen, CK (2013). Modulácia translácie MAP1B závislej od mGluR a endocytózy receptora AMPA pomocou mikroRNA miR-146a-5p. J. Neurosci. 33, 9013-9020.
Chu, JF, Majumder, P., Chatterjee, B., Huang, SL a Shen, CJ (2019). TDP-43 reguluje procesy prenosu a translácie spojenej dendritickej mRNA v spolupráci s FMRP a Staufen1. Cell Rep. 29, 3118-3133.e6.
Cohen, JE, Lee, PR, Chen, S., Li, W. a Fields, RD (2011). MikroRNA regulácia homeostatickej synaptickej plasticity. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 108, 11650–11655.
Cole, CJ, Mercaldo, V., Restivo, L., Yiu, AP, Sekeres, MJ, Han, JH, Vetere, G., Pekar, T., Ross, PJ, Neve, RL, a kol. (2012). MEF2 negatívne reguluje štrukturálnu plasticitu vyvolanú učením aPamäťtvorenie. Nat. Neu- rosci. 15, 1255-1264.
Danchin, E´., Charmantier, A., Champagne, FA, Mesoudi, A., Pujol, B. a Blanchet, S. (2011). Beyond DNA: integrácia inkluzívnej dedičnosti do rozšírenej teórie evolúcie. Nat. Genet. 12, 475-486.
Daugaard, I. a Hansen, TB (2017). Biogenéza a funkcia Ago-Asociated RNAs. Trends Genet. 33, 208-219.
Ekstrom, AD, Arnold, AE a Iaria, G. (2014). Kritický prehľad alocentrickej priestorovej reprezentácie a jej nervových základov: smerom k perspektíve založenej na sieti. Predné. Hum. Neurosci. 8,803.
Eling, N., Morgan, MD, a Marioni, JC (2019). Výzvy pri meraní a pochopení biologického hluku. Nat. Genet. 20, 536-548.
Flavell, SW, Cowan, CW, Kim, TK, Greer, PL, Lin, Y., Paradis, S., Griffith, EC, Hu, LS, Chen, C. a Greenberg, ME (2006). Regulácia transkripčných faktorov MEF2 závislá od aktivity potláča počet excitačných synapsií. Science 311, 1008–1012.
Gao, J., Wang, WY, Mao, YW, Grff, J., Guan, JS, Pan, L., Mak, G., Kim, D., Su, SC a Tsai, LH (2010). Nová cesta regulujePamäťa plasticity prostredníctvom SIRT1 a miR-134. Príroda 466, 1105–1109.
Hansen, KF, Sakamoto, K., Aten, S., Snider, KH, Loeser, J., Hesse, AM, Page, CE, Pelz, C., Arthur, JS, Impey, S. a Obrietan, K. (2016). Cielené odstránenie miR-132/-212 poškodzujePamäťa mení hipokampálny transkriptóm. Učte sa. Mem. 23, 61-71.
Holmes, JR a Berkowitz, A. (2014). Dendritická orientácia a vetvenie rozlišujú triedu multifunkčných miechových interneurónov korytnačky. Predné. Neurónové obvody 8, 136.
Huang, GJ, Ben-David, E., Tort Piella, A., Edwards, A., Flint, J. a Shifman, S. (2012). Neurogenomický dôkaz spoločného mechanizmu antidepresívnych účinkov cvičenia a chronického fluoxetínu u myší. PLoS ONE 7, e35901.
Ikeda, S., He, A., Kong, SW, Lu, J., Bejar, R., Bodyak, N., Lee, KH, Ma, Q., Kang, PM, Golub, TR a Pu, WT (2009). MikroRNA-1 negatívne reguluje expresiu génov kalmodulínu a Mef2a spojených s hypertrofiou. Mol. Bunka. Biol. 29, 2193-2204.
Inoue, K., Hirose, M., Inoue, H., Hatanaka, Y., Honda, A., Hasegawa, A., Mo-chida, K. a Ogura, A. (2017). Klaster mikroRNA špecifický pre hlodavce v géne Sfmbt2 je vtlačený a nevyhnutný pre vývoj placenty. Cell Rep. 19, 949-956.
