Druhá časť Dysfunkcia endotelových buniek a zvýšené kardiovaskulárne riziko u pacientov s chronickým ochorením obličiek

ZVÝŠENÁ DYSFUNKCIA ENDOTELOVÝCH BUNIEK PRI CKD

Dysfunkcia endoteliálnych buniek v kontexte CKD bola rozsiahle skúmaná v štúdiách na zvieratách, ako aj u pacientov (tabuľka 1). Celkovo tieto štúdie odhalili zníženú vazodilatáciu závislú od endotelu, poškodenie endotelového glykokalyxu, zvýšenú permeabilitu endotelu, ako aj zvýšené prozápalové a protrombotické vlastnosti. Spolu s dysfunkciou makrovaskulárnych endotelových buniek je CKD spojená s mikrovaskulárnou dysfunkciou a zriedkavosťou. U pacientov s CKD sa tiež čoraz častejšie vyskytuje mediálna kalcifikácia, ktorá je spojená so zvýšenou tuhosťou tepien.77,78 V kombinácii s charakteristikami cievnej steny a imunitného systému súvisiacimi so starnutím79 sú tieto patofyziologické zmeny základom vízie CKD ako procesu zvýšené starnutie ciev.80

1. Poznatky zo štúdií na zvieratách

Zvieracie modely CKD nám poskytli mnoho cenných poznatkov o dysfunkcii endotelových buniek indukovanej CKD, pretože umožňujú in vivo hodnotenie endotelovej (bunkovej) funkcie. Ukázalo sa, že indukcia CKD u potkanov vedie k zníženej relaxácii závislej od endotelu,81 zvýšenej endoteliálnej permeabilite hrudnej aorty82 a zvýšeniu mikrovaskulárnej permeability, ktorá bola spojená so stratou povrchovej vrstvy endotelu na modeli potkanov proteinurickej obličkovej choroby.83 Okrem toho sa u 5/6- nefrektomizovaných potkanov ukázalo rozsiahle poškodenie glykokalyx, indikované zníženou hrúbkou aortálnej glykokalyxy a zvýšenými hladinami glykokalyxovej zložky syndekánu-1 v plazme .84 Na myších modeloch CKD bola tiež preukázaná dysfunkcia endotelových buniek na makro- a mikrovaskulárnych úrovniach, čo je znázornené významným znížením hrúbky a hustoty glykokalyx, upregulovanou expresiou zložiek glykokalyx, zníženou relaxáciou závislou od endotelu v reakcii na acetylcholín. aortálnych krúžkov a zvýšenú endoteliálnu expresiu ICAM-1 a VCAM-1.85–87 Ďalej pomocou zobrazovania preglomerulárnych artérií pomocou mikropočítačovej tomografie Ehling a kol.47 ukázali, že dysfunkcia obličiek viedla k redukcii ciev priemer a vetvenie ciev, ako aj zvýšenie krútenia ciev v 3 myších modeloch progresívneho ochorenia obličiek a fibrózy obličiek. V kombinácii s pozadím deficitu apolipoproteínu E viedla indukcia CKD ďalej k vyššej záťaži plakmi, čo naznačuje vyššie aterosklerotické riziko pri CKD.85

2. Postrehy zo štúdií pacientov

2.1 Znížená vazodilatácia závislá od makrovaskulárneho endotelu pri CKD

Pokiaľ ide o funkčné odpovede periférnej mikrovaskulatúry, hodnotené FMD, viaceré štúdie ukázali, že pacienti s CKD majú významné poškodenie vazodilatácie závislej od endotelu,62–64 ktorá sa zvyšuje so zvyšujúcou sa závažnosťou CKD,64,88 nezávisle predpovedá kardiovaskulárny výsledok64 a koreluje s hypertrofiou ľavej komory.65 Taktiež vazodilatácia nezávislá od endotelu, meraná analýzou brachiálnej FMD po injekcii nitroglycerínu, bola významne znížená u pacientov s pokročilým CKD – ale nie u pacientov s ochorením koronárnej artérie a zdravou funkciou obličiek – s vaskulárnou kalcifikáciou navrhovanou ako potenciálny základný mechanizmus.89 Okrem toho viaceré štúdie ukázali, že s progresiou CKD sa zvyšuje tuhosť tepien,67,68,70 hoci iné nemohli potvrdiť koreláciu medzi PWV a funkciou obličiek po úprave kovariát (vrátane, ale nie výlučne, veku, pohlavia , komorbidity a užívanie liekov).69

