Časť 1: Ochranné účinky flavonoidov proti mitochondriopatiám a pridruženým patológiám: Zamerajte sa na prediktívny prístup a personalizovanú prevenciu

Pre viac info. kontakttina.xiang@wecistanche.com

Abstraktné: Multifaktoriálne mitochondriálne poškodenie vykazuje „začarovaný kruh“, ktorý vedie k progresii mitochondriálnej dysfunkcie a multiorgánovým nežiaducim účinkom. Mitochondriálne poruchy (mitochondriopatie) sú spojené so závažnými patológiami vrátane, ale nie výlučne, rakoviny, kardiovaskulárnych chorôb a neurodegenerácie. Typ a úroveň kaskádových patológií sú však vysoko individuálne. Stratifikácia pacienta, hodnotenie rizika a zmierňujúce opatrenia sú preto základom nákladovo efektívnej individualizovanej ochrany. Preto je v pokročilej zdravotnej starostlivosti nevyhnutný posun paradigmy od reaktívnej k prediktívnej, preventívnej a personalizovanej medicíne (15:00).Flavonoidy preukázať evidentnéantioxidanta zachytávacia aktivita má veľkú terapeutickú užitočnosť proti mitochondriálnemu poškodeniu a kaskádovým patológiám. V kontexte 15:00 sa tento prehľad zameriava na predklinické a klinické výskumné údaje hodnotiace účinnosť flavonoidov ako silného ochrancu pred mitochondriopatiami a súvisiacimi patológiami.

Kľúčové slová: prírodné látky; fytochemikálie; flavonoidy; antioxidačná aktivita;genoprotekcia;stres; mitochondriálne poškodenie; mitochondriopatia; mitochondriálna funkcia; dysfunkcia; poranenie;tumorigenéza; rakovina; srdcovo-cievne ochorenie; neurodegeneráciu; prediktívna preventívna personalizovaná medicína (PPPM/3PM); stratifikácia pacienta

1. Úvod

Pojmy mitochondriálna funkcia a dysfunkcia sú široko používané v bioenergetike a bunkovej biológii. Abnormality v mitochondriálnych procesoch, vrátane tvorby adenozíntrifosfátu (ATP), apoptózy, regulácie vápnika v cytoplazmatickej a mitochondriálnej matrici, tvorby a detoxikácie reaktívnych foriem kyslíka (ROS), syntézy metabolitov a intracelulárneho transportu, možno nazvať mitochondriálna dysfunkcia [1. Mitochondriálna dysfunkcia postihuje rôzne orgány a tkanivá, vrátane mozgu, svalov, sietnice, slimáka, pečene a obličiek, ktoré sú najviac náchylné na defekty oxidatívnej fosforylácie (OXPHOS). Pacienti s mitochondriálnymi poruchami (mitochondriopatiami) vykazujú rôzne symptómy vrátane hluchoty, poškodenia zraku, problémov so srdcom, pečeňou a obličkami, mŕtvice, migrény, cukrovky, epilepsie, ataxie, oneskoreného motorického a mentálneho vývoja a neprospievania, z ktorých všetky sú často pozorované pri niekoľkých nemitochondriálnych poruchách [2]. Preto je účinný manažment mitochondriopatií hlavnou výzvou v medicíne.

V súčasnosti sa mitochondriálne poruchy diagnostikujú na základe funkčných štúdií, klinických, biochemických a histopatologických vyšetrení a molekulárno-genetického vyšetrenia [3]. Avšak diagnostické techniky využívajúce bezbunkové nukleové kyseliny alebo biotekutiny, ako je krv, moč, sliny, cerebrospinálny mok, pot alebo slzy, môžu nahradiť invazívne biopsie tkaniva [4-7]. Posun paradigmy od reaktívnej k prediktívnej, preventívnej a personalizovanej medicíne (15:00) je založený na prístupoch zdravotnej starostlivosti, ktoré využívajú cielené preventívne opatrenia, ktoré zohľadňujú chronické ochorenia a etické, ako aj ekonomické aspekty lekárskych služieb [8,9]. zahŕňa individualizované profilovanie pacienta, ktoré je dôležité pre stratifikáciu pacienta, charakterizáciu individuálnej predispozície a personalizovanú liečbu [10]. Viacúrovňové diagnostické prístupy navyše zahŕňajú molekulárnu biologickú charakterizáciu, nové diagnostické nástroje založené na eHealth, dotazníky a lekárske zobrazovanie [9].

