Druhá časť Genetika ochorenia obličiek: Neočakávaná úloha zriedkavých porúch

PRÍSTUPY NA IDENTIFIKÁCIU NOVÝCH ZDRUŽENÍ

Nájdenie nových asociácií medzi génmi a chorobami je dôležité, pretože môžu zlepšiť diagnostické hodnotenia a starostlivosť o pacientov. Identifikácia nových génov môže poskytnúť presnejšie pochopenie štruktúry a fyziológie obličiek s konečným cieľom vyvinúť nové terapie. Dlhý chvost v distribúcii genetických ochorení obličiek (obrázok 2) však naznačuje, že objavenie nových monogénnych ochorení obličiek si bude vyžadovať prístup ku kohortám pacientov so zriedkavými poruchami alebo bude vyžadovať nové prístupy k rozsiahlemu fenotypovaniu na identifikáciu zriedkavých podskupín.

1. Rodinné štúdie

Napriek skorým poznatkom o existencii a vzorcoch dedičnosti genetických príčin ochorení obličiek, k identifikácii génov spojených so špecifickými stavmi došlo až v 90. rokoch, keď boli k dispozícii prvé mapy genómu. Analýza väzieb a mapovanie homozygotnosti umožnili pozičné klonovanie génov, ktoré sú základom klasických mendelovských porúch (45, 46). Jedným z prvých genetických ochorení obličiek s definovanou molekulárnou príčinou bol Alportov syndróm. Klonovanie COL43, COL4A4 a COL4A5, génov kolagénu typu IV exprimovaných v glomerulárnych bazálnych membránach, viedlo k identifikácii variantov v X-viazaných a autozomálnych formách Alportovho syndrómu (47, 48). V posledných rokoch sa ukázalo, že varianty týchto génov prispievajú k mnohým rôznym formám ochorenia obličiek, čo zdôrazňuje dôležitosť kolagénovej zložky glomerulárnej bazálnej membrány typu IV pri udržiavaní funkcie obličiek (15, 28–30, 47, 48).

Ak chcete vedieť, kliknite semaké sú výhody Cistanche

Podobne snahy o mapovanie génov viedli k identifikácii prvého génu pre ADPKD, ktorý bol spôsobený variantmi v PKD1 (49). Tento objav sa opieral o rodinu, ktorá niesla nezvyčajnú a zriedkavú translokáciu chromozómu 22 na chromozóm 16, čo viedlo k narušeniu PKD1, ktorá sa v rámci rodiny segregovala. Vyšetrovatelia potom skrínovali ďalších jedincov s veľmi podobnými klinickými prejavmi a identifikovali troch ďalších probandov s variantmi v PKD1, vrátane dvoch so zriedkavými štrukturálnymi variantmi a variantom súkromného kanonického miesta zostrihu, ktorý spôsobil deléciu v rámci, ktorá sa segregovala cez tri generácie veľkej rodiny. Po pozičnom klonovaní PKD2 ako druhého hlavného génu pre ADPKD sa mnoho rokov neobjavil žiadny ďalší gén (50). Nedávno ES negatívnych prípadov PKD1/PKD{10}}identifikovalo iné gény, z ktorých každý predstavuje malý zlomok zostávajúcich prípadov (51).

Another example of the utility of identifying a rare variant in a large family is the discovery of TRPC6 as a cause of autosomal dominant focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) (52). A novel missense variant c.335C>A, p.P112Q, bol identifikovaný prostredníctvom priameho sekvenovania po analýze haplotypu, ktorá identifikovala minimálnu kandidátsku oblasť vo veľkej rodine a vykazovala dokonalú segregáciu s ochorením u 21 jedincov. Výskumníci potom preukázali funkčné rozdiely vo funkcii kanála TRPC6 vyvolané zmenou missense, čo naznačuje mechanizmus zisku funkcie. Odvtedy sa TRPC6 bežne podieľa na sporadických a rodinných prípadoch FSGS. Ukázalo sa však, že FSGS je vysoko heterogénny, pričom doteraz bolo objavených viac ako 30 génov (53).

