Prediktívna hodnota močového aquaporínu 2 pre akútne poškodenie obličiek u pacientov s akútnym dekompenzovaným srdcovým zlyhaním

Abstrakt: Akútne poškodenie obličiek(AKI) sa často stretávame u ľudí sakútne dekompenzované zlyhanie srdca(ADHF) a je spojená szvýšená chorobnosťaúmrtnosť.Včasná detekcia močového biomarkerazpoškodenie obličiekmôže umožniť rýchlu diagnostiku azlepšiť výsledky. Úrovnemočový aquaporín 2 (UAQP2), ktoré sú tiež spojené s niekoľkými ochoreniami obličiek, sú zvýšené s ADHF. Mali sme za cieľ určiťči už UAQP2predpovedalAKIu pacientov s ADHF. Uskutočnili sme prospektívnu pozorovaciu štúdiu na jednotke koronárnej starostlivosti (CCU) v univerzitnej nemocnici terciárnej starostlivosti na Taiwane. Jednotlivci s ADHF prijatí do CCU medzi novembrom 2009 a novembrom 2014 boli zaradení a boli odobraté vzorky séra a moču. AKI bola diagnostikovaná u 69 (36,5 %) zo 189 dospelých pacientov (priemerný vek: 68 rokov). Na vyhodnotenie diagnostiky sa vyhodnotila plocha pod krivkou prevádzkovej charakteristiky prijímača (AUROC) biomarkerovsila pre AKI. Mozgový natriuretický peptid aj UAQP2 preukázali prijateľné hodnoty AUROC (0.759 a 0.795, v tomto poradí). Kombinácia značiek mala AUROC 0,802. UAQP2 je apotenciálny biomarker AKIu pacientov s CCU s ADHF. Je potrebný ďalší výskum tohto nového biomarkera.

AKO DLHO TRVÁ, KÝM CISTANCHE PRACUJE U PACIENTOV S OCHORENÍM OBLIČIEK?

Kľúčové slová:akútne poškodenie obličiek; akútne dekompenzované zlyhanie srdca; jednotka koronárnej starostlivosti; aquaporín v moči 2

1. Úvod

Akútne poškodenie obličiek (AKI)je bežný u jedincov s akútnym dekompenzovaným srdcovým zlyhaním (ADHF) a v roku 2008 bolo navrhnutých niekoľko podtypov kardiorenálneho syndrómu [1]. U viac ako 20 % pacientov s ADHF sa AKI vyvinie počas hospitalizácie a AKI u takýchto pacientov je spojená so zvýšeným rizikom mortality [2–4]. Závažnosť AKI je tiež spojená so stupňom ADHF. Diagnóza AKI pomocou kreatinínovej metódy je však nedokonalá vzhľadom na jej 24–72-hodinové oneskorenie elevácie od začiatku [5]. Lekári môžu nasadiť nefroprotektívne opatrenia na zlepšenie výsledku u pacientov s ADHF, ak sa AKI rozpozná včas. [6] Na detekciu AKI v tomto scenári bolo navrhnutých niekoľko biomarkerov, ako napríklad mozgový natriuretický peptid (BNP), cystatín C, lipokalín spojený s neutrofilnou gelatinázou,molekula poškodenia obličiek-1, proenkefalín a TIMP v moči-2 × IGFBP7 [7–13]. Hoci niektoré biomarkery majú sľubné výsledky a boli potvrdené v niekoľkých klinických štúdiách, implementačné štúdie sa objavujú pomaly, pravdepodobne kvôli heterogénnym výsledkom medzi štúdiami biomarkerov [14–16]. TheOchorenie obličiek: Konferencia Improving Global Outcomes naliehala na nové štúdie hodnotiace diagnostickú, liečebnú alebo prognostickú úlohu biomarkerov [16].

Aquaporín 2 (AQP2)je vodný kanál prítomný hlavne v hlavných článkoch zberných kanálov. Je regulovaný arginín-vazopresínom (AVP) a je zodpovedný za reguláciu koncentrácie moču [17–19]. AVP sa viaže na receptor AVP typu 2 (V2), čo spôsobuje apikálny prenos intracelulárneho AQP2 prostredníctvom fosforylácie závislej od cyklického adenozín-monofosfátu [20,21]. Naopak, antagonista receptora V2 tolvaptan zabraňuje prenosu AQP2 a znižuje osmolalitu moču [22]. Približne 3 % AQP2 v obličkách sa vylúči močom; AQP2 v moči možno považovať za neinvazívny marker citlivosti zberných kanálikov na AVP [23,24]. Hladiny AQP2 v moči sú zvýšené pri niekoľkých klinických stavoch, ako je srdcové zlyhanie, syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu, cirhóza a gravidita [25–28]. Okrem toho sú hladiny UAQP2 zvýšené pri diabetickej nefropatii a sú potenciálnym neinvazívnym biomarkerom pri predpovedaní klinického štádia [29]. Okrem toho sa zmeny hladín AQP2 v moči pozorovali na niekoľkých zvieracích modeloch vrátane ischemicko-reperfúznych (I/R), zvieracích modelov AKI indukovaných cisplatinou a gentamicínom [30–32]. Vzhľadom na potenciálnu diagnostickú úlohu AKI bola táto štúdia zameraná na určenie, či močový AQP2 môže predpovedať AKI u pacientov s ADHF.