V posledných rokoch prilákali priaznivé zdravotné účinky flavonoidov, prirodzene sa vyskytujúcich polyfenolových zlúčenín, lekársky výskum, vrátane ich využitia v patológiách spojených s mitochondriálnymi poruchami [11], ako sú rakovina, kardiovaskulárne a neurodegeneratívne ochorenia[12]. Účinnosť flavonoidov je podporená rozsiahlymi predklinickými dôkazmi, ktoré predstavujú základ pre ďalší výskum potenciálneho budúceho využitia týchto zlúčenín v špecifickej cielenej a personalizovanej terapii mitochondriopatií podľa prístupu 3 PM [13-19].

Tento prehľad pojednáva o účinnosti flavonoidov pri mitochondriopatiách ako naprrakovina, srdcovo-cievne ochorenia(CVD) a neurodegeneratívne poruchy, čo poukazuje na potrebu pokročilej implementácie 15:00.

2. Mitochondriálne poškodenie a súvisiace poruchy

V eukaryotických organizmoch majú mitochondrie zásadnú úlohu v bunkových funkciách, ako je energetický metabolizmus, biosyntéza, iónová regulácia, oxidácia a/alebo redukcia a signálne dráhy spojené s bunkovou komunikáciou, starnutím, imunitnými odpoveďami, apoptózou, prežívaním a smrťou [12]. . Hlavnými funkciami mitochondrií sú syntéza ATP prostredníctvom OXPHOS, oxidácia metabolitov Krebsovým cyklom a oxidácia mastných kyselín [20]. Mitochondriálny genóm kóduje kľúčové proteíny elektrónového transportného reťazca (ETC), ktoré hrajú zásadnú úlohu pri produkcii energie v aeróbnych organizmoch [21]. Ľudská mitochondriálna DNA (mtDNA) je dvojvláknová kruhová molekula pozostávajúca z 16 569 párov báz [22]. Za normálnych podmienok obsahujú mitochondrie viacero kópií (100 až 10,000 na bunku) svojej DNA [23].

ETC je tiež zdrojom ROS a reaktívnych foriem dusíka (RNS), vedľajších produktov OXPHOS, ktoré spôsobujú poškodenie DNA, RNA a proteínov [24]. Neschopnosť opravy základnej excízie (BER) opraviť poškodenú mtDNA vedie k narušeniu ETC spojenému s produkciou ROS (zobrazené na obrázku 1). Okrem toho aktivita ETC môže tiež pôsobiť ako prediktor a cieľ citlivosti na liek (venetoklax) u pacientov s mnohopočetným myelómom [25]. navyšeoxidačný stresand insufficient DNA damage repair could increase DNA damage resulting in mitochondrial dysfunction in patients with depression. Therefore, a marker 8-oxoguanine of oxidative DNA damage obtained from fluid biopsies (blood, urine) could be beneficial for the prevention and prediction of neurodegenerative disorders such as mito chondriopathies [26]. Subsequently, extensive oxidative mtDNA damage manifests in several mitochondrial dysfunctions and diseases [27]. Mitochondrial dysfunctions can also be caused by mtDNA mutations, deletions, and impaired DNA replication (shown in Figure 1)[28]. For example, the mtDNA m.3243A>G mutácia môže viesť ku klinickým fenotypom súvisiacim s dvoma klinickými syndrómami: maternálne dedičný diabetes a hluchota (MDD) a mitochondriálna encefalomyopatia, laktátová acidóza a syndróm mŕtvice (MELAS) [29]. Okrem toho niektoré klinické znaky mitochondriálnych syndrómov spojených s mutáciami mtDNA zahŕňajú rodinnú anamnézu matky v dôsledku materského vzoru mitochondriálnej dedičnosti. Jednoduchosť analýzy sekvenovania mitochondriálneho genómu vďaka dostupnosti konsenzuálnej ľudskej sekvencie by mohla pomôcť rozpoznať poruchy mtDNA z hľadiska dedičnosti. Ďalšie mutácie mtDNA spojené s mitochondriálnou dysfunkciou sa získavajú počas života procesom starnutia. Tieto získané mutácie mtDNA sú často spojené s chorobami súvisiacimi s vekom, ako je cukrovka. Preto sa pokrok v chápaní základnej mitochondriálnej genetiky považuje za dôležitý nástroj na analýzu vzťahu medzi dedičnými mitochondriálnymi mutáciami a fenotypmi chorôb prostredníctvom identifikácie získaných mutácií mtDNA[30,31]. Okrem toho môže byť mitochondriálna dysfunkcia spôsobená patogénnymi varianty v jadrových génoch spojených s udržiavaním mtDNA, vrátane tých, ktoré kódujú replikačné enzýmy mtDNA, proteíny, ktoré fungujú pri udržiavaní mitochondriálneho nukleotidového poolu, a proteíny, ktoré sa zúčastňujú mitochondriálnej fúzie (zobrazené na obrázku 1)[32]. Okrem toho je proces starnutia spojený s poklesom mitochondriálnej biogenézy (fúzie a štiepenia) a tiež s kritickým procesom eliminácie dysfunkčných mitochondrií charakterizovaných ako mitofágia [20]. Okrem toho sa výskyt a frekvencia mutácií mtDNA výrazne zvyšuje s vekom, čo prispieva k starnutiu buniek [33].

