ČASŤ II.:Mäty pre karcinogenitu obličiek a nádor obličkových tubulov
Mar 13, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Gordon C tvrdý
Zahrnutie nádorov spontánneho pôvodu do konečného počtu nádorov:
Cieľom vykonávania dvojročných biologických skúšok je určiť dlhodobú bezpečnosť testovaného výrobku, najmä eliminovať možnosť vystavenia ľudí látkam karcinogénnou aktivitou. Pritom je tiež dôležité vyhnúť sa zahrnutiu akýchkoľvek novotvarov spontánneho pôvodu do konečného počtu nádorov, čo by viedlo k nepresnému počtu, pretože by boli zahrnuté nádory nesúvisiace s chemickou liečbou. Preto sa pozornosť upriamuje na fenotypovo výrazný nádor u potkanov a predispozíciu k tvorbe cystických tubulov, s ktorou sa autor stretol u myší CD-1. Amfofilno-vakuolárny nádor potkana: U potkanov je spontánnyrenálny tubulenádorTo bolo plne uznané až za posledných 20 rokov. Tento novotvar má charakteristickú epiteliálnu morfológiu, ktorá umožňuje jeho oddelenie odobličkanovotvaryktoré sú vyvolané renálnymi karcinogénmi. Táto spontánnarenálny tubulenádorS názvom amfofilno-vakuolárny (A-V) nádor sa stretávame v dlhodobých štúdiách uskutočnených v USA, Európe, Veľkej Británii a Japonsku. Vyskytuje sa u potkanov rôznych kmeňov vrátane kmeňov Fischer 344, Sprague-Dawley a Wistar9,10 a postihuje obe pohlavia. Autor sa prvýkrát dozvedel o tomto výraznom novotvare v roku 1994 v 90-dňových štúdiách toxicity11, hoci bol tiež hlásený inými skupinami12. Správa Thurman et al12 bola najvýznamnejšia, pretože identifikovala, že tieto novotvary sa môžu vyskytnúť u vrhačov, čo naznačuje, že táto proliferácia by mohla mať genetický základ.
Cistanche je dobré pre nádor obličkovej tubuly
Charakteristická morfológia zahŕňa dobre vyvinuté, často veľké epiteliálne bunky s eozinofilným alebo amfofilným farbiacim charakterom a cytoplazmatické vakuoly. Vakuoly môžu byť intracelulárne vakuoly alebo predstavovať tvorbu mini lúmenu, kde obvodu vakuoly prispieva niekoľko susedných buniek. Jadrá sú často pomerne veľké a môžu obsahovať hypertrofický nukleolus. Nádory môžu byť adenómy alebo karcinómy. Zdá sa, že vznikajú v kôre, z ohnísk atypickej hyperplázie. S rastom sa karcinómy vyvíjajú ako dobre definované laloky nádorových buniek, často s centrálnou oblasťou bunkovej degenerácie. Karcinómy vyčnievajú zobličkapovrch a ich najširšia časť je v kôre. Typicky sa nádor rozširuje zužujúcim sa, klinovitým spôsobom dole do vonkajších a vnútorných pruhov vonkajšej medully. Príležitostne sa vyvíjajú bazofilné laloky, ale vyšetrenie celej oblasti nádoru zvyčajne odhaľuje výrazný, zafarbený a vakuolárny charakter po častiach. Neexistuje žiadny záznam, že tento nádorový fenotyp je schopný metastázovať.
