Časť 2: Odhad funkcie obličiek u pacientov s primárnymi neuromuskulárnymi ochoreniami: Je sérový cystatín Ca lepším markerom funkcie obličiek ako kreatinín?
Jun 06, 2022
Pre viac info. kontakttina.xiang@wecistanche.com
Výsledky
Účastníci štúdie
Klinické a biochemické charakteristiky účastníkov štúdie (n=145) sú uvedené v tabuľke 1. Celkovofunkcie obličiek(nameraná klírens) bola 81±19(38-134)ml/min/1,73m² bez rozdielu medzi mužmi a ženami (nezobrazené). Len 18 pacientov malo nameraný klírens pod 60 ml/min/1,73 m². Neindexovaná funkcia obličiek (nameraný klírens) a eGFR sú uvedené v doplnkovej tabuľke 1.
Kliknutím sem sa dozviete o bylinkách a ich výhodách
Korelácie medzi nameraným klírensom a odhadovanými rýchlosťami glomerulárnej filtrácie (eGFR)
Korelácie medzi BSA-indexovaným nameraným klírensom a eGFR sú uvedené v tabuľke 2. Všetky eGFR korelovali s nameraným klírensom (p=0.41-0.64) a najsilnejšia korelácia bola nájdená medzi cystatínom C eGFR(eGFR CysC)(p=0.64), po ktorom nasleduje kombinovaný eGFR na báze cystatínu C a kreatinínu (eGFR CysC plus CKD-EPI)(p=0.61) a na báze kreatinínu eGFR(CKD-EPI)(p=0.48). Korelácie pre tieto tri rovnice zostali významné po úprave podľa veku, pohlavia, fajčenia a SMI (p=0.52,p=0.46 a p=0.45). Rovnica MDRD vykazovala najväčšiu zmenu po úprave a korelácia s nameraným klírensom sa výrazne znížila z p=0.41 na p=0.11(NS). Keď sa použili neindexované namerané odhady klírensu a GFR (ml/min), korelácie boli podobné, s výnimkou neupravenej MDRD, ktorá bola výrazne znížená (p=0.12) a nevýznamná. Po úprave sa MDRD mierne zlepšilo na p=0.12 a stalo sa významným (pozri doplnkovú tabuľku 2).
Skreslenie odhadovaných rýchlostí glomerulárnej filtrácie (eGFR)
Tabuľka 3 porovnáva odchýlku a presnosť eGFR indexovaných BSA podľa úrovne funkcie obličiek (klírens). Pokiaľ ide o celkovú odchýlku, všetky rovnice nadhodnocujú funkciu obličiek, od 22 do 60 ml/min/1,73 m², pričom eGFR CysC má najmenšiu odchýlku (22), po ktorej nasleduje CKD-EPI (27), MDRD (32) a eGFR CysC plus CKD-EPI(26) (všetky<0.05). when="" comparing="" bias="" at="" different="" kidney="" function="" levels="" different="" patterns="" were="" found="" for="" the="" equations.egfr="" cysc="" had="" the="" lowest="" bias="" at="" all="" levels="" of="" kidney="" function="" (clearance)="" and="" overall="" egfr="" cysc="" had="" a="" significantly="" lower="" bias="" than="" mdrd="" and="" egfr="" cysc+ckd-epi.="" all="" equations="" had="" a="" larger="" bias="" in="" patients="" with="" reduced="" kidney="" function,="" ie.="" measured="" clearance="" below="" 60="">
Presnosť sa hodnotila ako nameraná klírens ± 10 percent (P10) a ± 30 percent (P30) a celková presnosť pre rôzne rovnice sa menila, P10 od 5,6 do 21 percent a P30 od 20 do 49 percent. Celkovo mal eGFR CysC významne vyšší celkový P10 ako MDRD a eGFR CysC plus CKD-EPI. Pri porovnaní presnosti na rôznych úrovniach funkcie obličiek MDRD a eGFR CysCad mal nízky P10 u pacientov so zníženou funkciou obličiek (5,6 a 5,9 percenta).
Pri P30 všetky rovnice založené na kreatiníne celkovo zlepšili svoj výkon, ale 95 percent CI boli široké. Spomedzi rovníc založených na kreatiníne mala MDRD najlepší výkon u pacientov so zníženou funkciou obličiek (22 percent) a CKD-EPI u pacientov s normálnou funkciou obličiek (56 percent). eGFR CysC mala najlepšiu presnosť u pacientov s normálnou funkciou obličiek, významne vyššiu ako MDRD aj eGFR CKD-EPI, ale P30 u pacientov so zníženou funkciou obličiek bola iba 12 percent. Neindexovaná funkcia obličiek (nameraný klírens) a eGFR sú uvedené v doplnkovej tabuľke 3 a komentované nižšie.