Ako je uvedené vyššie, mitochondriálne poruchy sú spojené s rôznymi vysoko heterogénnymi ochoreniami, pokiaľ ide o ich rôzne klinické znaky a genetickú etiológiu. Preto analýza a/alebo objasnenie molekulárnych mechanizmov spojených s mitochondriálnymi poruchami môže predstavovať výzvy pre diagnostiku a ďalší klinický manažment [34]. Napokon, mitochondriálna dysfunkcia je charakteristickým znakom mnohých chorôb známych ako mitochondriopatie, vrátane malignít, CVD a neurodegenerácie. Preto je nevyhnutné nájsť nové terapie zamerané na mechanizmy mitochondriálnych chorôb.

2.1.Mitochondriopatie sa podieľajú na rozvoji rakoviny

Mitochondrie majú základné funkcie v apoptotických dráhach a mechanizmoch Warburgovho fenotypu, procesov, ktoré úzko súvisia srakovina. Mitochondrie hrajú podstatnú úlohu vo vnútornej dráhe apoptotickej bunkovej smrti spojenej s permeabilizáciou mitochondriálnej vonkajšej membrány, uvoľňovaním cytochrómu c, tvorbou apoptozómov, aktiváciou kaspáz a bunkovou smrťou [35]. Únik apoptózy je charakteristickým znakom rozvoja ľudskej rakoviny. Rakovinové bunky využívajú niekoľko stratégií prežitia, vrátane aktivácie antiapoptickej a pro-prežitkovej signalizácie prostredníctvom inhibície mitochondriálnej apoptózy. Preto vnútorné (mitochondriálne) apoptotické dráhy predstavujú sľubný cieľ pre protirakovinové stratégie [36].

V roku 1956 Otto Warburg opísal proces, pri ktorom sa rakovinové bunky rýchlo množia; tento proces, známy ako Warburgov efekt, je charakterizovaný zvýšeným vychytávaním glukózy a sekréciou laktátu (aeróbna glykolýza) aj za normoxických podmienok, čo naznačuje, že defekty mitochondriálneho dýchania môžu podporovať tumorigenézu [37,38]. U cicavcov modulácia proteínkináz (PK), ako sú PKL, PKR, PKM1 a PKM2, zvyšuje Warburgov efekt v rakovinových bunkách [39]. Deplécia mtDNA navyše vedie k zmenám mitochondriálnej funkcie pri rakovine prsníka, obličiek, prostaty a iných rakovinách a chorobám súvisiacim s vekom, čo podčiarkuje úlohu mitochondrií pri tumorigenéze [40-43]. Okrem toho sú v rakovinových bunkách opísané rôzne mutácie v enzýmoch Krebsovho cyklu, vrátane sukcinátdehydrogenázy (SDH), fumarát hydratázy (FH) a izocitrátdehydrogenázy 1 (IDH1) a 2 (IDH2) [44]. SDH mutácie sú spojené s aktiváciou hypoxickej dráhy, ktorá môže zmeniť mitochondriálnu fúziu a štiepenie, mitofágiu a OXPHOS. Okrem toho mutácie FH a IDH vedú k iniciácii nádoru prostredníctvom represie bunkovej diferenciácie a mutácie IDH1 a DH2 spôsobujú energetický posun v rakovinových bunkách [45,46]. Abnormality v uvedených enzýmoch Krebsovho cyklu podporujú karcinogenézu prostredníctvom produkcie jedného metabolitu vrátane 2-hydroxyglutarátu a citrátu, zvýšenej oxidácie mastných kyselín a indukcie epitelovo-mezenchymálneho prechodu (EMT) [47].