Mnohé ďalšie štúdie použili mapovanie homozygotnosti v príbuzenských rodinách na identifikáciu variantov zriedkavých chorôb, ako je nefronoftíza alebo nefrotický syndróm. Tento prístup viedol k identifikácii viacerých génov pre nefronoftízu napriek veľmi vysokej genetickej heterogenite, z čoho vyplývajú defekty primárnej mihalnice a centrozómu v patogenéze (54, 55).

Doplnky Cistanche

Jednou z výziev rodinných štúdií je požiadavka na veľké rodiny s viacerými postihnutými členmi nažive a dostupnými pre fenotypizáciu aj genetické testovanie. Výskumníci identifikovali molekulárny základ ochorenia pre väčšinu veľkých rodín segregujúcich monogénne poruchy a väčšina nevyriešených prípadov zahŕňa malé rodiny s malým počtom postihnutých jedincov alebo osamelé s nepostihnutými rodičmi, čo komplikuje identifikáciu génov. Keďže demonštrácia kauzálneho spojenia medzi génom a chorobou vyžaduje identifikáciu nezávislých variantov, vyvinuli sa iné prístupy. Ako alternatívu k mapovaniu génov na základe rodín s viacerými postihnutými jedincami možno hľadať de novo varianty v trojiciach nepostihnutých rodičov s postihnutým dieťaťom (56). Tento prístup umožňuje identifikáciu variantov s veľkými účinkami, ktoré ovplyvňujú reprodukčnú zdatnosť a sú zvyčajne vhodné na štúdium vývojových porúch. Na základe relatívne nízkej rýchlosti mutácií v kódujúcej oblasti ľudského genómu je pravdepodobné, že rekurentné de novo varianty v kódujúcej oblasti rovnakého génu a dráhy spôsobujú ochorenie. Tento dizajn štúdie viedol k identifikácii génov pre mnohé neuropsychiatrické poruchy, mentálne postihnutie a vrodené srdcové choroby, ale nebol systematicky vykonávaný na štúdium porúch vývoja obličiek (57–61).

Kvôli významnej genetickej heterogenite snahy o objavenie génov často prinášajú sugestívne signály v kandidátskych génoch, ktoré si vyžadujú potvrdenie identifikáciou nezávislých mutácií. Nástroje, ako je výmena dohadzovačov, boli úspešné pri spájaní rôznych centier s údajmi o samostatných jedincoch s podobnými fenotypmi, aby sa potvrdili nové asociácie medzi génmi a chorobami a ich vplyv bude v budúcnosti pravdepodobne naďalej rásť (62). Tieto služby priraďovania sa spoliehajú na výskumníkov, ktorí zbierajú komplexné klinické informácie, pretože indikácie vedúce k sekvenovaniu sú zvyčajne ovplyvnené záujmom výskumníka. Často sú extrarenálne prejavy kľúčom k prepojeniu syndrómových prípadov, ktoré môžu zostať nerozpoznané z dôvodu zaujatosti pri zisťovaní výskumníkov (63, 64).

2. Prípadové kontrolné štúdie

Ďalší prístup aplikovaný na identifikáciu nových asociácií gén-ochorenie sa opiera o porovnanie genetických údajov zo súboru prípadov, často definovaných špecifickým klinickým fenotypom, so súborom kontrol. Tieto štúdie môžu využívať údaje z mikročipov s imputáciou alebo masívnym paralelným sekvenovaním na zachytenie variantov podieľajúcich sa na ochorení. Keďže väčšina variantov zapojených do Mendelovej choroby obličiek je veľmi zriedkavá alebo súkromná, asociačné štúdie s jedným variantom sú nedostatočné. Varianty sú preto často agregované alebo zrútené podľa génu alebo v rámci génovej sady, ktorá obsahuje gény v rámci zdieľanej dráhy alebo siete (65). Varianty sa pred agregáciou zvyčajne filtrujú a stratifikujú na základe medzných hodnôt MAF a nástrojov in silico, aby sa vybrali varianty, o ktorých sa predpokladá, že budú najškodlivejšie. V praxi sa testuje mnoho rôznych modelov s následnými korekciami na testovanie viacerých hypotéz.