Kliknutím sem získate účinky Cistanche na obličky

2.2 MVD a zriedkavosť pri CKD

CKD bolo spojené so zvýšenou dysfunkciou periférnej aj koronárnej mikrovaskulatúry a ako CKD postupuje, štrukturálna a funkčná kapilárna hustota klesá.49,59,90 Vo vzorkách ľudského myokardu pacientov s CKD sa zistilo, že mikrovaskulárna hustota je znížená o v priemere 32 percent 49; už bolo možné pozorovať pri CKD3-4 a bolo sprevádzané zvýšeným prechodom z endotelu na mezenchým a fibrózou myokardu.49,91 Hoci pacienti s CKD často vykazujú komorbidity, ktoré výrazne prispievajú k rozvoju MVD (napr. diabetes), CKD-indukovaná MVD – alebo uremická angiopatia – presahuje tieto faktory, pričom výsledná dysfunkcia mikrovaskulatúry ďalej prispieva k progresii CKD. Dôkazy pochádzajú zo zvieracích modelov CKD, ako aj zo štúdií pacientov s CKD, v ktorých sa ukázalo, že CKD-indukovaná mikrovaskulárna zriedkavosť sa vyskytuje v heterogénnom vzore, ktorý vedie k rozvoju veľkých avaskulárnych oblastí.48,49

Venózne a prstové pletyzmografické merania ukázali zníženú vazodilatačnú odpoveď závislú od endotelu pri CKD nezávislom na dialýze,61,66 hoci Wang a kol.92 nepozorovali koreláciu medzi odhadovanou GFR a indexom reaktívnej hyperémie meraným periférnou arteriálnou tonometriou. Nedávny systematický prehľad s metaanalýzou so zameraním na koronárnu mikrovaskulárnu dysfunkciu ukázal, že pacienti s CKD majú významne nižšiu rezervu koronárneho prietoku v porovnaní s pacientmi bez CKD.59 Rovnako ako vo všeobecnej populácii, znížená rezerva koronárneho prietoku ako ukazovateľ koronárnej mikrovaskulárnej dysfunkcie je predikcia kardiovaskulárneho rizika u pacientov s CKD, dokonca aj po úprave na tradičné kardiovaskulárne rizikové faktory.60,93 Obnova funkcie obličiek po transplantácii obličky čiastočne zlepšila mikrovaskulárnu funkciu, ako sa stanovilo analýzou sublingválnej mikrocirkulácie a rezervy koronárneho prietoku, čo naznačuje, že do určitej miery mikrovaskulárne zmeny pri CKD sú reverzibilné.94,95

2.3 Poškodenie endotelového glykokalyxu pri CKD

U pacientov s CKD boli v sére zistené zvýšené hladiny glykokalyxových zložiek syndekan-1 a hyaluronan v kombinácii so zvýšenou aktivitou hyaluronidázy, pričom najvyššie hladiny boli pozorované u pacientov s CKD na dialýze.71,84,96 Súčasne línia viedla liečba ľudských endotelových buniek in vitro uremickým sérom od pediatrických pacientov s CKD alebo dospelých hemodialyzovaných pacientov k zníženiu výšky glykokalyx a stuhnutiu endotelových buniek.97 Poškodenie glykokalyx bolo potvrdené v dermálnych biopsiách pacientov s CKD, u ktorých došlo k závažnému zníženie zafarbenia aglutinínom ulex europaeus-1 (glykoproteíny a glykolipidy viažuce lektín) sa pozorovalo v biopsiách získaných od pacientov s CKD bez závislosti od dialýzy, ako aj od pacientov na hemodialýze.98 Merania perfundovanej hraničnej oblasti ako indikátor hrúbka glykokalyx, sú medzi štúdiami menej konzistentné. Zatiaľ čo Vlahu et al96 pozorovali zvýšenie perfundovanej hraničnej oblasti a perfundovaného priemeru, Liew et al71 nezistili žiadny významný rozdiel v perfundovanej hraničnej oblasti. Tri mesiace po transplantácii obličky sa markery endotelového glykokalyxu zlepšili, pretože perfundovaná hraničná oblasť sa znížila a hladiny sérového syndekánu-1, sVCAM-1 a vWF sa znížili v porovnaní s hladinami pred transplantáciou.99 Hladiny hyalurónanu v sére zostali nezmenené.99

Kapsuly s extraktom z cistanche

2.4 Rozpustné biomarkery endotelového zdravia pri CKD

Systémové biomarkery sa použili na poskytnutie prehľadu o rozsahu dysfunkcie endotelových buniek u pacientov so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom (tabuľka 1). Dysfunkčný endotel typicky produkuje menej NO prostredníctvom zníženej produkcie alebo aktivity eNOS, ale krátky polčas NO sťažuje presné hodnotenie funkcie endotelových buniek. Alternatívne systémové biomarkery, ktoré boli použité pri štúdiu dysfunkcie endotelových buniek, zahŕňajú skartované formy zápalom indukovaných bunkových povrchových adhéznych receptorov (napr. rozpustné formy VCAM-1, ICAM-1, P-selektín a E- selektín, pričom posledný sa považuje za najselektívnejší pre endotelové bunky).100 Keďže endotel hrá dôležitú regulačnú úlohu pri hemostáze, často sa kvantifikujú aj molekuly zapojené do aktivácie a koagulácie krvných doštičiek, aby sa vyhodnotili trombotické odpovede potenciálne dysfunkčného endotelu. To zahŕňa systémové hladiny vWF, rozpustného trombomodulínu, tPA (aktivátor plazminogénu tkanivového typu) a PAI-1 (inhibítor aktivácie plazminogénu{10}}; inhibítor fibrinolýzy).100,101 Treba však poznamenať, že väčšina z týchto systémových biomarkerov nie sú špecifické pre zapálený alebo poškodený endotel a poskytujú iba nepriame informácie o potenciálnej dysfunkcii endotelových buniek.

