Časť 3: Odlišné genetické podpisy kortikálnych a subkortikálnych oblastí spojených s ľudskou pamäťou
Mar 21, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Hodnotenie výkonnosti rámca
Ak je náš prístup bez dozoru platný, prepamäťOčakávame, že pamäťové gény by mali mať vyššiu korelačnú hodnotu odpamäťanalýza v porovnaní s analýzou motora (t. j. kontrola zdravého rozumu; obr. 1G, 6). Okrem toho v top 10 pamäťových génoch očakávame väčší početpamäťgény v analýze pamäte, ako sa očakávalo náhodou (t. j. štatistická významnosť; Tabuľky 5,6) a že nájdeme viacpamäťgény ako gény motorických funkcií (t. j. presnosť metódy; obr. 7).
Obrázok 6. Rozdiely v hodnote korelácie pre všetky kortikálne a subkortikálne kandidátske génypamäťMotorická analýza. Pre daný pamäťový gén sme vypočítali rozdiel medzi hodnotami pamäte a motorickej analýzy r odpočítaním motora r od pamäte r. Ak sapamäťr bol záporný, vzali sme záporný rozdiel (aby sme získali kladnú hodnotu). Naopak, v prípade motorických génov. Pre každú kognitívnu funkciu sme podvzorkovali počet génov použitých na najnižšie číslo na výpočet stredného rozdielu (231pamäťgény a 146 motorických génov, resp. 10 000 iterácií). Ak sa 95. percentil neprekrýval so základnou hodnotou nuly, zavádzací rozdiel sa považuje za významný (p 0, 05). Všimnite si, že pre motorickú kortikálnu analýzu neprežili prahové hodnoty žiadne negatívne korelované gény, a preto tu nie je uvedený žiadny motorický kortikálny (-) génový zoznam. Úplný zoznam rozdielov hodnoty korelačnej hodnoty pre gény použité v analýze bootstrap nájdete na obrázku rozšírené údaje 6-1. označuje p 0.05.
Použitím hodnôt korelácie kandidátskeho génu ukazujeme, žepamäťGény vykazujú významný pozitívny rozdiel medzipamäťanalýza r hodnota a motorická analýza r-hodnota, pretože 95. percentil (fúzy) sa neprekrýval s nulou (obr. 6; všetky hodnoty korelácie génov použité v analýze bootstrapu v rozšírených údajoch Obr. 6-1). Náš prístup funguje tak, ako sa očakávalo.
Zistili sme, že metóda je vysoko účinná. Pre všetkýchpamäťzoznamy kortikálnych a subkortikálnych génov, pravdepodobnosť získania počtu pozorovaných pamäťových génov bola výrazne nad šancou (tabuľka 5; úplný zoznam génov súvisiacich s pamäťou a motorickými funkciami, ktoré predstavujú pravdepodobnosť v rozšírenej dátovej tabuľke 5-1). Podobne pre všetky zoznamy motorických kortikálnych a subkortikálnych génov bola veľmi významná aj pravdepodobnosť odvodenia počtu pozorovaných motorických génov.
Použitím domnelých génových funkcií odvodených z prehľadu literatúry sme tiež zistili, že metóda mala vysokú presnosť, pretože rozdiel v presných skóre zoznamu kandidátov na kandidátsky zoznam 10 je nezáporný [okrem motorickej subkortexu (–), obr. 7; výpočet presných hodnôt v rozšírených údajoch Obr. 7-1]. Tieto výsledky naznačujú, že metóda je platná a špecifická pri identifikácii génov spojených spamäťMotorická funkcia.
Diskusia
Naše výsledky spolu ukazujú, že kortikálne a subkortikálne oblasti zapojené do ľudských oblastípamäťMajú odlišné genetické podpisy. Tieto genetické podpisy sú v súlade s predchádzajúcim výskumom zvieracích modelov pamäte a boli neoddeliteľné od kontroly motorických funkcií. Ukazujeme teda, že silné podobnosti medzi priestorovými vzorcami transkripómu ľudského mozgu a funkčnou neuroimagingovou mapou pamäte možno využiť na zvýraznenie kandidátskych biologických procesov a génov spojených s ľudským človekom.pamäťpre budúce experimentálne výskumy. To môže prispieť k nášmu poznaniu funkčných rozdielov kortikálnych a subkortikálnych oblastí v zdravej funkcii ľudskej pamäte apamäťporuchy.
V súčasnosti ľudsképamäťdôkazy sú vo všeobecnosti odvodené z populárnych neinvazívnych metód, ako je GWAS (Well-come Trust Case Control Consortium, 2007), ktoré identifikuje väzby medzi génovými variantmi a kogníciou (Heck et al., 2014). GWAS však ignoruje priestorovo dis-poctenú génovú expresiu v mozgu tým, že iba analyzuje génové varianty o mozgu alebo behaviorálnych opatreniach (Hawrylycz et al., 2012; Mahfouz et al., 2017). Náš prístup sa opiera o priestorový vzor génovej expresie a identifikuje genetické profily súvisiace s človekompamäť. Rozhodujúce je, že náš prístup bez dozoru je všestranný, pretože môže odhaliť bezprecedentný pohľad na akúkoľvek ľudskú kognitívnu funkciu záujmu, napr. rozhodovanie. Tento pohľad môže byť obzvlášť užitočný v prípade klinicky relevantných funkcií, ale s genetickým základom, ktorý je menej pochopený, napr. pozornosť (ADHD) a jazyk (dyslexia).