Extrakt z cistanche

V oblasti nefrológie sa vykonalo niekoľko analýz kolapsu na základe génov pre zriedkavé poruchy. Jedna štúdia porovnávala údaje ES zo 195 prípadov postihnutých dyspláziou bedrového kĺbu obličiek so 6 905 nepostihnutými kontrolami (66). Identifikovali sugestívny signál v GREB1L poháňaný súkromným skrátením proteínu a predpovedali škodlivé varianty missense (p=4,1 × 10^–6). Po integrácii údajov o familiárnej segregácii na zlepšenie štatistickej sily preukázali významnosť pre celý exóm (p=2,3 × 10^–7). Stav GREB1L ako génu náchylnosti na dyspláziu bedrového kĺbu obličiek a jeho úloha v morfogenéze obličiek sa potom potvrdili pomocou modelu zebrafish.

Väčšina prípadových kontrolných štúdií využívajúcich analýzu kolapsu na úrovni génov však neviedla k identifikácii nových génov ochorenia obličiek. Zdá sa, že hlavným obmedzením tohto prístupu je vysoká genetická heterogenita ochorení obličiek. Keď sa skombinujú veľké kohorty pacientov s rôznymi klinickými prejavmi, štatisticky významné sú len známe gény, ktoré prispievajú k bežnejším monogénnym ochoreniam (67). Ak sú zahrnutí iba jednotlivci so špecifickou prezentáciou, počet prípadov nie je dostatočný (68). Okrem toho tieto analýzy vyžadujú prísne filtrovanie variantov, pretože 1–5 percent kontrolnej populácie môže niesť predpokladané škodlivé varianty v géne spojenom s ochorením obličiek (19, 68).

3. Integrácia veľkých súborov údajov

Vyššie načrtnuté prístupy sa zamerali na kohorty zhromaždené na výskumné účely, ktorých veľkosť sa pohybuje od jednotlivých rodín až po niekoľko tisíc jedincov. Vyvíjajú sa viaceré snahy o vytvorenie biomedicínskych databáz, ktoré spájajú údaje o genetickom sekvenovaní s údajmi o účastníkoch pre stovky tisíc až milióny jednotlivcov, ako napríklad Biobanka Spojeného kráľovstva (UKB), Všetci z nás, Miliónový veteránsky program a DiscovEHR Geisinger Health System. Tieto veľké súbory údajov umožňujú simultánne hodnotenie mnohých rôznych genetických a fenotypových znakov vo veľkom meradle, aby sa objavili signály, ktoré by neboli možné pri menších veľkostiach vzoriek. Začínajú sa zverejňovať výsledky z týchto veľkých biobánk a jeden z najzaujímavejších súborov údajov zahŕňa 281 104 výsledkov ES integrovaných s fenotypizáciou a laboratórnymi údajmi UKB na základe medzinárodnej klasifikácie chorôb (ICD-10) (69). Táto štúdia predložila prehľad na vysokej úrovni o kohorte a analýzach vykonaných s veľkým množstvom údajov dostupných v doplnkových materiáloch, ktoré sme analyzovali, aby sme identifikovali zistenia dôležité pre ochorenie obličiek. Súvisiacim prístupom je štúdium špeciálnych populácií, ktorých štruktúra ich robí výhodnejšími na objavovanie génov. Napríklad Pakistani Genomic Resource má za cieľ charakterizovať bežné choroby v pakistanskej populácii, ktorá má vyššiu mieru príbuzenstva (70). Pretože príbuzenské zväzky s väčšou pravdepodobnosťou vedú k potomstvu nesúcemu homozygotné mutácie so stratou funkcie, analýza tejto populácie umožňuje lepšie posúdenie fenotypového dôsledku nulových alel u ľudí a uľahčuje objavenie nových génov. Nakoniec, integrácia viacerých veľkých súborov údajov môže umožniť identifikáciu ochranných signálov. Napríklad analýza veľkých kohort umožnila identifikáciu mutácií so stratou funkcie, ktoré poskytujú ochranu pri chronickom ochorení pečene a aterosklerotickom kardiovaskulárnom ochorení, čo naznačuje možnosti liekovej terapie (71–73).