Konkrétne u pacientov v štádiu CKD 3-5, ktorí nie sú závislí na dialýze, plazmatické a sérové ​​hladiny asymetrického dimetylarginínu (inhibítor eNOS), L-arginínu (prekurzor NO), sVCAM-1, sE-selektínu, sP -selektín, s-trombomodulín, tPA, uPA (aktivátor plazminogénu urokinázového typu), TF a vWF boli zvýšené (tabuľka 1).71–73,75,76,102 Tieto markery aktivácie endotelu sú významne spojené s albuminúriou a zníženou odhadovanou GFR ako markery závažnosti CKD.62,71 Dokonca aj mierne poškodenie funkcie obličiek je nezávisle spojené s plazmatickými hladinami vWF a sVCAM-1 ako markerov aktivácie endotelu.74 Účinky CKD na systémové hladiny PAI{{18 }} a sICAM-1 sú menej jasné, líšia sa od nezmenených62,74,76 až po zvýšené hladiny u nedialyzovaných pacientov s CKD.73,75

MECHANISTICKÝ POHĽAD NA DYSFUNKCIU ENDOTELOVÝCH BUNIEK V CKD

Zistilo sa, že k dysfunkcii endotelových buniek pri CKD prispieva množstvo patofyziologických procesov. Patria sem chronický zápal nízkeho stupňa, zvýšený oxidačný stres, akumulácia uremických toxínov a súvisiace posttranslačné modifikácie proteínov a lipoproteínových častíc, ako aj metabolická acidóza a vysoká aktivácia sympatiku (obrázky 3 až 5). Okrem toho pacienti s CKD vykazujú známky pokročilého starnutia ciev a majú vaskulárnu kalcifikáciu. V nasledujúcich odsekoch sa diskutuje o interakcii každého z týchto rôznych faktorov s dysfunkciou endotelových buniek pri CKD. Účinky tradičných kardiovaskulárnych rizikových faktorov, ako je hypertenzia a diabetes, ako časté komorbidity a príčiny CKD, nie sú diskutované.

Cistanche tubulosa

Chronický zápal nízkeho stupňa

V poškodenej obličke nevyriešený zápal nízkeho stupňa spúšťa rezidentné obličkové bunky, aby produkovali prozápalové cytokíny a chemokíny a indukovali ukladanie ECM, čo prispieva k tubulointersticiálnej fibróze. Chronický zápal nízkeho stupňa je teda dôležitou hnacou silou progresie CKD.60 Okrem toho znížená filtračná funkcia obličiek pri CKD vedie k systémovému uremickému prostrediu, ktoré spúšťa systémový, chronický zápal nízkeho stupňa zmenou expresie a uvoľňovania prozápalových mediátorov, ako sú cytokíny, v krvi.103 Charakteristickými znakmi zápalu nízkeho stupňa pri CKD sú zvýšené systémové hladiny prozápalových cytokínov IL-1, IL-6, TNF (tumor necrosis factor)-, a hs-CRP (high-sensitivity C-reactive protein), ktoré sa hromadia v krvi v dôsledku zvýšeného uvoľňovania, ako aj zníženého obličkového klírensu.104,105

Systémové prozápalové biomarkery sú spojené s progresiou CKD106, ako aj s kardiovaskulárnym rizikom u pacientov s CKD.107 Napríklad sérové ​​hladiny hs-CRP by mohli predpovedať kardiovaskulárne príhody u pacientov s CKD,108,109 s upraveným rizikovým rizikom 1,94 pre kardiovaskulárnu mortalitu počas r. medián sledovania 10 rokov u pacientov s CKD3-4 s vysokým CRP (väčším alebo rovným 3 mg/l) v porovnaní s nízkym CRP (<3 mg/L).109 Also, systemic levels of IL-6 correlated with a poor outcome in CKD, and both IL-6 and TNF-α could predict all-cause mortality in CKD5D patients after adjustment for age, sex, diabetes, smoking, baseline kidney function, protein-energy wasting as well as other inflammation biomarkers as hsCRP (high-sensitivity C-reactive protein).104,107 On the other hand, also the antiinflammatory IL-10 is upregulated in patients with CKD through increased secretion by uremic monocytes and reduced kidney clearance, with IL-10 counteracting the activated inflammatory response.104 Increased IL-10 levels were found to be positively correlated with cardiovascular events in CKD patients at follow-up, with increased IL-10 levels interpreted as an increased compensatory effect in an overall proinflammatory state in CKD patients.110