Issler, O. a Chen, A. (2015). Stanovenie úlohy mikroRNA pri psychiatrických poruchách. Nat. Neurosci. 16, 201-212.
Jaeger, BN, Linker, SB, Parylak, SL, Barron, JJ, Gallina, IS, Saavedra, CD, Fitzpatrick, C., Lim, CK, Schafer, ST, Lacar, B. a kol. (2018). Nový transkripčný podpis vyvolaný prostredím predpovedá reaktivitu v neurónoch s jednou zubatou granulou. Nat. komun. 9, 3084.
Jensen, P., Myhre, CL, Lassen, PS, Metaxas, A., Khan, AM, Lambertsen, KL, Babcock, AA, Finsen, B., Larsen, MR a Kempf, SJ (2017). TNFa ovplyvňuje neuroprotektívne signálne dráhy synaptickej plasticity v neurónoch sprostredkované CREB, ako to odhalila proteomika a fosfoproteomika. Raz- cieľ 8, 60223–60242.
Kandel, ER (2012). Molekulárna biológiaPamäť: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 a CPEB. Mol. Mozog 5, 14.
Kluiver, J., Gibcus, JH, Hettinga, C., Adema, A., Richter, MK, Halsema, N., Slezak-Prochazka, I., Ding, Y., Kroesen, BJ a van den Berg, A (2012). Rýchla tvorba mikroRNA špongií na inhibíciu mikroRNA. PLoS ONE 7, e29275.
Lee, MC, Yu, WC, Shih, YH, Chen, CY, Guo, ZH, Huang, SJ, Chan, JCC a Chen, YR (2018). Zinkový ión rýchlo indukuje toxické oligoméry amyloidu-b, ktoré sú mimo dráhy, odlišné od difúznych ligandov odvodených od amyloidu-b pri Alzheimerovej chorobe. Sci. Rep. 8, 4772.
Leger, M., Quiedeville, A., Bouet, V., Haelewyn, B., Boulouard, M., Schumann-Bard, P. a Freret, T. (2013). Test rozpoznávania objektov na myšiach. Nat. Protoc.8, 2531–2537.
Lisman, J., Cooper, K., Sehgal, M. a Silva, AJ (2018).Pamäťtvorba závisí od modifikácií synaptickej sily špecifických pre synapsiu, ako aj od zvýšenia excitability špecifického pre bunky. Nat. Neurosci. 21, 309-314.
Locke, ME, Milojevic, M., Eitutis, ST, Patel, N., Wishart, AE, Daley, M. a Hill, KA (2015). Variácia počtu genómových kópií v Mus musculus. BMC Genomics 16, 497.
Lois, C., Hong, EJ, Pease, S., Brown, EJ a Baltimore, D. (2002). Zárodočný prenos a tkanivovo špecifická expresia transgénov dodávaných lentivírusovými vektormi. Science 295, 868-872.
Loos, M., Koopmans, B., Aarts, E., Maroteaux, G., van der Sluis, S., Verhage, M. a Smit, AB; Neuro-BSIK Mouse Phenomics Consortium (2015). Variácie v správaní v rámci kmeňa sa konzistentne líšia medzi bežnými inbrednými kmeňmi myší. Mamm. Genome 26, 348-354.
Lorsch, ZS, Hamilton, PJ, Ramakrishnan, A., Parise, EM, Salery, M., Wright, WJ, Lepack, AE, Mews, P., Issler, O., McKenzie, A., a kol. (2019). Odolnosť voči stresu je podporovaná transkripčnou sieťou189-riadenou Zfp v prefrontálnom kortexe. Nat. Neurosci. 22, 1413–1423.
Magklara, A. a Lomvardas, S. (2013). Stochastická génová expresia u cicavcov: lekcie z čuchu. Trends Cell Biol. 23, 449-456.