Cistanche pilulky

4. Sekvenovanie Exome v Biobanke Spojeného kráľovstva

Exómová asociačná štúdia UKB (ExWAS) sa uskutočnila s použitím 2 108 983 bežných a zriedkavých variantov z údajov ES na posúdenie 17 361 binárnych a 1 419 kvantitatívnych znakov vrátane výsledkov akútneho poškodenia obličiek (AKI), CKD a transplantácie obličiek súvisiacich s ochorením obličiek. , ako aj hladiny biomarkerov kreatinínu a cystatínu C relevantných pre obličky (69). V rámci binárnych znakov AKI, CKD, transplantácie obličky a obličkových kameňov bolo identifikovaných 78 významných párov variant-fenotyp, poháňaných 11 variantmi v troch génoch. Päť z týchto variantov je zriedkavých a predstavuje 42 (53 percent) významných signálov. Výsledky bežných variantov sa zhodujú s predchádzajúcimi GWAS, kde boli identifikované hlavne synonymné varianty s malými ochrannými a škodlivými účinkami. Zriedkavé varianty sú celkom odlišné, pretože všetky sú nesynonymné s veľkými škodlivými účinkami. Veľkosť účinku zriedkavých variantov sa pohybuje od pomeru pravdepodobnosti 9 pre AKI spojenú s 9–5073770- GT v JAK2 do 2 358 pre štádium CKD G5 spojenú s 16–20349020-CA-C v UMOD. Aj keď sa predpokladalo, že bežné varianty v génoch spojených s Mendelovým ochorením obličiek môžu byť spojené s bežnými formami CKD, neexistovali žiadne významné signály ExWAS. Použitie fenotypizácie na základe kódu ICD obmedzuje fenotypovú granularitu a môže obmedziť schopnosť identifikovať jednotnú kohortu prípadov so zdieľanými genetickými etiológiami. Podporuje to nedávny GWAS, ktorý použil špecifickejší prístup k výberu prípadov na vyhodnotenie genetických asociácií s glomerulárnou hematúriou pomocou imputovaných údajov microarray z UKB a identifikoval dva významné zriedkavé variantné signály v známych génoch COL4A3 a COL4A4 (74–76).

Rovnaký súbor údajov sa použil na vykonanie analýzy kolapsu založenej na génoch na posúdenie obohatenia variantov naprieč 18 762 génmi a 18 780 fenotypmi v rámci 12 rôznych modelov selekcie variantov. To identifikovalo štyri gény s asociáciami s fenotypmi ochorenia obličiek, vrátane dvoch známych génov, PKD1 a PKD2. Okrem toho boli identifikované potenciálne nové asociácie medzi ochorením obličiek a dvoma ďalšími známymi génmi, ale pod iným spôsobom dedičnosti: IFT140 a UMOD. Napriek zahrnutiu 521 jedincov s cystickou chorobou obličiek, 326 s polycystickou chorobou obličiek a 1 695 jedincov s glomerulonefritídou neboli odhalené žiadne nové gény spojené s mendelovskou chorobou obličiek.

Gén s najvýznamnejšími asociáciami a najsilnejším obohatením je PKD1, ktorý preukázal obohatenie vzácnych a ultravzácnych skrátených proteínov, ako aj nesynonymných variantov naprieč fenotypmi zachytávajúcimi polycystické ochorenie obličiek, CKD, zlyhanie obličiek a transplantáciu obličiek. Keď sa pozeráme na zlyhanie obličiek ako na fenotyp, varianty skracujúce proteín sú spojené s najväčšou veľkosťou účinku [pomer pravdepodobnosti (OR)=328, p=1,01 × 10−31], zatiaľ čo zriedkavé nesynonymné varianty sú spojené s najmenšími veľkosťami efektov (ALEBO=3.2–5.8). V rámci nesynonymných variantov majú ultravzácne varianty väčšiu veľkosť účinku (OR=32–54) ako zriedkavé varianty, v súlade s paradigmou bežnejších variantov s menšou veľkosťou účinku (obrázok 3).