Okrem toho boli v bunkách rakoviny endometria, krčka maternice, prsníka a epitelu vaječníkov pozorované mutácie v mtDNA, najmä v génoch pre komplexy I, IⅢ, IV a V, ktoré sú úzko spojené s OXPHOS a redox reguláciou [44,46,48 ]. Konkrétne sú mutácie v komplexe I spojené s vyšším pomerom -ketoglutarát/sukcinát, ktorý podporuje tumorigenézu prostredníctvom destabilizácie hypoxiou indukovateľného faktora 1 (HIF1) [49]. Hoci mutácie v mtDNA vedú k mitochondriálnej dysfunkcii a potenciálu pre rozvoj rakoviny, tieto mutácie tiež ovplyvňujú expresiu jadrového génu prostredníctvom retrográdnej signalizácie [44].

2.2. Mitochondriálna dysfunkcia pri kardiovaskulárnych ochoreniach

KVO sú hlavnou príčinou globálnej mortality a morbidity [50]. Mitochondrie majú kľúčovú úlohu v homeostáze srdca. Mitochondriálna morfológia reaguje na zmeny v kardiomyocytoch [51]. Mitochondriálne ochorenia, ktoré prednostne postihujú srdce, sú spojené s mitochondriálnymi dysfunkciami, ako sú poruchy OXPHOS alebo ETC[52]. Štrukturálne a funkčné zmeny v mitochondriálnych organelách spôsobujú ischemickú kardiomyopatiu, srdcové zlyhanie a mŕtvicu [53].

Okrem toho narušenie mitochondriálnej dynamiky, vrátane mitochondriálnej fúzie, štiepenia, biogenézy a mitofágie, vedie k rozvoju a progresii CVD, ako je diabetická kardiomyopatia, ateroskleróza, poškodenie z ischémie-reperfúzie, srdcová hypertrofia a dekompenzované srdcové zlyhanie [54]. Niekoľko jadrových génov regulujúcich udržiavanie a replikáciu mtDNA, vrátane mitochondriálneho transkripčného faktora A (TFAM), mtDNA polymerázy （POLG） a PEO1 （Twinkle）, je zmenených v CVD 【55】. Okrem toho mutácie mtDNA, ktoré dysregulujú expresiu génu mtDNA, podporujú patogenézu mŕtvice a infarktu myokardu [56]. Okrem toho hypoxia spôsobuje zmeny v bunkových mechanizmoch, ktoré vedú k oxidačnému stresu a následnej mitochondriálnej dysfunkcii [57].