Protilátkami sprostredkovaná blokáda IL-1 v štúdii CANTOS (Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study) znížila výskyt závažných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod u pacientov so stredne závažnou CKD (CKD3a) počas priemerného sledovania 3,7 roka .111 Blokovanie IL-6 na 24 týždňov u pacientov s CKD3-5D a reziduálnym zápalovým rizikom v štúdii RESCUE významne znížilo hs-CRP ako marker systémového zápalu, v štúdii ZEUS (Štúdia Zliitivekimab Cardiovascular Outcomes Study ) v súčasnosti vyhodnocujú potenciálny prínos na kardiovaskulárny výsledok u pacientov s CKD3-4 s vysokým reziduálnym zápalovým rizikom.112

Cistanche pilulky a suché Cistanche

Chronický zápal, ako aj vyššie uvedené cytokíny sú spojené so zápalom endotelu a dysfunkciou endotelových buniek. Napríklad je známe, že IL-6 spúšťa produkciu CRP, pričom IL-6113 aj CRP114 znižujú produkciu endotelu a/alebo aktiváciu eNOS, a teda NO ako kľúčovej molekuly pri udržiavaní zdravia ciev. IL-6 tiež aktívne poškodzuje endoteliálnu bariéru a zvyšuje endoteliálnu permeabilitu znížením endotelovej expresie adherentného spojovacieho proteínu VE-kadherínu prostredníctvom trans-signalizačnej dráhy115, ako aj spojovacej lokalizácie tesného spojovacieho proteínu ZO{{7} } prostredníctvom fosforylácie STAT3.116 TNF-znižoval endoteliálne závislú vazodilatáciu myších aort zvýšením produkcie superoxidu aktiváciou NADPH oxidáz,117 a zvýšený TNF- aj znížený NO by mohli byť kauzálne spojené s apoptózou endotelu v starých artériách potkanov.118

Okrem zvýšených hladín cytokínov vykazujú pacienti s CKD zvýšené hladiny molekúl molekulárnych vzorov spojených s nebezpečenstvom, ako sú HMGB1, proteíny S100 a pokročilé glykačné koncové produkty (AGE), ktoré spúšťajú prozápalové reakcie cez RAGE (receptor pre konečný produkt pokročilej glykácie), TLR a aktivácia zápalu NLRP3.119,120 Okrem toho extracelulárne pasce neutrofilov produkované aktivovanými neutrofilmi indukujú endoteliálny zápal a zvyšujú expresiu a aktivitu TF, čím podporujú koaguláciu.121 Ďalšími prispievateľmi k chronickému zápalovému stavu pri CKD sú črevná dysbióza79, ako aj uremické toxíny ( podrobnejšie popísané nižšie).

Zápalový stav nízkeho stupňa sa nepozoruje len pri CKD, ale aj pri iných chronických ochoreniach, ako aj pri starnutí, a preto sa označuje ako zápalový.79 Celkovo zápal nízkeho stupňa vyvoláva dysfunkciu endotelových buniek, ako aj oxidačný stres. čo zase zosilňuje zápalový stav, ako je ďalej uvedené nižšie.

LITERATÚRA

59. Jain V, Gupta K, Bhatia K, Rajapreyar I, Singh A, Zhou W, Klein A, Nanda NC, Prabhu SD, Bajaj NS. Abnormality koronárneho prietoku pri chronickom ochorení obličiek: systematický prehľad a metaanalýza. Echokardiogr. 2022;39:1382– 1390. doi: 10.1111/echo.15445

60. Charytan DM, Skali H, Shah NR, Veeranna V, Cheezum MK, Taqueti VR, Kato T, Bibbo ČR, Hainer J, Dorbala S, et al. Rezerva koronárneho prietoku predpovedá riziko kardiovaskulárnej smrti bez ohľadu na štádium chronického ochorenia obličiek. Kidney Int. 2018;93:501–509. doi 10.1016/j.kint.2017.07.025

61. Annuk M, Lind L, Linde T, Fellström B. Zhoršená vazodilatácia závislá od endotelu pri zlyhaní obličiek u ľudí. Transplantácia nefrolového číselníka. 2001;16:302–306. doi: 10.1093/ndt/16.2.302

62. Chen J, Hamm LL, Mohler ER, Hudaihed A, Arora R, Chen CS, Liu Y, Browne G, Mills KT, Kleinpeter MA a kol. Vzájomný vzťah viacerých biomarkerov endotelovej dysfunkcie s chronickým ochorením obličiek. PLoS One. 2015;10:e0132047. doi: 10.1371/journal.pone.0132047

63. Kruger A, Stewart J, Sahityani R, O-Riordan E, Thompson C, Adler S, Garrick R, Vallance P, Goligorsky MS. Detekcia endoteliálnej dysfunkcie pomocou laserovej Dopplerovej flowmetrie u pacientov v konečnom štádiu ochorenia obličiek: korelácia s kardiovaskulárnym rizikom. Kidney Int. 2006;70:157–164. doi: 10.1038/sj.ki.5001511