prínos cistanchu: zlepšenie funkcie obličiek
Výskyt tohto typu nádoru bol podrobne študovaný v archiváciirenálnytkanivoNachádza sa v archíve NTP9. Tento archív mal 150 dlhodobých štúdií, v ktorých boli zaznamenané nádory obličkových tubulov, čo predstavuje súbor približne 90 000 potkanov, prevažne kmeň Fischer 344. Z týchto potkanov bolo 1012 diagnostikovaných ako potkanov s diagnózourenálnytubulenádor. Histologické opätovné vyšetrenie každého z týchto nádorov ukázalo, že polovica štúdií s touto diagnózou (74) mala aspoň jeden nádor s fenotypom A-V. Takže novotvar je menej častý pri približne 0,1% incidencii v 2-ročných štúdiách, ale vyskytuje sa pomerne často v približne 50% dlhodobých štúdií s diagnózourenálny tubuleNádory. Žiadna z lézií v tomto prieskume 74 štúdií nemala metastázy. Väčšina štúdií s nádormi A-V mala jediný novotvar tohto typu, ale počet nádorov A-V v štúdii sa pohyboval od 1 do 5. Toto rozdelenie opäť naznačovalo, že jediný vrh v štúdii mohol mať genetickú chybu. Štatistická analýza údajov z tohto histologického prehľadu ukázala, že výrazný typ nádoru bol spontánny a nemal žiadnu súvislosť s chemickou expozíciou 9 Preto by sa nádory tohto charakteristického fenotypu nemali zahrnúť doobličkanádorpočíta sa v bioanalýzach rakoviny, ale mali by sa zaznamenávať oddelene.
Jednorazový karcinóm u mužov s vysokými dávkami štúdie NTP quercetin bol nespochybniteľný fenotypom A-V (obrázok 5), a teda spontánneho pôvodu. Pri sumarizácii počtu neoplastických lézií súvisiacich s kvercetínom, s výnimkou množiacich saložísk CPN a lézií A-V, došlo k miernemu zvýšeniu ohnísk preneoplázie a adenómov, ale u potkanov s vysokými dávkami nedošlo k žiadnemu karcinómu. Tento mierny nárast ohnísk atypickej hyperplázie tubuly a adenómov bol spojený s exacerbáciou CPN.
Obr. 5. Typický prierez karcinómu u mužov s vysokými dávkami štúdie kvercetínu. Nádor sa vyznačuje dobre definovanými lalokami amfofilných a vakuolovaných buniek s centrálnou degeneráciou. Je to nepochybne A-V nádor, ktorý by mal byť vylúčený z počtu nádorov vyvolaných testom. (S láskavým dovolením, a upravené z, Hard et al, 2007, Food Chem Toxicol 45, 600-608).
Cystické tubuly v myši CD-1:Pri niekoľkých príležitostiach sa tento autor stretol s predispozíciou u myši CD-1 na rozvoj osamelej alebo sporadickej cystickejrenálnyTubulovv kôre (Tvrdé GC, nepublikované pozorovania). Zdá sa, že táto situácia vedie k rozvoju adenómov obličkových tubulov a banálnych karcinómov. Nádory sú slabo bazofilné a spočiatku sa nachádzajú v kôre, kde sa nachádzajú sporadické cystické tubuly. V jednej štúdii existovali prechodné štádiá hyperplázie a skorej tvorby adenómu v cystických tubuloch, ktoré poskytovali určitú súvislosť medzi cystickou tubulou a obličkovou tubule neopláziou. Výskyt cystických tubulov však nekoreloval s expozíciou testovanému článku, ale spontánne sa vyskytol vo všetkých skupinách vrátane kontrolných myší. Nádory boli najrozšírenejšie u vysokodávkových samcov myší, ale to bola veľmi vysoká dávka, ktorá prekročila pokyny regulačného orgánu pre výber vysokých dávok. Takáto vysoká expozícia by s veľkou pravdepodobnosťou viedla k nasýteniu metabolických dráh, čo by viedlo k veľmi odlišným metabolickým profilom od profilov vyskytujúcich sa v realistických podmienkach expozície, čím by sa predispozícia k biologickému stresu13,14,15. Okrem toho testovaný článok nevyvolal žiadnu patologickú indikáciu poranenia obličkových tubulových buniek v žiadnom okamihu, vrátane expozícií po 4 týždňoch, 52 týždňoch a 104 týždňoch. Taktiež sa nevyskytla žiadna zvýšená mitotická odpoveď.renálnyTubulov, ktorá by nastala, ak by došlo k chemicky vyvolanej kompenzačnej aktivite, ktorá by nahradila chemicky poškodený epitel tubulu. Dospelo sa k záveru, že novotvary obličkových tubulov v tejto štúdii na myšiach boli spôsobené spontánnym vývojom cystických tubulov s abnormálnou bunkovou výstelkou, pravdepodobne v dôsledku genetickej aberácie. Tento prípad predstavuje ďalší príklad spontánneho vývoja nádorov obličkových tubulov, ktoré by sa nemali pripisovať reakcii testovacieho článku.
cistanchový extrakt zlepšuje funkciu obličiek
Karyomegália:Výrazne zväčšené jadro vrenálnytubulebunka (obrázok 6), známa ako karyomegália, sa už dlho považuje za nepriaznivý nález, ktorý by mohol predpovedať vývojrenálnytubuleNádorya identifikovať indukujúce chemikálie ako potenciálne renálne karcinogény16, 17, 18, 19, 20. Literárny prehľad karyomegálie u laboratórnych zvierat a ľudí vykonal v roku 2018 autor21. Bolo hlásených najmenej 50 chemických látok/látok, ktoré vyvolávajú túto jadrovú zmenu u potkanov, ale je to oveľa menej častý jav u myší a iných laboratórnych zvierat21. Množstvo chemikálií, ktoré indukujú túto zmenu u potkanov, nemá rovnaký účinok u iných druhov. Osobitnou účinnosťou u potkana je potravinová zložka lysinoalanín a mykotoxín, ochratoxín A. Obe tieto zlúčeniny boli testované na iných laboratórnych živočíšnych druhoch s negatívnymi výsledkami. Kŕmenie nadmerne vysokou dávkou lysinoalanínu, 10 000 ppm pre švajčiarske myši, bolo potrebné na vyvolanie minimálnej reakcie karyomegálie u tohto druhu v porovnaní s 50 ppm u potkana 22. Prehľad literatúry naznačuje, že potkan má predispozíciu na rozvoj karyomegálie ako reakcie na chemickú toxicitu21. Tento prehľad literatúry tiež ukázal, že karyomegália v obličkách potkanov nie je spoľahlivým prediktoromrenálnynádorvývoj.
Obr. 6. Obličková tubulová bunka karyomegália je abnormálne zväčšené jadro tubulových buniek. Odporúča sa, aby bola táto diagnóza vyhradená pre jadrá oktopiloidu alebo vyššieho. (S láskavým dovolením, a upravené z, Hard et al, 2000, Toxicol Sci 53: 237-244).
Mierne zvýšenie veľkosti jadra obličkových tubulov sa neobmedzuje len na chemickú expozíciu, ale vyskytuje sa aj v niektorých fyziologických podmienkach. Už mnoho desaťročí je známe, že vo všeobecnosti sa objem jadrových znásobuje s každým zvýšením úrovne ploidie 23. Počas bunkového cyklu dochádza k zmene ploidie z 2n na 4n vo fáze syntézy DNA (S), ktorá pretrváva do fázy G2. Dochádza tiež k zvýšeniu veľkosti jadra (až do zdvojnásobenia) v patologických stavoch, ako je dočasná renálna ischémia 24, a po jednostrannej nefrektómii25. Preto je potrebné stanoviť prah pre diagnostiku renálnej tubuly karyomegálie na úrovni ploidie, ktorá diskriminuje abnormálne od normálu. Odporúča sa, aby táto prahová hodnota bola aspoň 4x normálna veľkosť jadra tubuly (oktoploid) na diagnostiku obličkovej tubuly karyomegálie.
Karyomegália je zriedkavá v ľudských obličkách a príležitostné prípady pozorované pri biopsii obličiek alebo pitevnom tkanive sú od pacientov s genetickým ochorením nazývaným karyomegalická intersticiálna nefritída (KIN). Tento stav ukázalI Zhou a 43 spoluautorov26, že je spôsobený autozomálnou recesívnou mutáciou génu FAN1, proteínu, ktorý funguje pri oprave intersticiálnych krížových odkazov DNA v ceste reakcie na poškodenie DNA Fanconi. Karyomegália v ľudskej obličke sa príležitostne pozorovala aj u pacientov s HIV, ktorí dostali antivírusový liek tenofovir, ale táto asociácia sa zdá byť nekonzistentná27. Hoci potkan je jedinečne predisponovaný k reakcii na chemicky vyvolané toxické poškodenie obličkovou tubulou karyomegáliou, obličková tubule karyomegália u potkana nie je dôsledne spojená s vývojom nádorov obličkových tubulov alebo ich prekurzorov21. Preto sa karyomegália v obličke potkana považuje za nepresný prediktor renálneho karcinogénneho potenciálu chemických látok.
cistanchové flavonoidy protinádorové a protirakovinové
Referencie
10. Thurman JD, Hailey JR, Turturro A a Gaylor DW. Spontánny karcinóm obličkových tubulov u Fischera 344 vrhačov potkanov. Veterinár Pathol. 32: 419-422. 1995.