Identifikovať všeobecného človekapamäťGény, ktoré fungujú v celom mozgu, sme porovnali rozdiely a prekrývanie medzi génmi kortikálnej a subkortikálnej pamäte (obr. 1). Toto porovnanie prekrývania je podporené najmä existenciou génov, ktoré sú základompamäťfungovať ako celok, ako v prípade neurónovo vyjadrených okamžitých génov (IEG) zapojených do funkcie pamäte (Gallo et al., 2018). IEG sú široká trieda génov, ktoré sú vyjadrené rýchlym, prechodným spôsobom v reakcii na nepreberné množstvo bunkových podnetov. Z IEG špecifických pre neuróny sú c-fos, Egr1 a oblúk široko spojené s rôznymi aspektmipamäťv kortikálnych aj subkortikálnych oblastiach. Napríklad blokáda hipokampálneho c-Fos negatívne ovplyvnila priestorovú dlhodobú pamäť (Kemp et al., 2013) a jej blokáda buď hipokampusu alebo retrospleniálnej kôry vyvolala deficity v konsolidácii pamäte strachu (Katche et al., 2010; Katche a Medina, 2017). Takéto gény sú relevantné pre rôzne podtypy pamäte v kortikálnych aj subkortikálnych oblastiach, ktoré nazývame celkovým celým mozgom.pamäťgény.
Ak existuje takáto všeobecnápamäťGény, ktorých funkcia vpamäťPokrýva celý mozog, kortikálne aj subkortikálne analýzy by mali vykazovať prekrývajúce sa gény. Zistili sme, že kortikálne a subkortikálne oblasti majú do značnej miery distinct genetické profily, ako je identifikované génovo-funkčnou priestorovou koreláciou (obr. 5). V top 10 génoch kortikálnej a subkortikálnej pamäte nedošlo k žiadnemu prekrývaniu, s určitým presahom prepamäťgény (9,6% z 1397 génov) a biologické procesné génové sady (2,5% zo 118 génových súborov).
Na úrovni biologického procesu sme zistili rozdiely v kortikálnych a subkortikálnychpamäť. V kôre identifikované génové sady zahŕňali epigenetickú reguláciu a im- imúnnu signalizáciu. Ten získal nedávny záujem ako ústredný faktor nástupu a progresie demencie (Litteljohn et al., 2014; Kim a Kaang, 2017; Hammond et al., 2019). V subkortexe sa identifikované gény podieľajú na neurogenéze a diferenciácii gliových buniek. Okrem toho sme identifikovali génové súbory s menej pochopenou väzbou napamäťtiež. Napríklad sa nedávno zistilo, že astrocyty a oligodendrocyty sa podieľajú na prepojení gliálom sprostredkovanej homeostázy draslíka a myelinizácie s deficitom pamäte (Hertz a Chen, 2016; Pepper et al., 2018). Stále nie je jasné, ako môžu myelinizačné oligodendrocyty umožniť plasticitu v pamäti (Pepper et al., 2018). Naša práca naznačuje, že diferenciácia gliových buniek môže zohrávať doplnkovú úlohu vo funkcii pamäte a mala by sa ďalej skúmať pre komplexné pochopenie bunkových príspevkov do pamäte. Celkovo to môže naznačovať inherentné rozdiely v biologických procesoch podporujúcich oblasti kortikálnej a subkortikálnej pamäte. Budúca práca sa môže zaoberať súhrou týchto procesov a objasniť ich rozdielne príspevky k funkcii kortikálnej a subkortikálnej pamäte.
Na úrovni génov obohatené gény pre kortikálne a subkortikálnepamäťBoli podobne odlišné. Z obohatených génov, ktoré sú spojené s vyššie uvedenými biologickými procesmi (v súboroch S a S-), sa malá časť génov (9,6% alebo 135 génov) rozdelila medzi kortikálne a subkortikálne oblasti (obr. 5). Tieto gény súvisia s komplexom Arp2/3, GABA a AMPA ligand-gateed iónovými kanálmi a lokalizáciou proteínov závislých od SRP na membránu. Komplex Arp2/3 je potrebný na dozrievanie dendritických tŕňov, hipokampálne a mimo-hipokampálne AMPA receptory sa podieľajú na excitačných iónových kanáloch v pamäti a podjednotky GABA receptorov sú súčasťou inhibičných iónových kanálov v pamäťovej funkcii (Collinson et al., 2002; Freudenberg et al., 2016; Spence et al., 2016). To rekapituluje známu literatúru a naznačuje základné požiadavky na všeobecnú pamäťovú funkciu. Celkovo to môže naznačovať rozdiely v dôsledku hrubých kortiko-subkortikálnych rozdielov v transkripčných profiloch a funkcii v zdravých pamäťových funkciách a chorobách (Huber et al., 1986; Losos a Filoteo, 2007). Budúca práca sa môže zaoberať tým, ako konvergencia a rozdiely medzi kortikálnymi a subkortikálnymi genetickými profilmi a ako umožňujú kotiko-subkortikálne špecifické funkcie vpamäť.
