Časť Ⅱ: Biomarkery akútneho a chronického ochorenia obličiek
Mar 13, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Pokroky v identifikácii týchto biomarkerov v sére a moči reprezentujúcich tubulárne zdravie boli v AKI široko skúmané a môžu dopĺňať sérový kreatinín na zlepšenie manažmentu pacienta. Biomarkery môžu dopĺňať a poskytovať mechanistický kontext nárastu sérového kreatinínu a zlepšiť klinický manažment ochorenia obličiek v rôznych prostrediach (obrázok 4).
Včasná detekcia subklinického AKI po operácii srdca.—Kardiologická chirurgia je hlavnou príčinou ischemickej AKI u hospitalizovaných pacientov a je silne spojená s významnou morbiditou a mortalitou. Sérový kreatinín však stúpa neskoro v priebehu ochorenia 48–72 hodín po operácii a obmedzuje schopnosť včasnej detekcie a intervencie týchto prípadov AKI. Zbytočnosť pokusov liečiť pacientov po rozpoznaní poškodenia obličiek na základe sérového kreatinínu sa porovnávala so začatím liečby infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody 48 hodín po nástupe ischémie. Predklinické modely preukázali globálne zmeny v expresii obličkových génov počas skorého ischemického poškodenia (79, 80), vrátane produkcie proteínov, ktoré boli odvtedy identifikované ako biomarkery AKI (81). Použitie týchto biomarkerov môže rozšíriť klinickú schopnosť odhaliť prípady poškodenia obličiek, zlepšiť stratifikáciu rizika a poskytnúť pohľad na terapeutické ciele (82). Ukázalo sa, že biomarkery renálneho tubulárneho poškodenia, vrátane IL-18, NGAL a KIM-1, merané do 6 hodín po operácii srdca, predpovedajú riziko AKI ešte pred zvýšením sérového kreatinínu. Napríklad najvyššie kvintily sérového IL-18 do 6 hodín po operácii boli spojené so sedemnásobne zvýšeným rizikom AKI u dospelých aj detí v porovnaní s príslušnými najnižšími kvintilmi (83, 84). Podobne najvyššie kvintily NGAL v plazme a KIM v moči-1 boli spojené so zvýšeným rizikom rozvoja AKI v porovnaní s prvým kvintilom (upravený OR 5,0, 95 percent CI: 1,6–15,3; upravený OR 4,8, 95 percent CI : 1,6 – 14,6, v tomto poradí) (40, 83).
cistanche bylina liečiaca chronické ochorenie obličiek
Although serum creatinine returns to normal levels in many of these cases of AKI, the
burden on the kidneys may not be completely benign. For example, preclinical studies have
demonstrated the development and persistence of inflammation, renal fibrosis, abnormal
kidney gene expression profiles, and functional deficits after ischemic kidney injury, despite a
return of serum creatinine concentrations to normal values (85, 86). Accordingly, these
biomarkers of tubular injury were also associated with the severity and progression of AKI in
the postcardiac surgery setting. The highest quintile of urinary IL-18 predicted those who
progressed from early AKI (Acute Kidney Injury Network [AKIN] Stage 1) to more severe
stages of AKI (AKIN Stage 2 or 3) (adjusted OR 3.00, 95% CI: 1.25–7.25) and was
associated with duration of AKI >7 dní (upravený OR 2,90, 95 percent CI: 1,80–4,68) (87, 88). Podobne tí s najvyšším kvintilom NGAL v plazme mali takmer osemkrát vyššiu pravdepodobnosť vzniku progresívneho AKI (OR 7,72, 95 percent CI: 2,65–22,49) v porovnaní s tými v prvých dvoch kvintiloch. Najvyšší kvintil KIM v moči-1 bol tiež spojený s dlhším trvaním AKI (upravené OR 2,3, 95 percent CI: 1,51–3,53) (88). L-FABP bol spojený s trvaním AKI a štvrtý aj piaty kvintil boli spojené s dlhším trvaním AKI (upravené OR 1,77, 95 percent CI: 1,17–2,67; upravené OR 1,92, 95 percent CI: 1,26–2,93 v uvedenom poradí) (88).