Bland-Altmanove diagramy pre odhadované rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR)
Vychýlenie pre rôzne rovnice je tiež znázornené na Bland-Altmanových diagramoch zobrazených na Obr. 2a-d.eGFR CysC, CKD-EPI, eGFR CysC plus CKD-EPI a MDRD over odhadovaná funkcia obličiek; GFR (nameraný klírens) v priemere 22 ± 18,35 ± 33, 30 ± 21 a 88 ± 174 ml/min/1,73 m². MDRD teda vykazovalo najväčšiu zaujatosť. Najväčšie nadhodnotenia pomocou eGFR sa zistili u pacientov so zníženou funkciou obličiek. Obrázky používajúce neindexovanú funkciu obličiek (nameraný klírens) a eGFR sa nachádzajú na doplnkovom obrázku 2a-d.
Súhrn porovnaní medzi hodnotami indexovanými podľa BSA a neindexovanými hodnotami hodnotiacimi odchýlku a presnosť
Overall, only minor changes were observed when unindexed measured clearances, ie. absolute values (ml/min)were used instead of BSA-indexed and eGFRs,i.e.relative values（ml/min/1.73m²）. Important to note is that the use of unindexed measured clearances and eGFRs also resulted in a change in a number of subjects in the different kidney function-level categories, in 30-59 ml/min 18 to 16, in 60-89 ml/min 79-61 and in>90 ml/min 48-67. Pri použití neindexovaného nameraného klírensu a eGFR celkový rozdiel v odchýlke medzi eGFR CysC a eGFR CKD-EPI a rozdiely v presnosti medzi P10 eGFR CysC a eGFR CysC plus CKD-EPI a P30 eGFRCys a eGFR CysC plus CKD-EPI sa stal významným. Obrázky a tabuľky používajúce neindexované namerané klírensy a eGFR sa nachádzajú v doplnkovej časti.
Diskusia
V tejto štúdii sme ukázali, že pomocou rovnice založenej na cystatíne C na odhad funkcie obličiek u pacientov s primárnou chorobouneuromuskulárne ochorenievýsledkom je lepšia presnosť, presnosť a nižšia odchýlka v porovnaní s odhadmi založenými na kreatiníne. Čo je však najdôležitejšie, ukazujeme, že všetky rovnice založené na kreatiníne a cystatíne C hodnotené v tejto štúdii nadhodnocujú funkciu obličiek v tejto populácii pacientov a najmä u pacientov so zníženou funkciou obličiek. Navyše, na rozdiel od iných populácií pacientov, kombinovaná rovnica založená na stredných hodnotách kreatinínu a cystatínu Cis nie je presnejšia a presnejšia ako odhad na základe cystatínu C [30].
Predchádzajúce štúdie preukázali potenciálnu užitočnosť cystatínu C ako markera funkcie obličiek u pacientov s Duchennovou svalovou dystrofiou [13,14], amyotrofickou laterálnou sklerózou [15] a myotonickou dystrofiou 1[16], ale v štúdii u detí a u adolescentov so spinálnym dysrafizmom autori dospeli k záveru, že mierne až stredne znížená funkcia obličiek môže stále zostať nediagnostikovaná [31]. Je zaujímavé, že v nedávnej štúdii u starších dospelých ľudí žijúcich v komunite so sarkopéniou achronické ochorenie obličiekeGFR kreatinín významne nekoreloval so svalovým objemom a silou, naopak, eGFR cystatín C s týmito parametrami pozitívne koreloval [32]. Zistenia v našej štúdii podporujú usmernenia odporúčajúce odhad funkcie obličiek na základe cystatínu C, keď rovnice založené na kreatiníne môže byť nepresné. Slabinou súčasných usmernení je však to, že nešpecifikujú, v ktorých populáciách by sa to malo robiť [3,4]. Aj keď rovnica založená na cystatíne C môže poskytnúť lepšiu presnosť, v našej štúdii sa pohybuje v širokom rozmedzí, najmä u pacientov so zníženou funkciou obličiek (35-67 percent). Okrem toho odchýlka 22 a nízke P30 49 percent pravdepodobne nemožno považovať za „dostatočne dobré“ na použitie týchto odhadov v klinickej praxi, najmä u pacientov, u ktorých existuje podozrenie na zníženie funkcie obličiek. Preto tvrdíme, že funkcia obličiek by sa mala merať a nie len odhadovať u pacientov, u ktorých je zaručená lepšia presnosť, tj keď je dôležité dávkovanie liekov a najmä keď sa podávajú skutočne vylučované a potenciálne toxické lieky a kontrastné látky.