Okrem toho náš prístup tiež identifikovalpamäťSpojené gény so zle pochopenými vzťahmi kpamäť. Napríklad gén MIS18BP1 bol identifikovaný v subkortikepamäťgény (rozšírená tabuľka údajov 2-1). Tento gén je potrebný na nábor proteínov centromere do centromerov a umožňuje normálnu segregáciu chromozómov počas mitózy (Moree et al., 2011). Nie je jasné, či takéto gény bunkového delenia zohrávajú úlohu v pamäti v subkortikálnych oblastiach. Gén je však spojený s hipokampálnou neurogenézou, ktorá je rozhodujúca pre hipokampálnu funkciu v pamäti (Shin et al., 2015; Gonçalves et al., 2016). Takéto menej známe gény predstavujú rozhodujúci prínos nášho rámca, pretože ich nesprostredkované prepojenie s pamäťou ešte nie je stanovené a malo by sa preskúmať v budúcom výskume.
Naše analýzy génovej expresie a neuroimagingových máp nie sú bez obmedzení. Patrí medzi ne obmedzená veľkosť vzorky, platnosť prístupu podobného ťažbe textu s knižnicou GSEA a Gene Ontology a priestorové rozlíšenie AHBA. Po prvé, obmedzená veľkosť vzorky darcu a znížené pokrytie genómu po predbežnom spracovaní môžu prispieť k zníženiu výkonu, ale nie štatistickej presnosti nášho prístupu. Hoci budúce zvýšenie veľkosti vzorky môže identifikovať viac génov pomocou tejto metódy, zistili sme, že súčasné výsledky sú robustné, pretože naše výsledky sú výrazne lepšie ako náhoda (tj štatistická významnosť). Okrem toho boli identifikované gény špecifické pre pamäť, čo dokazuje presnosť nášho rámca. Po druhé, GSEA využíva knižnicu Gene Ontology na identifikáciu obohatených génových súborov a spája tieto obohatené gény s ontologickými termínmi knižnice, napr. synaptickou plasticitou. Pripúšťame, že knižnica Gene Ontology sa neustále rozširuje o manuálne kurátorské úsilie, a preto je náchylná na to, aby bola prekonaná záplavou nedávnych experimentálnych zistení (Baumgartner et al., 2007; Dutkowski a kol., 2013; Gaudet a Dessi- Moz, 2017). Preto je možné, že databáza je neúplná a neodráža všetky biologické funkcie spojené s každým génom. To môže viesť k falošne negatívnym výsledkom, kde nám chýbajú gény, ktoré by sa mali považovať za obohatené. Napriek tomu náš prístup vykazuje vysokú účinnosť (ako je vidieť v top 10pamäťa gény motorických funkcií) a výsledky sú v súlade so známou experimentálnou literatúrou nezávislou od ontologických knižníc. Okrem toho metódy identifikácie kandidátskych génov bez dozoru vždy vyžadujú manuálnu liečbu a výber týchto génov pre ďalšie skúmanie. Po tretie, tento prístup je tiež obmedzený priestorovým rozlíšením transkripómu ľudského mozgu. Napriek tomu, že je najvhodnejším ľudským transkripčným atlasom s celým genómom a pokrytím celého mozgu s vysokým rozlíšením, mapa AHBA má stále nižšie rozlíšenie v porovnaní s funkčnými zobrazovacími mapami, najmä v kôre (Hawrylycz et al., 2011). Preto očakávame, že presnosť a štatistická sila nášho prístupu bude rásť s rastúcim priestorovým rozlíšením a veľkosťou vzorky databázy AHBA. Okrem toho, keďže preklad génovej mRNA do funkčného produktu podlieha regulácii, proteómy mozgu darcu sa môžu dopĺňať pri identifikácii génov spojených spamäť(Lubec a kol., 2003; Park et al., 2006; Sjöstedt et al., 2015).
Záver
Tu pomocou transkripčného atlasu mozgu Allenovho inštitútu a neurosyntových neuroimagingových máp demonštrujeme, že kortikálne a subkortikálnepamäťRegióny majú odlišné genetické podpisy. Tieto genetické podpisy poskytujú nové biologické procesy a molekulárne ciele pre pochopenie funkcie ľudskej pamäte. Čo je najdôležitejšie, dúfame, že náš prístup bez dozoru a priestorovo riadený môže pomôcť viesť výskumníkov k produktívnym kandidátom na gény a biologické procesy, aby pochopili, ako zložité kognitívne funkcie, ako súpamäťMôžu byť povolené molekulárnymi zložkami mozgu.