64. Yilmaz MI, Stenvinkel P, Sonmez A, Saglam M, Yaman H, Kilic S, Eyileten T, Caglar K, Oguz Y, Vural A a kol. Zdravie ciev, systémový zápal a progresívne znižovanie funkcie obličiek; klinické determinanty a vplyv na kardiovaskulárne výsledky. Transplantácia nefrolového číselníka. 2011;26:3537–3543. doi: 10.1093/ndt/gfr081

65. Poulikakos D, Ross L, Recio-Mayoral A, Cole D, Andoh J, Chitalia N, Sharma R, Kaski JC, Banerjee D. Hypertrofia ľavej komory a dysfunkcia endotelu pri chronickom ochorení obličiek. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2014;15:56–61. doi: 10.1093/ehjci/jet120

66. Hirata Y, Sugiyama S, Yamamoto E, Matsuzawa Y, Akiyama E, Kusaka H, ​​Fujisue K, Kurokawa H, Matsubara J, Sugamura K, a kol. Endoteliálna funkcia a kardiovaskulárne príhody pri chronickom ochorení obličiek. Int J Cardiol. 2014;173:481–486. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.03.085

67. Briet M, Bozec E, Laurent S, Fassot C, London GM, Jacquot C, Froissart M, Houillier P, Boutouyrie P. Arteriálna stuhnutosť a zväčšenie pri miernom až stredne ťažkom chronickom ochorení obličiek. Kidney Int. 2006;69:350–357. doi: 10.1038/sj.ki.5000047

68. Yoon HE, Shin DI, J KD, Koh ES, Hwang HS, Chung S, Shin SJ. Rýchlosť pulzovej vlny brachialankle predpovedá pokles renálnych funkcií a kardiovaskulárnych príhod v skorých štádiách chronického ochorenia obličiek. Int J Med Sci. 2013;10:1430–1436. doi: 10,7150/ijms.6645

69. Kim CS, Kim HY, Kang YU, Choi JS, Bae EH, Ma SK, Kim SW. Asociácia rýchlosti pulzovej vlny a pulzného tlaku s poklesom funkcie obličiek. J Clin Hypertens (Greenwich). 2014;16:372–377. doi 10.1111/jch.12302

70. Weber T, Ammer M, Gündüz D, Bruckenberger P, Eber B, Wallner M. Asociácia zvýšených odrazov arteriálnych vĺn s poklesom renálnych funkcií v štádiách 3 a 4 chronického ochorenia obličiek. Am J Hypertens. 2011;24:762–769. doi 10.1038/ajh.2011.45

71. Liew H, Roberts MA, Pope A, McMahon LP. Poškodenie endotelového glykokalyxu pri ochorení obličiek koreluje s uremickými toxínmi a endoteliálnou dysfunkciou. BMC Nephrol. 2021;22:21. doi: 10,1186/s12882-020-02219-4

72. Jacobson SH, Egberg N, Hylander B, Lundahl J. Korelácia medzi rozpustnými markermi endoteliálnej dysfunkcie u pacientov so zlyhaním obličiek. Am J Nephrol. 2002;22:42–47. doi: 10.1159/000046673

73. Bonomini M, Reale M, Santarelli P, Stuard S, Settefrati N, Albertazzi A. Sérové ​​hladiny rozpustných adhéznych molekúl u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek a dialyzovaných pacientov. Nephron. 1998;79:399–407. doi: 10.1159/000045084

74. Stam F, van Guldener C, Becker A, Dekker JM, Heine RJ, Bouter LM, Stehouwer CDA. Endoteliálna dysfunkcia prispieva k kardiovaskulárnej mortalite súvisiacej s renálnou funkciou v populácii s miernou renálnou insuficienciou: Hoornova štúdia. J Am Soc Nephrol. 2006;17:537–545. doi: 10.1681/ASN.2005080834

75. Kaminski TW, Pawlak K, Karbowska M, Mysliwiec M, Grzegorzewski W, Kuna J, Pawlak D. Asociácia medzi uremickým toxínom-antranilovou kyselinou a aktivitou fibrinolytického systému u predialyzovaných pacientov v rôznych štádiách chronického ochorenia obličiek. Int Urol Nephrol. 2018;50:127–135. doi: 10,1007/s11255-017-1729-1

76. Mezzano D, Tagle R, Panes O, Pérez M, Downey P, Muñoz B, Aranda E, Barja P, Thambo S, González F a kol. Markery endotelových buniek pri chronickej urémii: vzťah s hemostatickými defektmi a závažnosťou zlyhania obličiek. Thromb Res. 1997;88:6. doi: 10,1016/s0049-3848(97)00280-6

77. Guerin AP, London GM, Marchais SJ, Metivier F. Arteriálne stuhnutie a vaskulárne kalcifikácie v konečnom štádiu renálneho ochorenia. Transplantácia nefrolového číselníka. 2000;15:1014–1021. doi: 10.1093/ndt/15.7.1014

78. Holmar J, de la Puente-Secades S, Floege J, Noels H, Jankowski J, Orth-Alampour S. Uremické toxíny ovplyvňujúce kardiovaskulárnu kalcifikáciu: systematický prehľad. Bunky. 2020;9:2428. doi: 10,3390/bunky9112428