Klinicky dôležitým zistením v tejto štúdii je, že rovnice na báze kreatinínu aj cystatínu C systematicky nadhodnocujú funkciu obličiek u pacientov s primárnymi nervovosvalovými ochoreniami, najmä u pacientov so zníženou funkciou obličiek. Dôvod tohto nadhodnotenia pri použití odhadov na základe cystatínu C nie je úplne jasný, pretože predchádzajúce štúdie ukázali, že cystatín C menej koreluje so svalovou hmotou a stravou ako kreatinín [33,34]. Predtým identifikované faktory nesúvisiace s GFR, ako je zápal, obezita [17], inzulínová rezistencia [35,36],oxidačné poškodenie[37], rastový hormón [38], hormón štítnej žľazy [39] a glukokortikoidy [10] sú namiesto toho spojené so zvýšenou produkciou cystatínu C, a teda podhodnotením GFR. Potenciálnym vysvetlením precenenia funkcie obličiek pri použití rovníc založených na cystatíne-C by mohlo byť, že telesný tuk je determinantom cystatínu C[12] a že u pacientov so svalovou dystrofiou by došlo nielen k redukcii svalovej hmoty, ale aj tuku. omša. To môže byť pravda, ale nemusí to byť úplné vysvetlenie, pretože mnohí pacienti so svalovou dystrofiou majú v skutočnosti buď absolútne alebo relatívne zvýšenie telesného tuku [18,19]. Podľa našich vedomostí nebol zaznamenaný žiadny faktor, ktorý by viedol k skutočnej zníženej produkcii cystatínu C, a teda k nadhodnoteniu funkcie obličiek.
Konvencia indexovania rýchlosti glomerulárnej filtrácie podľa BSA sa pokúša normalizovať funkciu obličiek v populáciách rôznych veľkostí tela, ale môže byť nevhodná, keď je potrebný presnejší odhad funkcie obličiek alebo u pacientov s extrémnymi telesnými rozmermi. Ku zložitosti sa pridáva neúmerný vzťah medzi extracelulárnym objemom (ESV) a BSA [40] a vyšší ECV u žien možno skryť škálovaním na BSA [41]. Ukázalo sa, že použitie absolútnych hodnôt zlepšuje výkon odhadu funkcie jednotlivých obličiek [42]. Preto sme skúmali použitie indexovaných aj neindexovaných meraní a odhadov funkcie obličiek u týchto subjektov s chorobami chradnutia svalov. V našej štúdii boli pozorované len malé zmeny, keď sa namiesto indexovaných BSA použili neindexované hodnoty. Jedným z potenciálnych dôvodov je, že populácia pacientov v tejto štúdii, napriek tomu, že mali podmienky ochabovania svalov, nevykazovala extrémnu telesnú veľkosť. Mali tiež relatívne normálnu BSA (1,88 m) blízko BSA, ktorá sa používa na normalizáciu (1,73 m²) funkcie obličiek.
Slabou stránkou pri použití odhadov funkcie obličiek na základe cystatínu C bol predtým nedostatok medzinárodného kalibrátora, čo viedlo k analytickému skresleniu a neschopnosti porovnať analýzy cystatínu C uskutočnené pomocou rôznych testov. Nedávno sa použil medzinárodný kalibrátor cystatínu C na vývoj rovnice založenej na cystatíne C nezávislej od testu na odhad GFR (CAPA)[26]. Je však potrebné zdôrazniť, že CAPA nemá koeficient pohlavia a potenciálny vplyvsexnebol v tejto štúdii hodnotený. V tejto štúdii sa kalibroval cystatín C a použila sa zodpovedajúca rovnica CAPA. Toto sa predtým v štúdiách s pacientmi s nízkou svalovou hmotou nerobilo. Je zaujímavé, že v tejto populácii kombinovaná rovnica založená na priemernej hodnote odhadov na základe kreatinínu a cystatínu C nebola presnejšia a presnejšia ako odhad na základe cystatínu C; niečo, čo sa ukázalo v iných populáciách [30]. Pravdepodobným vysvetlením tohto zistenia je nadhodnotenie funkcie obličiek pre odhady na základe kreatinínu aj cystatínu C. Spomedzi hodnotených rovníc na báze kreatinínu mala MDRD najlepšiu presnosť u pacientov so zníženou funkciou obličiek, a to ako pre P30, tak v menšej miere aj pre P10. MDRD je v súčasnosti najbežnejšie používaná rovnica založená na kreatiníne u subjektov so zníženou funkciou obličiek.