In patients with atherosclerosis and associated CVDs dysfunctional mitochondria affect cellular respiration and energy production and also act as dangerous ROS generators leading to the induction of apoptosis [58]. The accumulation of ROS and RNS in the heart by dysfunctional mitochondria is associated with several CVDs, including cardiomyopathies and heart failure [59,60]. Interestingly, ROS production caused by TFAM dysfunction is related to mtDNA damage and consequent cardiomyocyte cell cycle arrest resulting in lethal cardiomyopathy [61]. Moreover, the prognosis of cardiomyopathy is poor in children with mitochondrial diseases, especially those with mtDNA defects, including the m.3243A>G mutation in mitochondrially encoded tRNA-Leu(UUA/G)1(MT-TL1), the m.13513G>A mutation in mitochondrially encoded NADH: Ubiquinone oxidoreductase core subunit 5(MT-ND5), the m.8528T>Cmutation in the overlapping region of mitochondrially encoded ATP synthase membrane subunits 6(MT-ATP6) and 8(MT-ATP8), the m.3302A>G mutation in MT-ND1, the m.1644G>Mutácia v mitochondriálne kódovanej tRNA valíne (MT-TV) a patogénne mutácie u člena rodiny BolA 3 (BOLA3) a tafazzínu TAZ. Deti so spomínanými mitochondriálnymi mutáciami majú vyššie riziko kardiomyopatie a súvisiacej mortality. Preto by genetická analýza s podrobným fenotypovaním mitochondriálnych porúch mohla byť užitočná pre prognózu kardiomyopatie [62]. Navyše niekoľko mutácií jadrových génov môže priamo ovplyvniť mitochondriálny dýchací reťazec a jeho zložky. Zmeny v génoch komplexu I (NDuFS1, NDuFS2, NDUFS3), komplexu IV (SURF1, SCO1, SCO2, COX10, COX15), komplexu V (ATP12, TMEM70), mitochondriálnej translácie (TACO1, EFG1) a biosyntézy kardiolipínu (TAZ ) sú spojené s kardiomyopatiou [59]. Okrem toho intermyofibrilárne mitochondrie predstavujú dobre organizovanú sieť dlhých a hustých organel a kontraktilných myofilamentov. Pri srdcovom zlyhaní znižuje porucha fyzikálnych a chemických interakcií medzi intermyofibrilárnymi mitochondriami a sarkoplazmatickou retikulárnou kontraktilitou kardiomyocytov a indukuje bunkovú smrť (63). Okrem toho môže byť srdcové zlyhanie charakterizované mitochondriálnym preťažením vápnikom, vyšším uvoľňovaním ROS a zníženou produkciou ATP [64]. Počas srdcového zlyhania preťaženie vápnikom bežne zvyšuje mitochondriálne štiepenie a dysfunkciu. Následne tieto procesy vedú k zníženiu činnosti srdca, ktorá sa vyznačuje zníženou schopnosťou naplniť ľavú komoru a vypudzovať krv podľa požiadaviek organizmu. Táto metabolická požiadavka srdca by mohla byť spojená so zmenami srdcovej frekvencie, inotropným stavom myokardu a napätím steny myokardu, ktoré na záver podporujú poškodenie srdca. Akumulácia vápnika je tiež spojená so znížením mitochondriálnej energie (produkcia ATP), čo vedie k negatívnym zmenám v ETC a OXPHOS spojených s tvorbou ROS poškodzujúcich bunky a indukciou apoptózy [65]. Okrem toho je kardiolipín kľúčový mitochondriálny fosfolipid vo vnútornej mitochondriálnej membráne potrebný pre aktivitu ETC. Strata kardiolipínu spôsobuje produkciu ROS spojenú s narušením peroxidácie kardiolipínu a uvoľňovaním cytochrómu c, čo vedie k apoptóze kardiomyocytov. Pri srdcovom zlyhaní vedie tento začarovaný kruh k mitochondriálnej dysfunkcii a následnej smrti kardiomyocytov [66].

2.3. Mitochondriopatie v neurodegenerácii

Normálna mitochondriálna dynamika je dôležitá pre udržanie polarity vo vysoko polarizovaných neurónoch [67,68]. Smrť neurónových buniek pri poruchách mozgu (neurodegenerácia) a poranení (neurotoxicita a ischémia) je spojená s rôznymi zmenami v mitochondriálnej homeostáze a/alebo funkcii, ktoré zahŕňajú dopravu, kontrolu kvality, obrat, bioenergetiku, transport elektrónov a signalizáciu [69]. Neuróny závisia viac od OXPHOS, aby splnili svoje energetické požiadavky ako iné typy buniek [70]. Neurodegeneratívne poruchy sú tiež charakterizované postupnou akumuláciou mutácií mtDNA, ktoré môžu potenciálne znížiť efektivitu produkcie ETC a ATP a zvýšiť produkciu ROS [71]. Vyššia hladina ROS by mohla spôsobiť ďalšie mutácie mtDNA v „začarovanom kruhu“, ktorý vedie k bunkovej smrti [72]. Okrem toho sa pri rôznych neurodegeneratívnych poruchách, vrátane Alzheimerovej choroby (AD), Parkinsonovej choroby (PD) a Pickovej choroby, pozorovali abnormality proteínu tau (tau) spojeného s mikrotubulami [73]. Mitochondriálna dysfunkcia je úzko spojená s patológiou tau pri AD; Predpokladá sa, že nadmerná expresia hyperfosforylovaného a agregovaného tau poškodzuje axonálny transport a spôsobuje abnormálnu distribúciu mitochondrií [74].

Mitochondriálna dysfunkcia a oxidačný stres prispievajú k AD a PD, dvom najčastejším neurodegeneratívnym ochoreniam súvisiacim s vekom [71]. AD, forma senilnej demencie, je charakterizovaná akumuláciou poškodených mitochondrií počas starnutia. V mozgovej kôre pacientov s AD dochádza k extracelulárnemu ukladaniu plakov amyloidného peptidu (A ) a intracelulárnej tvorbe neurofibrilárnych spletí (NFI) [75]. Pri AD spôsobujú oligoméry A s hyperfosforylovaným pTau stratu synaptickej funkcie a kognitívne poškodenie [76,77]. Niekoľko mutácií je úzko spojených s mitochondriálnou funkciou, vrátane mutácií v génoch kódujúcich -amyloidový prekurzorový proteín (APP), presenilín 1 (PSEN1) a 2 (PSEN2) a apolipoproteín E (APOE4), čo vedie k rozvoju AD. Rôzne missense alebo delečné mutácie mitochondriálnej APP spôsobujú dedičnú formu AD[73]. Okrem mutácií APP sa pri skorej familiárnej AD pozorujú aj mutácie v PSENI a PSEN2 [78]. Okrem toho príspevok APOE4 k patogenéze AD súvisí s APOE{17}}sprostredkovanými zmenami agregácie a klírensu A. Mutácie APOE4 predstavujú jeden z hlavných genetických rizikových faktorov pre neskorý nástup sporadickej AD [79].

Okrem toho medzi patologické znaky PD patrí strata dopaminergných neurónov v substantia nigra a prítomnosť nesprávne poskladaného -synukleínu (c-syn) v intracytoplazmatických inklúziách známych ako Lewyho telieska [80]. PD vzniká z rôznych mitochondriálnych dysfunkcií, vrátane bioenergetických a transkripčných defektov a zmien v dynamike (fúzia alebo štiepenie), veľkosti, morfológii, obchodovaní, transporte a pohybe. Mutácie v mtDNA, jadrovej DNA a mitochondriálnych proteínoch sú nepochybne dobre opísané v PD [81]. Preto mutácie alebo poruchy v E3 ubikvitín ligáze (Parkin), c-syn, proteíne spojenom s parkínom zapojeným do oxidačného stresu (DJ1), ubikvitín karboxy-terminálnej hydrolázy L1 (UCHL1), auxilínu (DNAJC6), predpokladanej serín-treonínkinázy (PINKT), synaptojanín1 (SYN1), serínová peptidáza 2 (HTRA2) a endofilín A1 (SH3GL2) narúšajú niekoľko mitochondriálnych funkcií a môžu spôsobiť rozvoj PD [12].

3. Klasifikácia a funkcie flavonoidov

Flavonoidy predstavujú významnú triedu prírodných látok. Všetky flavonoidy sú syntetizované v rastlinách ako bioaktívne sekundárne metabolity a obsahujú základný flavanový skelet, ktorý pozostáva z 15-uhlíkového fenylpropanoidového reťazca (C6-C3-C6 systém) s charakteristickou polyfenolovou štruktúrou pozostávajúcou z dvoch fenylových kruhov a heterocyklického pyránového kruhu [82,83]. Flavonoidy možno rozdeliť do šiestich hlavných skupín: izoflavonoidy, flavanóny, flavanoly, flavanoly, flavóny a antokyanidíny [84]. Ďalšie menšie triedy flavonoidov zahŕňajú chalkóny, dihydrochalkóny a auróny sú kategorizované do menších flavonoidov [85, 86]. Okrem toho sú flavonoidy hojne zastúpené v potravinách rastlinného pôvodu, a preto sa konzumujú prostredníctvom ovocia, zeleniny, orechov, semien, obilnín, kôry, koreňov, stoniek, kvetov, čaju a vína [84]. Všeobecné chemické štruktúry [83] a kľúčoví predstavitelia šiestich hlavných tried flavonoidov [87,88] sú uvedené na obrázku 2.