11. Počíta JL a Goodman JI. Zásady, ktoré sú základom výberu dávky a extrapolácie karcinogénnej biologickej analýzy z karcinogénu: mechanizmus vplyvu dávky. Regul Toxicol Pharmacol. 21: 418-421. 1995.
12. Barton HA, Pastoor TP, Baetke K, Chambers JE, Diliberto J, Doerrer NG, Driver JH, Hastings CE, Iyengar S, Krieger R, Stahl B a Timchalk C. Získavanie a aplikácia údajov o absorpcii, distribúcii, metabolizme a vylučovaní (ADME) pri hodnotení bezpečnosti poľnohospodárskych chemikálií. Crit rev Toxikos. 36: 9-35. 2006.
13. Autobus JS. "Dávka robí jed": kľúčové dôsledky pre spôsob účinku (mechanistický) výskum v 21. toxikologickej paradigme. Súčasný toxikos Opin. 3: 87-91. 2017.
14. Scheuer PJ. Histochemické zmeny pečene potkanov v Senecio a otrava tioacetamidom. J Pathol Bacteriol. 85: 507-516. 1963.
15. Payne BJ a Saunders LZ. Heavymetalová nefropatia hlodavcov. Veterinár Pathol. Suppl 15: 51-87. 1978.
16. Dees JH a Kramer RA. Sekvenčná morfologická analýza nefrotoxicity produkovanej u potkanov jednorazovými dávkami chlorozotocínu. Toxikoly patol. 14: 213-230. 1986.
17. Luitjen M, Speksnijder EN, van Alphen N a 6 ďalších. Fenacetín pôsobí ako slabá genotoxická zlúčenina prednostne v obličkách myší Xpa s nedostatkom opravy DNA. Mutat Res. 596: 143-150. 2006.
18. NTP. Národný toxikologický program Atlas neneoplastických lézií. Preskúmať: Výskumné trojuholníkové parky, NC. Národný toxikologický program, NIEHS, NIH. 2015.
19. Tvrdá GC. Kritický prehľad karyomegálie obličkových tubulov v neklinických štúdiách hodnotenia bezpečnosti a jej význam pre hodnotenie rizika pre ľudí. Crit Rev Toxicol. 48: 575-595. 2018.
20. Feron VJ, van Beek l Slump P a Beems RB. Toxikologické aspekty alkalickej liečby potravinových bielkovín In: Biochemické aspekty nových bielkovinových potravín. Sympózium 3. 1978.
21. Skôr LJ. Význam veľkosti jadra vo fyziologických a patologických procesoch. Ergeb Allg Pathol Pathol Anat. 38: 127-198.1958.
22. Kain H, Fazekas S a Ross W. Studien über die Folgen einer vorübergerhenden experimentellen Nierenischämie III. Karyometrie und Häufigkeitsanalyse des "bunten Kemmusters" während der Regeneration. Virchows Arch Path Anat. 337: 53-64. 1963.
23. Schmeidt E. Zellkerngrösse und sogenannte kompensartorische Hypertrophie der Mäuseniere. Zeits Micr Anat Forsch. 57: 249-275. 1951.
24. Zhou W, Otto EA, Cluckey A a 41 ďalších. Mutácie fan1 spôsobujú karyomegalickú intersticiálnu nefritídu, ktorá spája chronické zlyhanie obličiek s chybnou opravou poškodenia DNA. Príroda Genet. 44: 910-915. 2012.
25. Karras A, Lafaurie M, Furco A, Bourgarit A, Droz D, Sereni D, Legendre C, Martinez F a Molina JM. Nefrotoxicita súvisiaca s tenofovirom u pacientov infikovaných vírusom ľudskej imunodeficiencie: tri prípady zlyhania obličiek, Fanconiho syndrómu a nefrogénneho diabetes insipidus. Clin Infekt Dis. 36: 1070-1073. 2003.