Okrem toho sa zistilo, že zriedkavé somatické varianty skracujúce proteín v géne TET2 a bežné somatické varianty skracujúce proteín v ASXL1 sú obohatené v prípadoch s CKD napriek zahrnutiu veku ako kovariátu. Somatické varianty v TET2 a ASXL1 sú bežné varianty vodiča u jedincov s CHIP a súvisiaca veľkosť účinku pozorovaná v tejto kohorte UKB bola podobná ako v iných kohortách s CKD, čo naznačuje, že toto zistenie je pravdepodobne spôsobené nerozpoznanými jedincami s CHIP (ALEBO=3–5) (17).

5. Štúdia celofenómovej asociácie a elektronické fenotypovanie

Veľké súbory údajov biobanky sa môžu použiť aj v prístupe od genotypu k fenotypu na vykonávanie celofenomovej asociačnej štúdie (PheWAS) naprieč mnohými fenotypmi súčasne, pričom sa hodnotia jednotlivé varianty alebo počty agregovaných variantov založených na génoch na identifikáciu súvisiacich fenotypov. Prístupy PheWAS môžu identifikovať pacientov, ktorí nemusia mať klinickú diagnózu ochorenia, ale majú dôkazy o prejavoch vo svojom klinickom zázname, a môže byť užitočný pre gény, ktoré vykazujú pleiotropiu. PheWAS bol aplikovaný v Penn Medicine Biobank na vyhodnotenie fenotypov spojených s variantmi v LMNA, géne, ktorý bol vybraný kvôli fenotypovej heterogenite (77). Zo 68 jedincov so zriedkavým kvalifikačným variantom v LMNA iba 10 (15 percent) podstúpilo genetické testovanie kvôli obavám z laminopatií, čo naznačuje, že väčšina prípadov nebola identifikovaná štandardným klinickým hodnotením. Ako sa očakávalo, identifikoval sa významný signál spájajúci varianty LMNA s kardiomyopatiou a inými srdcovými fenotypmi, ako je fibrilácia predsiení, zlyhanie srdca a transplantácia srdca. Okrem toho bola pozorovaná významná súvislosť medzi variantmi v štádiu LMNA a CKD G3, definovaná ako odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie menšia alebo rovná 60 ml/min/1,73 m2 (ALEBO=4,91, p {{15 }} 0,13 × 10-6), ktorý bol relatívne robustný (p=1 0,33 × 10-3) na úpravu hlavného fenotypového signálu kardiomyopatie, čo naznačuje, že nemusí byť spôsobený základným srdcovým ochorením. Aj keď sa v literatúre vyskytli správy o proteinurickom ochorení obličiek, najmä FSGS, spojeného so získanou čiastočnou lipodystrofiou v dôsledku variantov LMNA, tieto výsledky PheWAS podporujú nedostatočne diagnostikovaný fenotyp obličiek a demonštrujú užitočnosť PheWAS pri hodnotení nových asociácií gén-ochorenie (78– 80). V budúcnosti môžu byť prístupy PheWAS použité na identifikáciu fenotypových prejavov známeho Mendelovho ochorenia obličiek, ktoré zostali nerozpoznané v dôsledku zníženej penetrácie, klinickej jemnosti alebo neštruktúrovaného hodnotenia prípadov.