Flavonoidy majú mnoho prospešných vlastností, ako sú antioxidanty, zachytávanie voľných radikálov, hepatoprotektívne, kardioprotektívne, protizápalové, imunomodulačné, antiangiogénne, antivírusové, protirakovinové účinky a účinky podobné antidepresívam [82,{3}}]. Rôzne flavonoidy (vitexín a baikalín) a ďalšie fytochemické zlúčeniny, ako je kurkumín (diarylheptanoid), lykopén (karotén) a ginsenozid (triterpény), majú neuroprotektívne účinky proti ischemickým poraneniam [92]. Okrem toho môžu flavonoidy modulovať niekoľko kľúčových mitochondriálnych enzymatických dráh [93]. Redoxné potenciály spojené s chemickou štruktúrou flavonoidov umožňujú týmto zlúčeninám termodynamicky vychytávať ROS, vrátane hydroxylových, superoxidových, alkoxylových, alkylperoxylových a oxidových radikálov [94]. Na druhej strane oxidované reaktívne vedľajšie produkty redoxných a vychytávacích mechanizmov flavonoidov tieto zlúčeniny chemicky destabilizujú [95]. Najmä redoxné vlastnosti flavonoidov sa líšia v závislosti od bunkových podmienok, dávkovania, doby liečby, experimentálneho modelu, tumorigénneho stavu a iných faktorov. Za špecifických bunkových podmienok, ako je výskyt environmentálnych faktorov alebo stresorov, môžu antioxidanty pôsobiť aj ako prooxidanty. Prooxidačná aktivita flavonoidov, napr. luteolínu a fisetínu, môže byť charakterizovaná schopnosťou podstúpiť autooxidáciu katalyzovanú prechodnými kovmi za vzniku superoxidových aniónov [96,97]. Na stanovenie prooxidačného stavu je dôležité vyhodnotiť rôzne redukčno-oxidačné markery, ako je glutatión (GSH) až GSSG, NADPH až NAPD- a NADH až NAD-[98]. Prooxidačné vlastnosti flavonoidov môžu spôsobiť oxidačné poškodenie prostredníctvom reakcií s rôznymi biomolekulami, ako sú lipidy, proteíny a DNA [99,100].

Flavonoidy vo všeobecnosti vykazujú nízku orálnu biologickú dostupnosť v dôsledku ich zlej rozpustnosti vo vode. Zloženie ich zdrojov môže tiež ovplyvniť ich biologickú dostupnosť. Preto je črevný mikrobióm kľúčový pre absorpciu a metabolizmus flavonoidov [101]. Najnižšiu biologickú dostupnosť majú antokyanidíny a proantokyanidíny, najvyššiu glukozidy kvercetín, katechín, flavanóny, izoflavóny a kyselina galová [102]. Toto je problém, ktorý je potrebné zvážiť z biotechnologického hľadiska na zvýšenie ich biologickej dostupnosti a uľahčenie klinickej implementácie.

Flavonoidy poskytujú cenný príspevok k rámcu 15:00. Úlohou 15:00 je zavádzať prediktívne analytické prístupy prostredníctvom nákladovo efektívnej cielenej prevencie a personalizácie zdravotníckych služieb. Predispozície a včasná diagnostika, zameranie sa na vysokorizikových jedincov, individualizované profilovanie pacientov a stratifikácia pacientov by mohli výrazne zlepšiť terapeutické stratégie pre rôzne ochorenia [12]. Napriek vyššie uvedeným obmedzeniam predstavujú flavonoidy ekologické a cenovo výhodné látky s minimálnymi vedľajšími účinkami pri dlhodobom podávaní. Zdravotne priaznivé účinky flavonoidov sú sľubné pre koncepty 3 PM vrátane prediktívnych prístupov, cielenej prevencie a personalizácie lekárskych služieb, ktoré môžu pozitívne ovplyvniť preventívne a terapeutické stratégie, napr. protirakovinové účinky flavonoidov, ktoré môžu inhibovať iniciáciu metastáz a ich rozšírenie u vysokorizikových jedincov [86].