Navyše tieto biomarkery tubulárneho poškodenia dokonca preukázali potenciál viesť k dlhodobej úmrtnosti po operácii srdca. Dokonca aj u pacientov bez AKI bol najvyšší tertil IL-18 spojený so zvýšeným rizikom úmrtnosti počas mediánu sledovania 3.0 rokov [interkvartilný rozsah (IQR) 2,2 až 3,6] v porovnaní s prvým tertilom [upravený pomer rizika (HR) 1,23, 95 percent CI: 1,02–1,48]. Tento účinok sa zväčšil u pacientov s perioperačným AKI (upravená HR 3,16, 95 percent CI: 1,53–6,53) (89). Podobne najvyšší tertil perioperačného močového KIM-1 bol spojený so zvýšenou mortalitou (upravená HR 1,83, 95 percent CI: 1,44–2,33) u tých, u ktorých sa nerozvinula AKI, ako aj u tých, u ktorých sa vyvinula AKI (upravená HR 2,01, 95 percent CI: 1,31–3,1) (89). Tieto zistenia môžu byť obzvlášť kritické, pretože asociácia troponínu s mortalitou v spojení s jeho tkanivovou špecifickosťou bola dôležitou súčasťou jeho začlenenia do diagnózy infarktu myokardu (90). Avšak vzhľadom na dlhú latenciu medzi epizódou poškodenia obličiek a mortalitou, na rozdiel od infarktu myokardu, môže byť ťažké určiť kauzalitu. Tieto údaje však naznačujú, že obnovenie hladín kreatinínu v sére nemusí zachytiť reziduálne poškodenie a fibrózu v obličkách, ktoré predisponujú k zvýšenej chorobnosti a úmrtnosti. Nedávne dôkazy preukázali, že zvýšené biomarkery tubulárneho poškodenia močových obličiek, vrátane 1M, PIIINP a NGAL, sú nezávislými rizikovými faktormi pre KVO aj mortalitu počas stredného obdobia sledovania 12,4 roka u starších jedincov so zachovanou základnou funkciou obličiek v prípadová kohortová štúdia štúdie zdravia, starnutia a zloženia tela (ABC) (91).
Cistanche zabraňuje poškodeniu obličiek
Rozlišovanie rôznych etiológií AKI pri kardiorenálnych a hepatorenálnych syndrómoch.—Poškodenie obličiek pri kardiorenálnych a hepatorenálnych syndrómoch (CRS, HRS) môže mať rôznu základnú patofyziológiu. Srdcová dysfunkcia aj cirhóza môžu znížiť renálnu perfúziu prostredníctvom zníženého dopredného prietoku a zvýšenej venóznej kongescie, čo predisponuje pacientov k poškodeniu obličiek prerenálnej fyziológie a vnútornému tubulárnemu poškodeniu. Široká škála komorbidít a liečby môže ďalej komplikovať interpretáciu významu stúpajúcich koncentrácií kreatinínu v sére. Biomarkery tubulárneho poškodenia preukázali užitočnosť pri rozlišovaní týchto odlišných patologických procesov.
Napríklad v podmienkach CRS je agresívna diuréza základom liečby na uvoľnenie kongescie a obnovenie kardiovaskulárnej hemodynamiky, ale je tiež spojená so zvýšením sérového kreatinínu, fenoménom známym ako zhoršenie funkcie obličiek v kardiologickej literatúre a často považovaný za AKI. (92, 93). V dôsledku tohto vnímaného poškodenia obličiek, o ktorom sa predpokladá, že je spojené s nežiaducimi účinkami (94, 95), sa diuréza a doplnková liečba často zastavia (96). Zvýšenie sérového kreatinínu však nemusí byť nevyhnutne spojené s vnútorným poškodením obličiek a nepriaznivými následkami. Napríklad v prospektívnej kohortovej štúdii pacientov s akútnym dekompenzovaným srdcovým zlyhaním tí, u ktorých sa vyvinula AKI po diuretickej liečbe, nemali signifikantné zvýšenie hladín NGAL v moči (97). Okrem toho nedávna doplnková štúdia klinickej štúdie Renal Optimization Strategies Evaluation in Acute Heart Failure (ROSE-AHF) s použitím biomarkerov tubulárneho zdravia medzi 283 účastníkmi, ktorí podstúpili agresívnu diurézu, preukázala, že zhoršenie funkcie obličiek nebolo spojené so zvýšením biomarkerov tubulárneho poškodenia obličiek. vrátane NGAL a KIM-1, ani s nepriaznivými výsledkami (98). Výsledky ukázali, že zvýšenie kreatinínu môže odrážať infiltráciu klinicky benígnych zmien a naznačujú, že takéto zvýšenie kreatinínu nemusí byť dôvodom na ukončenie prospešných terapií.