Očakávané výhody používania veľkých súborov údajov na identifikáciu nových asociácií gén-ochorenie sa v nefrológii zatiaľ nerealizovali, pretože takmer všetky identifikované asociácie pochádzajú z malých, dobre fenotypovaných rodinných štúdií alebo analýz prípadovej kontroly. Vzhľadom na očakávanú zriedkavosť genetických stavov a klinickú heterogenitu ochorenia obličiek môže použitie ešte väčších veľkostí vzoriek nevedieť k objavom. Zlepšenia vo fenotypizácii existujúcich veľkých kohort budú kľúčom k uvoľneniu ich potenciálu. Identifikácia jednotlivcov s CKD pomocou viacerých zdrojov údajov v elektronických zdravotných záznamoch namiesto spoliehania sa výlučne na kódy ICD bola veľmi úspešná, ale stále chýba granularita potrebná na vytvorenie homogénnych prípadových kohort podtypov ochorení obličiek (81). Odvodenie elektronického algoritmu pre CKD však umožnilo odvodiť a potvrdiť polygénne skóre celého genómu (GPS), ktoré identifikuje pacientov s vysokým rizikom progresie (82). Keď sa vyvíjajú polygénne skóre špecifické pre chorobu, môžu sa kombinovať s CKD GPS a inými klinickými prediktormi, aby sa zabezpečila lepšia stratifikácia rizika. Okrem toho, zlepšenie fenotypizácie vo veľkom meradle zostáva aktívnou oblasťou výskumu vrátane strojového učenia, spracovania prirodzeného jazyka a integrácie údajov zo zobrazovania a biopsie (83). Ukázalo sa napríklad, že skóre rizika fenotypu identifikuje nediagnostikované mendelovské poruchy v biobankách (84, 85).

Cistanche prášok

ZÁVERY A BUDÚCE SMEROVANIE

Zriedkavé varianty hrajú významnú úlohu pri ochorení obličiek vzhľadom na bežnú a komplexnú povahu CKD. Veľmi zriedkavé a súkromné ​​varianty boli prominentné v diagnostických štúdiách jedincov s ochorením obličiek a sú čoraz dôležitejšie pri identifikácii nových asociácií génov a fenotypov. Pochopenie plnej prediktívnej sily zriedkavých variantov pre pacientov s ochorením obličiek si vyžaduje ďalší výskum, aby sa pacientom poskytli personalizované prognostické a liečebné odporúčania.

Videli sme obmedzenia práce so zriedkavými variantmi, najmä ťažkosti pri identifikácii nových asociácií, ktoré sú spôsobené nedostatkom primeranej veľkosti vzorky a ťažkosťami pri fenotypizácii prípadov vo veľkom meradle. Táto výzva viedla k vývoju nových prístupov k získaniu prehľadu o úlohe genetiky pri ochorení obličiek. V budúcnosti bude počet ľudí, ktorí podstúpili genetické testovanie, naďalej rásť a budeme môcť využiť ešte väčšie veľkosti vzoriek, aby sme zlepšili silu budúcich asociačných štúdií. Uvidíme tiež zlepšenia v technikách fenotypovania, ktoré poskytujú špecifickejšie a hlbšie fenotypy v mierke, čo umožňuje lepšiu klasifikáciu prípadov a konštrukciu homogénnejších kohort na vyhodnotenie. Rozsiahla integrácia multi-omických údajov umožní ďalší pohľad na interakcie genetiky s prostredím, transkripciu a transláciu a epigenetiku, ako to začíname vidieť v štúdiách, ako je Kidney Precision Medicine Project (86 ). Keď sa tieto údaje budú spresňovať, dúfame, že nám umožnia poskytovať pacientom personalizovanú starostlivosť postavenú na molekulárnych diagnózach, presnej prognóze a cielenej terapii.

LITERATÚRA

45. Lander ES, Botstein D. 1989. Mapovanie mendelovských faktorov, ktoré sú základom kvantitatívnych znakov pomocou máp väzieb RFLP. Genetics 121 (1): 185-99

46. ​​Claussnitzer M, Cho JH, Collins R, a kol. 2020. Stručná história genetiky ľudských chorôb. Nature 577(7789):179–89

47. Barker DF, Hostikka SL, Zhou J, et al. 1990. Identifikácia mutácií v géne kolagénu COL4A5 pri Alportovom syndróme. Science 248(4960):1224–27

48. Mochizuki T, Lemmink HH, Mariyama M, a kol. 1994. Identifikácia mutácií v génoch kolagénu alfa 3(IV) a alfa 4(IV) pri autozomálne recesívnom Alportovom syndróme. Nat. Genet. 8(1):77-81

49. Eur. Polycystic Kidney Dis. Manželka. 1994. Gén polycystickej choroby obličiek 1 kóduje 14 kb transkript a leží v duplikovanej oblasti na chromozóme 16. Cell 77(6):881–94