2. Materiály a metódy

V období medzi novembrom 2009 a novembrom 2014 sme uskutočnili prospektívnu observačnú štúdiu na jednotke koronárnej starostlivosti (CCU) 3700-centra pre lôžkovú terciárnu starostlivosť na Taiwane. Boli zaradení pacienti s diagnózou ADHF. Zahrnuli sme celkovo 189 pacientov a zaradených sme rozdelili do skupín AKI a non-AKI. Vylúčili sme pacientov, ktorí mali základnú odhadovanú rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR).<30 mL/min/1.73 m2, were receiving substitučná liečba obličiek, boli vo veku<18 years, or had reported any prior organ transplantation. No enrolled patients had been exposed to vasopressin V2 receptor antagonists such as tolvaptan during admission. The study protocol was approved by the local institutional review board (no. 201401993B0). We prospectively collected the following data: demographic characteristics, routine hemogram and biochemistry test results, and hospital outcomes. Biochemistry and hemogram values were measured by the central laboratory of Chang Gung Memorial Hospital. 

Diagnóza ADHF bola založená na kritériách Európskej kardiologickej spoločnosti [33]. Všetci pacienti dostávali štandardnú liečbu ADHF. Pacienti skupiny AKI aj pacienti bez AKI dostávali štandardnú medikamentóznu liečbu ADHF na základe rozhodnutia lekára CCU. Zamerali sme sa na určenie prediktívnej hodnoty UAQP2 pre AKI. Primárnym výsledkom bolo akékoľvek štádium AKI do 7 dní po prijatí na CCU. AKI bola definovaná buď ako zvýšenie SCr o viac ako alebo rovné 0,3 mg/dl v priebehu 48 hodín, alebo ako zvýšenie SCr na väčšie alebo rovné 1,5-násobku základnej hodnoty v priebehu 7 dní, podľa definícia ochorenia obličiek: zlepšenie globálnych výsledkov (KDIGO)Pokyny pre klinickú prax pre akútne poškodenie obličiek. Závažnosť AKI sa posudzovala aj podľa smerníc KDIGO. Sekundárne výsledky boli 180-deň a 365-deň úmrtnosť. Účastníkov sme počas 12 mesiacov sledovali aj prezeraním elektronických zdravotných záznamov alebo uskutočňovaním telefonických rozhovorov.

Vzorky moču boli odoberané do sterilných neheparinizovaných skúmaviek ihneď po prijatí na CCU. Odobraté vzorky sa centrifugovali pri 5000 x g počas 30 minút pri 4 °C, aby sa odstránili bunky a zvyšky. Vyčírené supernatanty sa extrahovali a potom sa skladovali pri -80 °C až do ďalšej analýzy. UAQP2 sa meral pomocou súpravy ELISA pre Aquaporin 2 (Cloud-clone Corp produktové číslo SEA580Hu, Katy, TX, USA). Skúšobný protokol sa držal špecifikácií výrobcu.

Kontinuálne premenné (tj vek a laboratórne údaje) skupín AKI a non-AKI sa porovnávali pomocou nezávislého t-testu vzoriek. Sledované biomarkery (sérový BNP, UAQP2 a UAQP2/kreatinín v moči (UCr) sa porovnávali pomocou Mann–Whitneyho U testu z dôvodu nedostatočnej normality. Kategorické premenné vrátane výsledkov sa porovnávali pomocou Fisherovho exaktného testu. UAQP2 a sérový BNP naprieč štádiami AKI sa hodnotili pomocou trendového testu Jonckheere-Terpstra. Asociácia medzi biomarkermi, ktoré sú predmetom záujmu, a riziko AKI sa skúmalo pomocou logistickej regresnej analýzy multivariabilný logistický regresný model, vrátane veku, pohlavia, diabetu, hypertenzie, stredného predsieňového tlaku, ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF), hemoglobínu a východiskového sérového kreatinínu.

Oblasť pod krivkou prevádzkovej charakteristiky prijímača (AUROC) sa použila na preskúmanie rozlišovacích schopností biomarkerov pri diagnostike AKI. Ďalej sme porovnávali AUROC samotného BNP s BNP plus UAQP2 a BNP plus UAQP2/UCr. Štandardná chyba AUROC bola vypočítaná pomocou DeLongovej neparametrickej metódy. Okrem štádií AKI 1–3 sa analyzoval aj zložený výsledok AKI štádia 3 a nemocničnej mortality. Nakoniec sme podľa optimálnych medzných hodnôt UAQP2 a UAQP2/UCr určených Youdenovým indexom porovnali 180-dňové miery prežitia vyšších a nižších podskupín pomocou log-rank testu. Dvojstranná p-hodnota menšia ako 0,05 sa v našej štúdii považovala za štatisticky významnú. Na analýzy údajov sme použili SPSS 25 (IBM SPSS Inc, Chicago, IL, USA).