79. Kooman JP, Dekker MJ, Usvyat LA, Kotanko P, van der Sande FM, Schalkwijk CG, Shiels PG, Stenvinkel P. Zápal a predčasné starnutie pri pokročilom chronickom ochorení obličiek. Am J Physiol Renálny Physiol. 2017;313:F938–F950. doi: 10.1152/ajprenal.00256.2017

80. Dai L, Qureshi AR, Witasp A, Lindholm B, Stenvinkel P. Skoré vaskulárne starnutie a bunková senescencia pri chronickom ochorení obličiek. Comput Struct Biotechnol J. 2019;17:721–729. doi 10.1016/j.csbj.2019.06.015

81. Wu-Wong JR, Kawai M, Chen Y, Wessale JL, Huang CJ, Wu MT, Nakane M. Dva nové modulátory receptora vitamínu D s podobnou štruktúrou vykazujú rôzne hyperkalcemické účinky u 5/6 nefrektomizovaných uremických potkanov. Am J Nephrol. 2013;37:310–319. doi: 10.1159/000348755

82. Vila Cuenca M, Ferrantelli E, Meinster E, Pouw SM, Kovacevic I, de Menezes R, Niessen HW, Beelen RJ, Hordijk PL, Vervloet MG. Vitamín D zmierňuje endoteliálnu dysfunkciu u uremických potkanov a udržuje stabilitu ľudského endotelu. J Am Heart Assoc. 2018;7:e008776. doi: 10.1161/JAHA.118.008776

83. Salmon AHJ, Ferguson JK, Burford JL, Gevorgyan H, Nakano D, Harper SJ, Bates DO, Peti-Peterdi J. Strata endotelového glykokalyxu spája albuminúriu a vaskulárnu dysfunkciu. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1339– 1350. doi: 10.1681/ASN.2012010017

84. Padberg JS, Wiesinger A, di Marco GS, Reuter S, Grabner A, Kentrup D, Lukasz A, Oberleithner H, Pavenstadt H, Brand M a kol. Poškodenie endotelového glykokalyxu pri chronickom ochorení obličiek. Ateroskleróza. 2014;234:335– 343. doi: 10.1016/j.ateroskleróza.2014.03.016

85. Six I, Gross P, Rémond MC, Chillon JM, Poirot S, Drueke TB, Massy ZA. Škodlivé vaskulárne účinky indoxylsulfátu a zvrátenie perorálnym adsorbentom AST-120. Ateroskleróza. 2015;243:248–256. doi: 10.1016/j.aterosclerosis.2015.09.019

86. Verkaik M, Juni RP, van Loon EPM, van Poelgeest EM, Kwekkeboom RFJ, Gam Z, Richards WG, Ter Wee PM, Hoenderop JG, Eringa EC, et al; Konzorcium NIGRAM. FGF23 zhoršuje periférnu mikrovaskulárnu funkciu pri zlyhaní obličiek. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2018;315:H1414–H1424. doi: 10.1152/ajpheart.00272.2018

87. Ermert K, Buhl EM, Klinkhammer BM, Floege J, Boor P. Redukcia endoteliálneho glykokalyxu na peritubulárnych kapilárach pri chronickom ochorení obličiek. Am J Pathol. 2023;193:138–147. doi: 10.1016/j.ajpath.2022.11.003

88. Theodorakopoulou MP, Schoina M, Sarafidis P. Hodnotenie endotelovej a mikrovaskulárnej funkcie pri CKD: staršie a novšie techniky, súvisiace rizikové faktory a vzťahy s výsledkami. Am J Nephrol. 2020;51:931–949. doi: 10.1159/000512263

89. Kopel T, Kaufman JS, Hamburg N, Sampalis JS, Vita JA, Dember LM. Endotelovo závislá a nezávislá vaskulárna funkcia pri pokročilom chronickom ochorení obličiek. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:1588–1594. doi: 10.2215/CJN.12811216

90. Schoina M, Loutradis C, Memmos E, Dimitroulas T, Pagkopoulou E, Doumas M, Karagiannis A, Garyfallos A, Papagianni A, Sarafidis P. Mikrocirkulačná funkcia sa zhoršuje s postupujúcim štádiom chronického ochorenia obličiek nezávisle od stuhnutosti tepien a ateroskleróze. Hypertens Res. 2021;44:179–187. doi: 10,1038/s41440-020-0525-r

91. Charytan DM, Padera R, Helfand AM, Zeisberg M, Xu X, Liu X, Himmelfarb J, Cinelli A, Kalluri R, Zeisberg EM. Zvýšená koncentrácia cirkulujúcej angiogenézy a inhibítorov oxidu dusnatého indukuje endotelový až mezenchymálny prechod a fibrózu myokardu u pacientov s chronickým ochorením obličiek. Int J Cardiol. 2014;176:99–109. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.06.062

92. Wang L, Huang X, He W, Liu W, Yang J. Digitálna mikrovaskulárna reaktivita neklesá s poruchou funkcie obličiek pri chronickom ochorení obličiek. BMC Nephrol. 2019;20:288. doi: 10,1186/s12882-019-1484-x