50. Mochizuki T, Wu G, Hayashi T, a kol. 1996. PKD2 je gén pre polycystické ochorenie obličiek, ktorý kóduje integrálny membránový proteín. Science 272(5266):1339–42

51. Cornec-Le Gall E, Alam A, Perrone RD. 2019. Autozomálne dominantné polycystické ochorenie obličiek. Lancet 393(10174):919–35

52. Winn MP, Conlon PJ, Lynn KL a kol. 2005. Mutácia v katiónovom kanáli TRPC6 spôsobuje familiárnu fokálnu segmentálnu glomerulosklerózu. Science 308(5729):1801–4

53. Li AS, Ingham JF, Lennon R. 2020. Genetické poruchy bariéry glomerulárnej filtrácie. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 15 (12): 1818-28

54. Braun DA, Hildebrandt F. 2017. Ciliopatie. Cold Spring Harb. Perspektíva. Biol. 9(3):a028191

55. Hildebrandt F, Benzing T, Katsanis N. 2011. Ciliopatie. N. Engl. J. Med. 364 (16): 1533-43

56. Roach JC, Glusman G, Smit AFA a kol. 2010. Analýza genetickej dedičnosti v rodinnom kvartete sekvenovaním celého genómu. Science 328(5978):636–39

57. Sebat J, Lakshmi B, Malhotra D, a kol. 2007. Silná asociácia mutácií počtu kópií de novo s autizmom. Science 316(5823):445–49

58. Iossifov I, O'Roak BJ, Sanders SJ a kol. 2014. Príspevok de novo kódujúcich mutácií k poruche autistického spektra. Nature 515(7526):216–21

59. Xu B, Roos JL, Dexheimer P, a kol. 2011. Sekvenovanie exómu podporuje de novo paradigmu mutácií pre schizofréniu. Nat. Genet. 43(9):864–68

60. Vissers LELM, de Ligt J, Gilissen C, a kol. 2010. De novo paradigma pre mentálnu retardáciu. Nat. Genet. 42(12):1109-12

61. Zaidi S, Choi M, Wakimoto H, a kol. 2013. De novo mutácie v génoch modifikujúcich histón pri vrodenej srdcovej chorobe. Nature 498(7453):220–23

62. Azzariti DR, Hamosh A. 2020. Zdieľanie genomických údajov pre nový objav génov Mendelovej choroby: výmena dohadzovačov. Annu. Genom. Hum. Genet. 21:305–26

63. Martin EMMA, Enriquez A, Sparrow DB a kol. 2020. Heterozygotná strata funkcie WBP11 spôsobuje mnohopočetné vrodené chyby u ľudí a myší. Hum. Mol. Genet. 29(22):3662-78

64. Connaughton DM, Dai R, Owen DJ a kol. 2020. Mutácie transkripčného korepresora ZMYM2 spôsobujú syndrómové malformácie močových ciest. Am. J. Hum. Genet. 107 (4): 727-42

65. Povysil G, Petrovski S, Hostyk J, et al. 2019. Zrútené analýzy vzácnych variantov pre komplexné vlastnosti: usmernenia a aplikácie. Nat. Genet. 20 (12): 747-59

66. Sanna-Cherchi S, Khan K, Westland R, a kol. 2017. Exome-wide asociačná štúdia identifikuje mutácie GREB1L pri vrodených malformáciách obličiek. Am. J. Hum. Genet. 101 (5): 789-802

67. Cameron-Christie S, Wolock CJ, Groopman E, a kol. 2019. Analýzy zriedkavých variantov založené na exóme v CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 30 (6): 1109-22

68. Wang M, Chun J, Genovese G, a kol. 2019. Príspevky vzácnych génových variantov k familiárnej a sporadickej FSGS. J. Am. Soc. Nephrol. 30(9):1625-40

69. Wang Q, Dhindsa RS, Carss K, a kol. 2021. Vzácny variantný príspevok k ľudským chorobám v 281 104 exómoch britskej Biobanky. Nature 597(7877):527–32

70. Saleheen D, Natarajan P, Armean IM, a kol. 2017. Ľudské knockouty a fenotypová analýza v kohorte s vysokou mierou príbuzenstva. Nature 544(7649):235–39