Malhotra, SS, Suman, P. a Gupta, SK (2015). Knockdown alfa alebo beta-ľudského chorionického gonadotropínu znižuje fúziu buniek BeWo znížením aktivácie PKA a CREB. Sci. Rep. 5, 11210.
McNeill, E. a Van Vactor, D. (2012). MikroRNA formujú neurónovú krajinu. Neuron 75, 363-379.
Michlewski, G. a Ca' ceres, JF (2019). Post-transkripčná kontrola biogenézy miRNA. RNA 25, 1-16.
Oey, H., Isbel, L., Hickey, P., Ebaid, B. a Whitelaw, E. (2015). Genetická a epigenetická variácia medzi súrodencami inbredných myší: identifikácia interindividuálnych rozdielne metylovaných oblastí. Epigenetika Chromatín8, 54.
Siegel, G., Obernosterer, G., Fiore, R., Oehmen, M., Bicker, S., Christensen, M., Khudayberdiev, S., Leuschner, PF, Busch, CJ, Kane, C., et al . (2009). Funkčná obrazovka naznačuje mikroRNA-138-závislú reguláciu de-
Pavlicev, M., Cheverud, JM, a Wagner, GP (2011). Evolúcia adaptívnych fenotypových variačných vzorcov priamou selekciou pre evolvovateľnosť. Proc. Biol.
Sci. 278, 1903–1912. Pedersen, CA, Vadlamudi, S., Boccia, ML a Moy, SS (2011). Variácie v správaní matiek u myší C57BL/6J: Porovnania správania medzi dospelými potomkami matiek s vysokým a nízkym lízaním mláďat. Predné. Psychiatria2,42. Pitts, MW (2018). Postup Barnesovho bludiska pre priestorové učenie aPamäťv Myšiach. Biol. Protoc. 8, e2774. Porte, Y., Buhot, MC, a Mons, NE (2008). PriestorovýPamäťv Morrisovom vodnom labyrinte a aktivácia cyklického AMP responzívneho proteínu viažuceho element (CREB) v myšom hipokampe. Učte sa. Mem. 15, 885-894. Rajasethupathy, P., Fiumara, F., Sheridan, R., Betel, D., Puthanveettil, SV, Russo, JJ, Sander, C., Tuschl, T. a Kandel, E. (2009). Charakterizácia malých RNA v Aplysii odhaľuje úlohu miR-124 pri obmedzovaní synaptickej plasticity prostredníctvom CREB. Neuron 63, 803-817. Rao-Ruiz, P., Couey, JJ, Marcelo, IM, Bouwkamp, CG, Slump, DE, Matos, MR, van der Loo, RJ, Martins, GJ, van den Hout, M., van IJcken, WF a kol. (2019). Engramovo špecifické transkriptómové profilovanie konsolidácie kontextovej pamäte. Nat. komun. 10, 2232. Reinius, B. a Sandberg, R. (2015). Náhodná monoalelická expresia autozomálnych génov: stochastická transkripcia a regulácia na úrovni alely. Nat. Genet. 16, 653-664. Rogerson, T., Cai, DJ, Frank, A., Sano, Y., Shobe, J., Lopez-Aranda, MF, a Silva, AJ (2014). Synaptické označovanie počas prideľovania pamäte. Nat. Neurosci. 15, 157-169. Ronovský, M., Zambon, A., Cicvaric, A., Boehm, V., Hoesel, B., Moser, BA, Yang, J., Schmid, JA, Haubensak, WE, Monje, FJ a Pollak, DD (2019). Úloha miR-132 v naučenej bezpečnosti. Sci. Rep. 9, 528. Salta, E. a De Strooper, B. (2017). Nekódujúce RNA v neurodegenerácii. Nat. Neurosci. 18, 627-640. Sastry, L., Johnson, T., Hobson, MJ, Smucker, B. a Cornetta, K. (2002). Titrovanie lentivírusových vektorov: porovnanie metód expresie DNA, RNA a markerov. Gene Ther. 9, 1155-1162. Schneider, A., Hommel, G. a Blettner, M. (2010). Lineárna regresná analýza: časť 14 série o hodnotení vedeckých publikácií. Dtsch. Arztebl. Int. 107, 776-782. Schneider, CA, Rasband, WS, a Eliceiri, KW (2012). NIH Image to ImageJ: 25 rokov analýzy obrazu. Nat. Methods 9, 671-675. Shaltiel, G., Hanan, M., Wolf, Y., Barbash, S., Kovalev, E., Shoham, S. a Soreq, H. (2013). Hipokampálna mikroRNA{50}} sprostredkúva stresom indukovateľné kognitívne deficity prostredníctvom svojej acetylcholínesterázy. Štruktúra mozgu. Funkcia. 218, 59-72.