93. Nakanishi K, Fukuda S, Shimada K, Miyazaki C, Otsuka K, Kawarabayashi T, Watanabe H, Yoshikawa J, Yoshiyama M. Prognostická hodnota rezervy koronárneho prietoku na dlhodobé kardiovaskulárne výsledky u pacientov s chronickým ochorením obličiek. Am J Cardiol. 2013;112:928–932. doi: 10.1016/j.amjcard.2013.05.025

94. Caliskan Y, Oflaz H, Demirturk M, Yazici H, Turkmen A, Cimen A, Elitok A, Yildiz A. Dysfunkcia rezervy koronárneho prietoku u pacientov na hemodialýze a transplantácii obličky. Clin Transplant. 2008;22:785–793. doi: 10.1111/j.1399-0012.2008.00879.x

95. Yeh YC, Chao A, Lee CY, Lee CT, Yeh CC, Liu CM, Tsai MK. Observačná štúdia mikrocirkulácie u dialyzovaných pacientov a príjemcov transplantovanej obličky. Eur J Clin Invest. 2017;47:630–637. doi 10.1111/eci.12784

96. Vlahu CA, Lemkes BA, Struijk DG, Koopman MG, Krediet RT, Vink H. Poškodenie endotelového glykokalyxu u dialyzovaných pacientov. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1900–1908. doi: 10.1681/ASN.2011121181

97. Fels B, Beyer A, Cazana-Perez V, Giraldez T, Navarro-Gonzalez JF, Alvarez de la Rosa D, Schaefer F, Bayazit AK, Obrycki L, Ranchin B a kol. Účinky chronického ochorenia obličiek na nanomechaniku endoteliálneho glykokalyxu sú sprostredkované mineralokortikoidným receptorom. Int J Mol Sci. 2022;23:10659. doi: 10.3390/ijms231810659

98. Koch J, Hijmans RS, Ossa Builes M, Dam WA, Pol RA, Bakker SJL, Pas HH, Franssen CFM, van den Born J. Priamy dôkaz endoteliálnej dysfunkcie a straty glykokalyx v dermálnych biopsiách pacientov s chronickým ochorením obličiek a ich asociácia s markermi objemového preťaženia. Front Cell Dev Biol. 2021;9:733015. doi: 10.3389/fcell.2021.733015

99. Liew H, Roberts MA, McMahon LP. Markery endoteliálneho glykokalyxu sa zlepšujú po transplantácii obličky. Kidney Blood Press Res. 2021;46:581–587. doi: 10.1159/000517317

100. Deanfield J, Halcox JP, Rabelink TJ. Endoteliálna funkcia a dysfunkcia: testovanie a klinický význam. Obeh. 2007;115:1285–1295. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.652859

101. Martin FA, Murphy RP, Cummins PM. Trombomodulín a vaskulárny endotel: pohľad na funkčné, regulačné a terapeutické aspekty. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013;304:H1585–H1597. doi: 10.1152/ajpheart.00096.2013

102. Chen J, Hamm LL, Mohler ER, Hudaihed A, Arora R, Chen CS, Liu Y, Browne G, Mills KT, Kleinpeter MA a kol. Vzájomný vzťah viacerých biomarkerov endotelovej dysfunkcie s chronickým ochorením obličiek. PLoS One. 2015;10:e0132047. doi: 10.1371/journal.pone.0132047

103. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, Enciu AM, Albulescu L, Necula LG, Mambet C, Anton G, Tanase C. Mechanizmy súvisiace so zápalom v predikcii, progresii a výsledku chronického ochorenia obličiek. J Immunol Res. 2018;2018:2180373. doi: 10.1155/2018/2180373

104. Stenvinkel P, Ketteler M, Johnson RJ, Lindholm B, Pecoits-Filho R, Riella M, Heimbürger O, Cederholm T, Girndt M. Il-10, IL-6 a TNF-alfa: ústredné faktory v zmenenej cytokínovej sieti urémie -- dobré, zlé a škaredé. Kidney Int. 2005;67:1216–1233. doi: 10.1111/j.{12}}.2005.00200.x

105. Gupta J, Mitra N, Kanetsky PA, Devaney J, Wing MR, Reilly M, Shah VO, Balakrishnan VS, Guzman NJ, Girndt M, et al. Asociácia medzi albuminúriou, funkciou obličiek a profilom zápalových biomarkerov pri CKD v CRIC. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7:1938–1946. doi: 10.2215/CJN.03500412

106. Amdur RL, Feldman HI, Gupta J, Yang W, Kanetsky P, Shlipak M, Rahman M, Lash JP, Townsend RR, Ojo A a kol. Zápal a progresia pri CKD: štúdia CRIC. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:1546– 1556. doi: 10.2215/CJN.13121215

107. Sun J, Axelsson J, Machowska A, Heimbürger O, Bárány P, Lindholm B, Lindström K, Stenvinkel P, Qureshi AR. Biomarkery kardiovaskulárnych ochorení a riziko mortality u pacientov s pokročilým CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:1163–1172. doi: 10.2215/CJN.10441015