71. Verweij N, Haas ME, Nielsen JB a kol. 2022. Zárodočné mutácie v CIDEB a ochrana pred ochorením pečene. N. Engl. J. Med. 387 (4): 332–44

72. Abul-Husn NS, Cheng X, Li AH, a kol. 2018. Proteín skrátený variant HSD17B13 a ochrana pred chronickým ochorením pečene. N. Engl. J. Med. 378 (12): 1096-106

73. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH, a kol. 2006. Sekvenčné variácie v PCSK9, nízky LDL a ochrana proti koronárnej chorobe srdca. N. Engl. J. Med. 354 (12): 1264-72

74. Bycroft C, Freeman C, Petkova D, et al. 2018. Zdroj biobanky Spojeného kráľovstva s podrobnými fenotypovými a genomickými údajmi. Nature 562 (7726): 203–9

75. Das S, Forer L, Schönherr S, a kol. 2016. Služba a metódy imputácie genotypu novej generácie. Nat. Genet. 48(10):1284-87

76. Taliun SAG, Sulem P, Sveinbjornsson G, a kol. 2022. GWAS hematúrie. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 17(5):672-83

77. Pais LS, Snow H, Weisburd B, a kol. 2022. sear: Webový nástroj na analýzu a spoluprácu pre genomiku zriedkavých chorôb. Hum. Mutat. 43 (6): 698-707

78. Thong KM, Xu Y, Cook J, a kol. 2013. Kosegregácia fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy v rodine s familiárnou parciálnou lipodystrofiou v dôsledku mutácie v LMNA. Nephron Clin. Prax. 124(1–2):31–37

79. Fountas A, Giotaki Z, Dounousi E, a kol. 2017. Familiárna parciálna lipodystrofia a proteinurické ochorenie obličiek v dôsledku missense c.1045C > T LMNA mutácie. Endocrinol. Diabetes Metab. Prípad Rep. 2017:17-0049

80. Hussain I, Jin RR, Baum HBA a kol. 2020. Multisystémový progeroidný syndróm s lipodystrofiou, kardiomyopatiou a nefropatiou v dôsledku variantu LMNA p.R349W. J. Endocr. Soc. 4(10):bvaa104

81. Shang N, Khan A, Polubriaginof F, a kol. 2021. Fenotyp chronického ochorenia obličiek založený na lekárskych záznamoch pre klinickú starostlivosť a pozorovacie a genetické štúdie „veľkých údajov“. Číslica NPJ. Med. 4(1):70

82. Khan A, Turchin MC, Patki A, a kol. 2022. Polygénne skóre v celom genóme na predpovedanie chronického ochorenia obličiek naprieč predkami. Nat. Med. 28 (7): 1412-20

83. Garcelon N, Burgun A, Salomon R, a kol. 2020. Elektronické zdravotné záznamy na diagnostiku zriedkavých chorôb. Kidney Int. 97(4):676–86

84. Bastarache L, Hughey JJ, Hebring S, a kol. 2018. Skóre rizika fenotypu identifikuje pacientov s nerozpoznanými vzormi Mendelovho ochorenia. Science 359(6381):1233–39

85. Son JH, Xie G, Yuan C, a kol. 2018. Hlboká fenotypizácia na elektronických zdravotných záznamoch uľahčuje genetickú diagnostiku pomocou klinických exómov. Am. J. Hum. Genet. 103 (1): 58-73

86. de Boer IH, Alpers CE, Azeloglu EU, a kol. 2021. Zdôvodnenie a návrh projektu Kidney Precision Medicine Project. Kidney Int. 99(3):498-510

Mark D. Elliott,1,2,3 Hila Milo Rasouly,1,2 a Ali G. Gharavi1,2,3

1 Division of Nephrology, Department of Medicine, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA; email: ag2239@columbia.edu

2 centrum precíznosť medicína a genomika, oddelenie of medicína, kolumbia univerzita vagelos vysoká škola of lekári a chirurgovia, new york, NY, USA

3 Inštitút pre genomickú medicínu, Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, New York, NY, USA