Podobne biomarkery majú schopnosť pomôcť zúžiť diferenciálnu diagnostiku v podmienkach cirhózy medzi dvoma bežnými etiológiami HRS a akútnej tubulárnej nekrózy. Schopnosť rozlišovať medzi hepatorenálnou fyziológiou a vnútorným tubulárnym poškodením je kritická, pretože liečby sa značne líšia. HRS možno zvrátiť obnovením renálnej perfúzie prostredníctvom systémovej vazokonstrikčnej terapie popri intravenóznej liečbe albumínom a následnej transplantácii pečene. Naproti tomu pacienti s vnútorným tubulárnym poškodením by mali byť liečení dialýzou a mali by sa zvážiť kombinovaná transplantácia pečene a obličiek (99–102). Súčasná klinická paradigma diagnostiky HRS je však z veľkej časti založená na sérovom kreatiníne. Biomarkery tubulárneho zdravia môžu rozlíšiť príčiny AKI a umožniť rýchlejšiu diagnostiku a vhodnú liečbu. V štúdii pacientov s cirhózou, u ktorých sa vyvinula AKI, boli hladiny NGAL, IL-18 a L-FABP v moči zvýšené u pacientov s klinicky prisúdenou akútnou tubulárnou nekrózou, ale nie u pacientov s HRS alebo prerenálnou etiológiou (103). Okrem toho boli najvyššie hladiny biomarkerov zistené u pacientov s akútnym tubulárnym poškodením, po ktorých nasledovala HRS a prerenálna azotémia, v súlade s fyziológiou rozsahu tubulárneho poškodenia (100, 104). Kombinácia niekoľkých biomarkerov, vrátane NGAL, L-FABP a IL-18, bola tiež hodnotená pri diagnostike typu AKI u pacientov s cirhózou, pričom pravdepodobnosť diagnostikovania akútneho tubulárneho poškodenia sa postupne zvyšuje s počtom biomarkerov, ktoré boli nad optimálnymi diagnostickými medznými hodnotami. Napríklad u pacientov s cirhózou, ktorí mali aspoň jeden biomarker nad hraničnou hodnotou, bola päťkrát vyššia pravdepodobnosť akútneho tubulárneho poškodenia a u pacientov s pozitívnymi všetkými markermi bola pravdepodobnosť akútneho tubulárneho poškodenia 13-krát vyššia (105).
Vymedzenie prognózy AKI pri transplantácii obličky od mŕtveho darcu.—AKI sprostredkovaná ischemicko-reperfúznym poškodením sa často pozoruje v obličkách od mŕtveho darcu, ktoré majú následne vyššiu mieru vyradenia. Vzhľadom na značný nedostatok obličiek na transplantáciu je nevyhnutné zachrániť každú životaschopnú obličku. Sérový kreatinín však nemusí presne zachytiť poškodenie obličiek a poskytnúť informácie o výkonnosti po transplantácii. V skutočnosti analýza série biopsií zistila, že viac ako 20 percent prípadov akútneho tubulárneho poškodenia potvrdeného biopsiou nespĺňalo definíciu AKI na základe sérového kreatinínu (106) Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Biomarkery tubulárneho poškodenia môžu poskytnúť pohľad na kvalitu obličiek od mŕtveho darcu. Napríklad štúdia zosnulých darcov obličiek preukázala, že sérový kreatinín mal obmedzenú presnosť pri diagnostike akútnej tubulárnej nekrózy, zatiaľ čo hladiny NGAL v moči prekonali diagnózu akútneho tubulárneho poškodenia (107). Okrem toho tieto biomarkery tubulárneho zdravia môžu poskytnúť prognostické informácie. Veľká štúdia zosnulých darcov s poškodením obličiek ukázala, že zvýšené hladiny NGAL, KIM{7}}, IL{8}} a L-FABP v moči boli silne spojené s AKI darcu, ale nie s oneskorenou funkciou štepu (107) . Je zaujímavé, že štúdia uvádza, že vyššie hladiny biomarkerov poškodenia obličiek boli spojené s vyššími 6-mesačnými eGFR u príjemcov s oneskorenou funkciou štepu. Predpokladá sa, že ochranné účinky vnútorného poškodenia obličiek z AKI sú spôsobené ischemickým predkondicionovaním, ktoré zahŕňa upreguláciu antiischemických mediátorov. V súlade s týmito zisteniami sa preukázalo, že ischemické predkondicionovanie poskytuje akútnu aj oneskorenú ochranu pred renálnym ischemicko-reperfúznym poškodením na myších modeloch prostredníctvom odlišných signálnych dráh (108).
Okrem toho sa ukázalo, že YKL{{0}}, biomarker adaptívnej reparácie po poškodení obličiek, je cytoprotektívny pri transplantácii obličky. Zosnulí darcovia obličiek, ktorí mali najvyššie hladiny YKL-40, mali vyššie hodnoty eGFR po 6 mesiacoch v porovnaní s pacientmi, ktorých darcovia mali najnižšie hladiny YKL-40, po úprave o faktory darcu a príjemcu, ako aj stupeň poškodenie obličiek. Okrem toho príjemcovia s najvyššími hladinami darcovského YKL-40 mali tiež o 50 percent nižšie riziko zlyhania štepu (upravená HR 0,50, 95 percent CI: 0,27–0,94) (109) .
Chronické ochorenie obličiek
In CKD, the timing and nature of the insult may be more difficult to estimate, as an accrual of kidney insults and injury over many years leads to the development of this condition. Thus, the early search for biomarkers of CKD lagged behind the research of AKI. However, because AKI and CKD share similar underlying mechanisms of functional and structural injury and exist on the same pathophysiologic continuum, biomarkers of AKI have also been applied to CKD. The biomarkers have been especially promising in identifying susceptibility to and predicting the development of incident CKD; however, they have not been as robust in predicting CKD progression after adjustment for serum creatinine, and studies in different settings may be biased based on the etiology of underlying CKD and enrollment criteria. In participants without CKD at baseline, the "renal filtration reserve" (4, 5) is able to compensate for filtration deficits and, in effect, absorbs the insult (Figure 4). Biomarkers of tubular injury are critical to providing information about kidney tubular injury in these situations in which serum creatinine does not change appreciably. Accordingly, these biomarkers of tubular injury have been shown to be especially promising in prognosticating the development of incident CKD. For example, in a nested-case control study of 686 participants from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), in which cases were defined as those with a baseline eGFR >60 ml/min who subsequently developed CKD Stage 3 and/or had a rapid drop in kidney function over the five-year study period, higher levels of KIM-1 were associated with increased odds of developing CKD stage 3 or a rapid decline in eGFR (adjusted OR 1.15, 95% CI: 1.02–1.29). Similarly, at study entry, those in the highest decile of KIM-1 had a twofold increased risk of this same endpoint compared with the lower 90%. This ability to predict the development and progression of CKD was independent of the presence of albuminuria (110). Similarly, when investigated in a cohort of 149 persons with chronic congestive heart failure during 5 years of follow-up, urinary KIM-1 levels were strongly associated with the progression of CKD, defined as a >25-percentný pokles eGFR oproti východiskovej hodnote (111).
Keď sa však rezerva renálnej filtrácie stratí, každé poškodenie obličky bude zodpovedať ďalšiemu zníženiu glomerulárnej filtrácie, a teda sérový kreatinín môže poskytnúť toľko informácií ako biomarkery tubulárneho poškodenia. Napríklad nedávna štúdia účastníkov kohorty chronickej renálnej insuficiencie (CRIC) s východiskovým CKD preukázala, že hladiny KIM-1, NGAL a L-FABP v moči boli významne spojené s progresiou CKD v neupravených analýzach; avšak akonáhle kontrolovali eGFR na báze sérového kreatinínu a pomer albumín/kreatinín v moči, dva tradičné markery funkcie obličiek, tieto biomarkery už neboli nezávisle spojené s progresiou CKD. Okrem toho žiadny z biomarkerov nezlepšil stratifikáciu rizika klinického modelu progresie CKD, čo naznačuje, že biomarkery tubulárneho poškodenia môžu mať obmedzené využitie u pacientov, ktorí majú zníženú renálnu rezervu (112). Ďalšie štúdie jedincov s CKD tiež ukázali, že markery tubulárneho poškodenia neprispievajú k predikcii rizika progresie ochorenia po zohľadnení tradičných markerov funkcie obličiek (113–115).
liečba CKD: extrakt z cistanche
Diabetická nefropatia -Diabetes je hlavným rizikovým faktorom a hlavnou príčinou CKD a ESRD. Avšak 20–30 percent jedincov s diabetom má rýchlo klesajúcu funkciu obličiek aj pri optimálnej liečbe inhibítormi angiotenzín-konvertujúceho enzýmu alebo blokátormi receptora angiotenzínu II. Progresia ochorenia obličiek pri cukrovke je multifaktoriálna a môže byť spôsobená pokračujúcim zápalom, vnútorným tubulárnym poškodením alebo maladaptívnou opravou, okrem iných ciest (116, 117) a biomarkery môžu pomôcť rozlíšiť dominantné základné etiológie (obrázok 5). Riešenie tejto kľúčovej klinickej otázky pomocou biomarkerov tubulárneho zdravia môže zlepšiť stratifikáciu rizika a umožniť účinnú liečbu progresívneho diabetického ochorenia obličiek.
Napríklad sa zistilo, že biomarkery tubulárneho poškodenia sú spojené s ochorením obličiek u diabetických pacientov, čo naznačuje základné vnútorné tubulárne poškodenie. Plazmový KIM-1 sa meral u subjektov zo skupín Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) a US Veterans Administration Nefropatia pri cukrovke (VA-NEPHRON-D). V kohorte ACCORD mali tí, ktorí pokračovali v rozvoji incidentového CKD, vyššie základné úrovne KIM-1. Podobne v štúdii VA-NEPHRON-D tí, u ktorých sa vyvinul progresívny CKD, mali vyššie východiskové hladiny (118). V oboch týchto štúdiách mali pacienti s najvyšším kvartilom koncentrácií KIM{7}} vyššiu pravdepodobnosť nežiaducich renálnych výsledkov v porovnaní s tými, ktorí mali najnižšie kvartily koncentrácií KIM{8}} (119, 120).
V týchto dvoch kohortách sa tiež zistilo, že plazmatické TNFR1 a TNFR2 sú vyššie u pacientov s pokročilým diabetickým ochorením obličiek v porovnaní s osobami s počiatočným štádiom ochorenia a vyššie hladiny týchto dvoch cytokínových receptorov predpovedali pokles eGFR, dokonca aj po úprave. pre východiskovú hodnotu eGFR a albuminúriu (118). Tieto biomarkery sa podieľajú na zápalovej dráhe predstavujúcej prebiehajúci endoteliálny zápal, čo je známa etiológia diabetického ochorenia obličiek (121). V súlade s touto predstavou je dráha TNF spojená s diabetickým ochorením obličiek: Štúdie asociácie v celom genóme ukázali, že transkripty nepriamo korelujú s GFR zoskupeným okolo TNF-, ktorý priamo pôsobí na podocyty, aby šíril zápalovú kaskádu prostredníctvom TNFR (122). Okrem toho niekoľko štúdií zistilo, že plazmatické TNFR1 a TNFR2 sú spojené s výskytom diabetického ochorenia obličiek a ESRD u diabetických pacientov (59, 60, 123, 124). Je zaujímavé, že TNFR1 a TNFR2 môžu predstavovať odlišné dráhy, ale nuansy sa stále objasňujú (125).
Okrem toho sa zistilo, že MCP{0}} v moči je významne zvýšená u pacientov s diabetickou nefropatiou a tieto hladiny významne korelujú s albuminúriou u ľudí, ako aj pri experimentálnej diabetickej nefropatii (126–129). V prospektívnej observačnej štúdii pacientov s diabetickou nefropatiou boli hladiny MCP-1 v moči spojené s makroalbuminúriou a korelovali s následnou mierou poklesu eGFR počas priemerného sledovania šiestich rokov. Tieto zistenia naznačujú, že MCP-1 je spojená s neskorším štádiom ochorenia a potenciálne predstavuje cestu maladaptívnej opravy (130).
Chronické ochorenie obličiek spojené s HIV.—Jednotlivci infikovaní HIV sú vystavení značnému riziku ochorenia obličiek, pretože je známe, že vírus prijíma hostiteľa a poškodzuje renálne tubulárne bunky, dokonca aj u pacientov s kontrolovanou virémiou (131). Okrem toho má populácia infikovaná HIV početné metabolické a vaskulárne komorbidity a rizikové faktory súvisiace s liečbou, ktoré zvyšujú riziko ochorenia obličiek. Sérový kreatinín nedokáže rozlíšiť medzi mnohými potenciálnymi etiológiami ochorenia obličiek, čo bráni klinickému manažmentu. Biomarkery tubulárnej dysfunkcie a poranenia boli v tomto prostredí obzvlášť sľubné pri zisťovaní skorého poškodenia, ktoré možno pripísať vírusu. Napríklad hladiny 1M u žien infikovaných HIV boli spojené s poklesom funkcie obličiek a úmrtnosťou (132). V porovnaní s tými s najnižšími hladinami 1 milión mali tí s najvyššími hladinami zvýšené riziko vzniku CKD (upravený OR 2,1, 95-percentný CI: 1,3–3,4) a 2.{15}}-násobné riziko poklesu o 10 percent v eGFR. Táto korelácia vo vývoji a progresii CKD bola oddelená od 1,{18}}krát upraveného rizika úmrtnosti, ktoré predstavovalo základnú funkciu obličiek, ako aj prítomnosť albuminúrie (132). Okrem toho IL v moči-18 bol v priebehu času spojený so zhoršovaním funkcie obličiek v kohorte medziagentúrnej štúdie HIV u žien. IL-18 bol vyšší u žien infikovaných HIV v porovnaní s tými, ktoré neboli infikované, a tiež významne súvisí s vyššími hladinami HIV RNA a nižším počtom CD4, nižším podielom infekcie hepatitídou C a nižšími hladinami HDL cholesterolu ( 133, 134). Podobné zistenia s IL-18 boli hlásené aj v prierezovej štúdii s 1 144 mužmi z Multicentrickej kohortnej štúdie AIDS (MACS), ktorá zistila podstatné zvýšenie IL-18, KIM{31}}, PIIINP a pomer albumín/kreatinín u mužov infikovaných HIV v porovnaní s neinfikovanými mužmi (135).
Tieto biomarkery môžu tiež identifikovať poškodenie obličiek tenofovir-dizoproxilfumarátom (TDF), široko používaným antiretrovírusovým liekom prvej línie, o ktorom je známe, že spôsobuje ochorenie obličiek prostredníctvom proximálnej tubulárnej patológie (136, 137). Prierezové štúdie ukázali, že kumulatívna expozícia TDF u mužov infikovaných HIV zaradených do MACS bola nezávisle spojená so zvýšením koncentrácií 1M, IL-18, KIM-1 a PIIINP v moči, ale nie s albuminúriou v súlade s predstavou, že TDF je proximálny tubulárny toxín (138, 139). Tieto biomarkery tubulárneho poškodenia môžu identifikovať subklinické poškodenie pred nástupom zjavného, ireverzibilného ochorenia a rozlíšiť poškodenie obličiek, ktoré možno pripísať použitiu TDF. Prebiehajúca práca skúma schopnosť vzorcov biomarkerov a podpisov rozlíšiť rôzne etiológie poškodenia obličiek u jedincov infikovaných HIV.
Cistanche je účinný pri ochorení obličiek
BUDÚCE SMERY
Použitie biomarkerov v nefrológii získalo značný význam; stále však treba urobiť krok, kým prekročia prah klinickej aplikácie. Keďže rôzne biomarkery zdravia obličiek preukázali silné asociácie s nepriaznivými výsledkami v rôznych klinických prostrediach, začali vrhať svetlo na jedinečné biologické cesty, ktoré sprostredkúvajú poškodenie a opravu. Štúdium biomarkerov na klinických modeloch tiež poukázalo na obmedzenia zvieracích modelov, ktoré nesimulujú zložitosť prekrývajúcich sa komorbidít, ako je diabetes, hypertenzia a starnutie. Budúce štúdie budú musieť vyvinúť zvieracie modely, ktoré dokážu zachytiť takúto zložitosť. Toto hlbšie pochopenie môže viesť k identifikácii a individualizácii účinných terapeutických okien a cieľov, ktoré môžu maximálne obmedziť poranenie, podporiť hojenie a zabrániť fibróze bez toho, aby bránili vhodnej obrane hostiteľa.
Tieto biomarkery možno použiť ako nástroje v klinických štúdiách na hodnotenie nových terapeutík (obrázok 6). Biomarkery tubulárneho poškodenia sa môžu použiť v klinických štúdiách na obohatenie populácie o skutočné prípady vnútorného poškodenia verzus hemodynamické poškodenie (ako diagnostické biomarkery), výber účastníkov s vysokým rizikom súvisiacich výsledkov (ako prognostické biomarkery) a identifikáciu tých, ktorí môžu byť pravdepodobnejšie reagujú na konkrétny zásah (ako prediktívne biomarkery). Tieto citlivejšie a špecifickejšie metriky pre registráciu na skúšobnú verziu môžu zvýšiť štatistickú silu, znížiť požadovanú veľkosť vzorky a znížiť náklady na skúšobnú prevádzku. V sérii simulovaných klinických štúdií s použitím diagnostických biomarkerov na zapísanie pacientov s vysokým rizikom AKI po srdcovej operácii do kohorty TRIBE-AKI výskumníci preukázali, že náklady na štúdie by sa mohli podstatne znížiť z 29 percent na 64 percent, pričom kompromis si vyžaduje väčšia skríningová skupina účastníkov a obmedzená zovšeobecniteľnosť (140). Okrem toho, keď sa IL-18 a NGAL použili ako výsledky pre simulovanú štúdiu používania statínov počas perioperačného obdobia, AKI definovaná zvýšením biomarkerov mohla rozpoznať významné rozdiely vo výsledku a renoprotektívnych účinkoch statínov, zatiaľ čo AKI definovaný sérovým kreatinínom nemohol (141). Tieto zistenia spochybňujú, či predtým neúspešné štúdie v nefrológii možno používali nesprávny cieľ alebo suboptimálny dizajn.
Okrem toho môžu byť tieto biomarkery použité ako bezpečnostné biomarkery na monitorovanie toxicity alebo poškodenia v klinických štúdiách. V skutočnosti FDA spolu so svojimi európskymi a japonskými náprotivkami spoločne schválili panel močových biomarkerov poškodenia obličiek, ktorý zahŕňa KIM-1, albumín, celkový proteín, cystatín C, klusterín, trojlístok faktor 3 a 1M na použitie v predklinických modeloch nefrotoxicity (142–144).
Podobne ako pri prediktívnych biomarkeroch, ktoré pokročili na poli terapeutík v onkológii, ako napríklad pri použití Herceptinu pri rakovinách prsníka s pozitívnym receptorom 2 (HER2) ľudského epidermálneho rastového faktora, môžu cielené intervencie zohrávať dôležitú úlohu v účinnej liečbe obličiek. choroba. Napríklad liečivo pôsobiace na dráhu apoptózy prostredníctvom inflammasómového komplexu nukleotidového väzbového oligomerizačného receptorového proteínu 3 (NLRP3) môže byť účinné u pacientov, u ktorých je táto dráha AKI aktívna. Biomarker, ako je močový IL-18, ktorý sa uvoľňuje po aktivácii zápalovej dráhy NLRP3, by mohol byť prediktívnym biomarkerom na výber pacientov na zaradenie do skúšania takéhoto lieku. Okrem toho jedinci s diabetickou nefropatiou poháňanou vysokými hladinami TNFR1 a TNFR2 môžu naznačovať, že protizápalové látky by sa mohli použiť na liečbu týchto stavov.
Na dosiahnutie týchto cieľov je potrebná ďalšia práca na ďalšom fenotypovaní týchto syndrómov ochorenia obličiek pomocou biomarkerov tubulárneho poškodenia a iných biologických údajov. Aby bolo možné plne zachytiť rôzne prejavy a spoľahlivo ich aplikovať na dizajn klinických skúšok, budú potrebné nové stratégie, ktoré sa spoliehajú na panel niekoľkých nových biomarkerov, možno ako zložené skóre biomarkerov. Prebiehajúci výskum sa snaží vyrovnať sa s touto zložitosťou pomocou metód, ako je metabolomické profilovanie (145) a skúmaním cirkulujúcich mikroRNA, o ktorých sa ukázalo, že sa špecificky menia pri rôznych ochoreniach obličiek (146). Okrem toho prebiehajú rozsiahle snahy o objasnenie a vysledovanie práve týchto ciest ochorenia obličiek. Prebiehajúci projekt presnej medicíny obličiek financovaný Národným inštitútom pre diabetes a choroby tráviaceho traktu (NIDDK) (147) má za cieľ získať biopsie obličiek AKI a CKD a zostaviť atlas obličkového tkaniva na definovanie podskupín chorôb pomocou genetiky, transkriptomiky a zodpovedajúcej plazmy. a biomarkery moču. Dostupnosť týchto tkanivových atlantov umožní porovnanie biomarkerov so skutočným zlatým štandardom obličkových biopsií a objavenie nových biomarkerov. Tieto budúce štúdie môžu odhaliť robustnejšiu užitočnosť biomarkerov, ktoré sa mohli javiť ako suboptimálne v dôsledku porovnania s nedokonalým štandardom sérového kreatinínu. Podobne ako v oblasti onkológie môže molekulárne fenotypovanie z tohto zdroja viesť k personalizovanej liečbe pacientov s ochorením obličiek na základe odlišných príznakov ochorenia. Spolu s týmto vývojom budú potrebné nové štatistické prístupy na vyhodnotenie presnosti biomarkerov v predpovedi rizika, najmä keď sa tieto markery porovnávajú s nedokonalým zlatým štandardom sérového kreatinínu. Okrem toho, s veľkým počtom biomarkerov, ktoré sú teraz k dispozícii, môže byť potrebné biomarkery kombinovať do zložených skóre, aby sa zlepšili prediktívne schopnosti a zlepšila sa uskutočniteľnosť implementácie do klinickej praxe (148–150).
Liečba ochorenia obličiek: Cistanche
ZÁVERY
Na záver, niekoľko sľubných biomarkerov zdravia obličiek, ktoré sa podieľajú na patofyziologickom mechanizme poškodenia obličiek, preukázalo potenciál na zlepšenie klinickej liečby ochorení obličiek. Tieto biomarkery preukázali schopnosť včas odhaliť poškodenie, lokalizovať poranenie a predpovedať progresiu ochorenia, závažnosť a súvisiacu dlhodobú úmrtnosť. Prebieha budúca práca na charakterizácii biologických ciest, ktoré podporujú opravu obličiek a dlhodobé prežitie, čo môže byť základom pre vývoj nových terapeutík v oblasti nefrológie.
PROSÍM KLIKNITE SEM PRE PARTⅢ