Sillivan, SE, Jamieson, S., de Nijs, L., Jones, M., Snijders, C., Klengel, T., Joseph, NF, Krauskopf, J., Kleinjans, J., Vinkers, CH, a kol. (2020). MikroRNA regulácia perzistentnej pamäte zosilnenej stresom. Mol. Psychiatria25, 965–976.
Siomi, H. a Siomi, MC (2010). Posttranskripčná regulácia biogenézy mikroRNA u zvierat. Mol. Cela 38, 323–332.
Sticht, C., De La Torre, C., Parveen, A. a Gretz, N. (2018). miRWalk: Online zdroj na predpovedanie väzbových miest pre mikroRNA. PLoS ONE13, e0206239.
Thomas, KT, Anderson, BR, Shah, N., Zimmer, SE, Hawkins, D., Valdez, AN, Gu, Q. a Bassell, GJ (2017). Inhibícia mikroRNA miR-137 spojenej so schizofréniou narúša transdukciu neurovývinového signálu Nrg1a. Cell Rep. 20, 1–12.
Tsai, KJ, Chen, SK, Ma, YL, Hsu, WL a Lee, EH (2002). sgk, primárny gén indukovaný glukokortikoidmi, uľahčujePamäťupevnenie priestorového učenia u potkanov. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 99, 3990–3995.
Vedell, PT, Svenson, KL a Churchill, GA (2011). Stochastická variácia množstva transkriptov u myší C57BL/6J. BMC Genomics 12, 167.
e´gh, MJ, Rausell, A., Loos, M., Heldring, CM, Jurkowski, W., van Nierop, V. P., Paliukhovich, I., Li, KW, del Sol, A., Smit, AB a kol. (2014). Hladiny hipokampálnej extracelulárnej matrice a stochasticita v expresii synaptického proteínu sa zvyšujú s vekom a sú spojené s kognitívnym poklesom závislým od veku. Mol. Bunka. Proteomics 13, 2975–2985.
Vorhees, CV a Williams, MT (2014). Hodnotenie priestorového učenia a pamäte u hlodavcov. ILAR J. 55, 310–332.
Wang, IF, Guo, BS, Liu, YC, Wu, CC, Yang, CH, Tsai, KJ a Shen, CK (2012a). Autofágové aktivátory zachraňujú a zmierňujú patogenézu myšacieho modelu s proteinopatiami proteínu viažuceho TAR DNA 43. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 109, 15024–15029.
Wang, W., Kwon, EJ a Tsai, LH (2012b). MikroRNA pri učení, pamäti a neurologických ochoreniach. Učte sa. Mem. 19, 359-368.
Woldemichael, BT, Jawaid, A., Kremer, EA, Gaur, N., Krol, J., Marchais, A. a Mansuy, IM (2016). MikroRNA klaster miR-183/96/182 prispieva k dlhodobej pamäti v závislosti od proteínovej fosfatázy 1-. Nat. Spoločné. 7, 12594.
Xie, F., Li, BX, Kassenbrock, A., Xue, C., Wang, X., Qian, DZ, Sears, RC a Xiao, X. (2015). Identifikácia silného inhibítora transkripcie génu sprostredkovaného CREB s účinnou in vivo protirakovinovou aktivitou. J. Med. Chem. 58, 5075-5087.