Zistenia našej štúdie by sa však mali interpretovať vo svetle jej silných stránok a obmedzení. Medzi silné stránky patrí, že študijná populácia je väčšia ako v predchádzajúcich zodpovedajúcich štúdiách, merania sérového kreatinínu a cystatínu C sa robili pomocou štandardizovaných a kalibrovaných testov a analyzované vzorky krvi sa odoberali súčasne s meraniami klírensu iohexolu. Existujú však aj určité obmedzenia. Jedným z nich je, že sme spojili pacientov s rôznymi primárnymi neuromuskulárnymi ochoreniami, ktorí mohli mať rôzne charakteristiky ochorenia, a že z počiatočných 418 pacientov identifikovaných na ambulancii boli údaje ofunkcie obličiekbola získaná len v 145 prípadoch v rCKDštádiu I-Ia, teda len málo účastníkov malo závažné zlyhanie obličiek alebo pokročilé nervovosvalové ochorenie s veľmi nízkou svalovou hmotou. Zovšeobecniteľnosť na všetkých pacientov so zníženou svalovou hmotou by sa preto mala ďalej hodnotiť. Kalibrácia nameranej a odhadovanej funkcie obličiek pomocou BSA bola spochybňovaná u pacientov so zmeneným zložením tela, tj nízkym aj vysokým indexom telesnej hmotnosti, avšak táto obava nie je špecifická pre túto štúdiu [40,43], no napriek tomu sme sa pokúsili riešiť tento problém výpočtom indexovaných aj neindexovaných mier a odhadov.
Ďalším obmedzením a potenciálnym problémom je, že plazmatický klírens iohexolu použitého na meranie funkcie obličiek v tejto štúdii nebol potvrdený špecificky u pacientov s primárnym nervovosvalovým ochorením alebo v iných populáciách s nízkym indexom telesnej hmotnosti a zníženou svalovou hmotou, tj. sarkopénia, ale prebiehajú štúdie na posúdenie tejto záležitosti (osobná komunikácia).
Ďalším potenciálnym vysvetlením časti výsledkov v tejto štúdii môže byť teda to, že rovnica MDRD aj rovnica CKD-EPI boli vyvinuté s použitím klírensu iotalamátu v moči ako merania funkcie obličiek; GFR. To je v rozpore s našou štúdiou, ale aj s vývojom odhadu na základe cystatínu C pomocou CAPA, kde sa použil plazmatický klírens iohexolu. Nedávna práca ukázala, že medzi klírensom týchto dvoch indikátorov v moči môže byť približne 15-percentný rozdiel [44]. Keďže sa predpokladá, že plazmatický klírens je vyšší ako klírens močom, plazmatický klírens iohexolu môže byť o 5-10 percent nižší ako klírens iotalamátu močom, preto sa to musí vziať do úvahy.
Treba tiež zdôrazniť, že Pearsonov korelačný koeficient nezohľadňuje žiadne rozdiely v hodnotách medzi porovnávanými skupinami, a teda korelácia môže byť celkom dobrá, aj keď sa hodnoty eGFR líšia od nameraných hodnôt klírensu dvojnásobne alebo viac. Na vysvetlenie rozdielu medzi zhodou a koreláciou je preto dôležité znázorniť skreslenie a hranice zhody pomocou Bland-Altmanových diagramov.
Na záver, naše zistenia naznačujú, že odhad funkcie obličiek na základe cystatínu C môže byť presnejší u pacientov s primárnym nervovosvalovým ochorením a nízkou svalovou hmotou. Napriek tomu, že poskytuje lepšiu presnosť, mení sa v širokom rozsahu, a preto by sa nemal považovať za dostatočne dobrý na použitie u pacientov, u ktorých je zaručená lepšia presnosť, napríklad keď sa podávajú kontrastné látky a potenciálne toxické lieky.
Ďalším dôležitým zistením je, že rovnice na báze kreatinínu a cystatínu c systematicky nadhodnocovali funkciu obličiek, najmä u pacientov so zníženou funkciou obličiek. Je to klinicky relevantné, pretože detekcia a diagnostika pacientov so zníženou funkciou obličiek je mimoriadne dôležitá, pretože sú vystavení riziku vzniku sekundárnych metabolických komplikácií a/alebo konečného štádia ochorenia obličiek a zníženie funkcie obličiek môže ovplyvniť dávkovanie lieku. Ďalšie štúdie sú potrebné na overenie v súčasnosti používaných techník na meranie funkcie obličiek u pacientov s nízkym indexom telesnej hmotnosti a zníženou svalovou hmotou a na vyhodnotenie diagnostických stratégií na odhadnutie funkcie obličiek u pacientov so zníženou svalovou hmotou a zmeneným zložením tela.