108. Jalal D, Chonchol M, Etgen T, Sander D. C-reaktívny proteín ako prediktor kardiovaskulárnych príhod u starších pacientov s chronickým ochorením obličiek. J Nephrol. 2012;25:719–725. doi: 10.5301/Jn.5000047

109. Menon V, Greene T, Wang X, Pereira AA, Marcovina SM, Beck GJ, Kusek JW, Collins AJ, Levey AS, Sarnak MJ. C-reaktívny proteín a albumín ako prediktory všetkých príčin a kardiovaskulárnej mortality pri chronickom ochorení obličiek. Kidney Int. 2005;68:766–772. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00455.x

110. Yilmaz MI, Solak Y, Saglam M, Cayci T, Acikel C, Unal HU, Eyileten T, Oguz Y, Sari S, Carrero JJ a kol. Vzťah medzi hladinami IL-10 a kardiovaskulárnymi príhodami u pacientov s CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:1207–1216. doi: 10.2215/CJN.08660813

111. Ridker PM, MacFadyen JG, Glynn RJ, Koenig W, Libby P, Everett BM, Lefkowitz M, Thuren T, Cornel JH. Inhibícia interleukínu-1b kanakinumabom a kardiovaskulárne výsledky u pacientov s chronickým ochorením obličiek. J Am Coll Cardiol. 2018;71:2405–2414. doi 10.1016/j.jacc.2018.03.490

112. Ridker PM. Od RESCUE k ZEUS: ukáže sa inhibícia interleukínu-6 ziltivekimabom pri redukcii kardiovaskulárnych príhod? Cardiovasc Res. 2021;117:e138–e140. doi: 10.1093/cvr/cvab231

113. Hung MJ, Cherng WJ, Hung MY, Wu HT, Pang JHS. Interleukín-6 inhibuje aktiváciu endoteliálnej syntázy oxidu dusnatého a zvyšuje väzbu endotelovej syntázy oxidu dusnatého na stabilizovaný kaveolín-1 v ľudských vaskulárnych endotelových bunkách. J Hypertens. 2010;28:940–951. doi: 10.1097/HJH.0b013e32833992ef

114. Venugopal SK, Devaraj S, Yuhanna I, Shaul P, Jialal I. Preukázanie, že C-reaktívny proteín znižuje expresiu a bioaktivitu eNOS v ľudských endotelových bunkách aorty. Obeh. 2002;106:1439–1441. doi 10.1161/01.cir.0000033116.22237.f9

115. Yang YC, Fu H, Zhang B, Wu YB. Interleukín-6 znižuje expresiu vaskulárneho endotelového kadherínu a zvyšuje permeabilitu v renálnych glomerulárnych endotelových bunkách prostredníctvom trans-signalizačnej dráhy. Zápal. 2022;45:2544–2558. doi: 10,1007/s10753-022-01711-3

116. Alsaffar H, Martino N, Garrett JP, Adam AP. Interleukín-6 podporuje trvalú stratu funkcie endotelovej bariéry prostredníctvom fosforylácie STAT3 sprostredkovanej Janus kinázou a de novo syntézy proteínov. Am J Physiol Cell Physiol. 2018;314:C589–C602. doi: 10.1152/ajpcell.00235.2017

117. Huang Y, Yan L, Rong S, Haller H, Kirch T. TNF-a indukuje endoteliálnu dysfunkciu prostredníctvom aktivácie NADPH oxidázy závislej od PKC-z. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2012;32:642–647. doi: 10,1007/s11596-012-1011-9

118. Csiszar A, Ungvari Z, Koller A, Edwards JG, Kaley G. Prozápalový fenotyp koronárnych artérií podporuje apoptózu endotelu pri starnutí. Physiol Genomics. 2004;17:21–30. doi: 10.1152/physiolgenomics.00136.2003

119. Rosin DL, MUDr. Okusa. Nebezpečenstvá v: Reakcie DAMP na poškodenie a bunkovú smrť pri ochorení obličiek. J Am Soc Nephrol. 2011;22:416–425. doi: 10.1681/ASN.2010040430

120. Hara M, Ando M, Morito T, Nokiba H, Iwasa Y, Tsuchiya K, Nitta K. Expresia génu S100A12 je zvýšená v periférnych leukocytoch u pacientov v štádiu chronického ochorenia obličiek 4-5 s kardiovaskulárnym ochorením. Nephron Clin Pract. 2013;123:202–208. doi: 10.1159/000353808

121. Folco EJ, Mawson T, Vromman A, Bernardes-Souza B, Franck G, Persson O, Nakamura M, Newton G, Luscinskas FW, Libby P. Neutrofilné extracelulárne pasce indukujú aktiváciu endotelových buniek a produkciu tkanivových faktorov prostredníctvom interleukínu{{2 }}a a katepsín G. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018;38:1901–1912. doi: 10.1161/ATVBAHA.118.311150

Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels