Inhibítory kotransportéra sodnej glukózy{0}: Zameranie na priaznivé účinky na klinické výsledky okrem cukrovky Ⅱ

3. Zníženie telesnej hmotnosti

Prvé štúdie testujúce účinnosť a bezpečnosť gliflozínov zvyčajne uvádzali aj astrata telesnej hmotnosti[38–41], aj keď nie všetky [42]. Gliflozíny stimulujúlipolýza,oxidácia lipidov, aketogenéza, ktorý pomáha znižovať telesný tuk [43]. Zmena črevnej mikroflóry môže čiastočne viesť k zníženiu telesnej hmotnosti. To bolo dokázané u myší [44], ale nie u ľudí [45].Strata glukózyznižujekalóriídostupné pre telo. To môže viesť khyperfágiakompenzovať, ako sa uvádza v odkaze [18]. Nie každý experiment je však v súlade s týmto. Sawada a kol. nezaznamenali žiadnu hyperfágiu v porovnaní s neliečenými potkanmi, keď boli potkany kŕmené stravou s vysokým obsahom tukov. V ich experimente bola vysvetlením pomalšieho prírastku telesnej hmotnosti nervová os pečeň – mozog – tuková hmota. Tofogliflozín znížil tukovú hmotu u intaktných myší, ale tento účinok bol oslabený hepatálnou vagotómiou [46]. Inhibícia SGLT2 kanagliflozínom podporila adipóznu termogenézu, mitochondriálnu biogenézu a lipolýzu prostredníctvom dráhy -adrenoceptor-cyklickej adenozín30 5 0 -monofosfát-proteínkinázy A [47]. Okrem toho inhibítory SGLT 2 indukujú lipolýzu bieleho tukového tkaniva. Tento účinok nie je veľmi žiaduci, pretože môže spustiť diabetickú ketoacidózu [48], ale môže zabrániť hromadeniu tuku poháňanému inzulínom. Keďže americké aj európske smernice odporúčajú liečbu obezity u jedincov s diabetom 2. typu (T2D) [49], zníženie telesnej hmotnosti môže byť ďalšou cestou k lepším výsledkom u liečených pacientov.

AKO DLHO TRVÁ, KÝM CISTANCHE PRACUJE U PACIENTOV S OCHORENÍM OBLIČIEK?

4. Zníženie krvného tlaku

Inhibítory SGLT2 znižujú krvný tlak, ako sa zistilo v skorších štúdiách [40,41] a združených údajoch [50] a potvrdili to nedávne metaanalýzy [51,52]. Skutočný pokles je však len niekoľko mmHg v porovnaní s bežnou starostlivosťou. Kanagliflozín indukoval natriurézu, ale nie vylučovanie moču, takže nebola pozorovaná žiadna osmotická diuréza [53]. Pri akútnom srdcovom zlyhaní sa však zistila osmotická diuréza, ale frakčná exkrécia sodíka nebola zvýšená [54]. Zistilo sa, že dapagliflozín znižuje odhadovaný objem plazmy približne o 10 %, čo môže pomôcť znížiť krvný tlak [55]. Extracelulárne a plazmatické objemy boli tiež znížené po empagliflozíne [56]. Obsah sodíka v koži sa znížil po 6 týždňoch podávania dapagliflozínu [57]. Nižší objem plazmy a obsah sodíka v tele sú pravdepodobne primárnymi mechanizmami, ktoré znižujú krvný tlak. U zvierat môžu nočné máčanie obnoviť aj gliflozíny; u ľudí bol vzor zachovaný [58]. Tento účinok sa zvyšuje v kombinácii s inhibítormi RAAS. Prínos sa zistil aj v kombinácii s betablokátormi alebo blokátormi kalciových kanálov [59], ale nebol zosilnený tiazidovými diuretikami alebo furosemidom, pravdepodobne preto, že gliflozíny spúšťajú podstatné zvýšenie plazmatického renínu a aldosterónu [29]. Nie každá štúdia však našla koreláciu s inými antihypertenzívami [60]. Zníženie aktivity sympatika riadenej obličkami môže byť jedným z hlavných mechanizmov, ktoré vedú k zníženiu výskytu srdcového zlyhania, ako je zhrnuté v nedávnom prehľade [61]. Podľa nášho názoru,ochrana obličieknemožno vysvetliť iba účinkom krvného tlaku, pretože glomerulárna a intersticiálna fibróza a zápalové infiltráty boli oslabené empagliflozínom bez akéhokoľvek účinku na krvný tlak pri hypertenzii závislej od angiotenzínu II u potkanov [62]. Na základe dostupných dôkazov klinické usmernenia odporúčajú liečbu hypertenzie a udržiavanie normálneho krvného tlaku u diabetickej aj nediabetickej populácie, abypredchádzať kardiovaskulárnym a obličkovým komplikáciám[63 – 66]. Príspevok inhibítorov SGLT2 k zníženiu krvného tlaku môže byť ďalším prínosom vedúcim k lepším výsledkom.

5. Cievne účinky a zápal

Kardiovaskulárne výsledky, ako aj výsledky obličiek uvedené vyššie, môžu byť ovplyvnené vaskulárnymi, zápalovými a subcelulárnymi zmenami. Zápal, angiogenéza, ateroskleróza a stuhnutosť tepien boli skutočne ovplyvnené týmto liekom.

Aktivácia NLR rodiny, zápalu pyrin-domény-obsahujúceho 3 (NLRP3) a následné uvoľnenie interleukínu (IL)-1 indukuje aterosklerózu a srdcové zlyhanie [67]. Pacienti s T2D a vysokým kardiovaskulárnym rizikom dostávali inhibítor SGLT2 empagliflozín alebo sulfonylmočovinu počas 30 dní, pričom aktivácia zápalu NLRP3 sa analyzovala v makrofágoch. Zatiaľ čo schopnosť inhibítora SGLT2 znižovať glukózu je porovnateľná so sulfonylmočovinou, v porovnaní so sulfonylmočovinou vykazuje väčšie zníženie sekrécie IL{12}}, sprevádzané zvýšeným sérovým hydroxybutyrátom a zníženým sérovým inzulínom [67].

Kanagliflozín znížil leptín, zvýšil adiponektín a znížil prozápalovú IL-6. V tejto štúdii sa tiež zistilo určité zvýšenie faktora nekrózy nádorov (TNF) alfa; príčina a význam toho však nie sú známe [68].

Kanagliflozín znížil angiogenézu u diabetických myší [69]. Toto je však dvojsečná zbraň. Môže znížiť opravu po ischémii, ako v citovanej štúdii. Štúdia CANVAS zaznamenala vyšší výskyt amputácií aj u ľudí, aj keď to nebolo potvrdené v iných štúdiách. Na druhej strane inhibícia angiogenézy môže viesť k pomalšej progresii diabetickej retinopatie [70]. Druhá štúdia použila rovnaký model diabetických myší, ale iný liek, tofogliflozín. Obe liečivá znížili vaskulárny endotelový rastový faktor. Pilotná štúdia na ľuďoch tiež naznačuje priaznivé účinky pri retinopatii [71].

Ďalšou spoločnou cestou vedúcou k lepším výsledkom môže byť zlepšenie mitochondriálnej funkcie [72,73]. V experimentálnych štúdiách bola zistená zlepšená produkcia energie a mitochondriálna biogenéza [74].

V súčasnosti nie sú na ľuďoch dostupné žiadne dlhodobé štúdie s výsledkom vývoja aterosklerózy. Rizikové faktory aterosklerózy, ako je metabolizmus glukózy, koncentrácie kyseliny močovej, normalizácia krvného tlaku a zníženie telesnej hmotnosti, sú všetky ovplyvnené gliflozínmi. Podrobnejšie boli skúmané aj zmeny lipidového profilu, ako aj parametre vaskulárnej tuhosti a funkcie endotelu. Bolo dokázané, že dapagliflozín znižuje rozvoj aterosklerózy a endoteliálnu dysfunkciu u diabetických myší s deficitom apo-E [75]. V inom modeli empagliflozín urýchlil regresiu aterosklerózy [76]. Znížený obsah triglyceridov a zvýšenie HDL cholesterolu sa zistilo aj u hypertriglyceridemických myší [77]. Nedávna metaanalýza zistila, že inhibítory SGLT2 zvyšujú hladiny celkového cholesterolu, lipoproteínu s vysokou hustotou (HDL)-cholesterolu a lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL)-cholesterolu. Gliflozíny tiež znižovali koncentrácie triglyceridov, čo je v súlade so štúdiami na zvieratách [28]. Zvýšený LDL-cholesterol nie je žiadúci účinok. Štúdia s dapagliflozínom však zistila zvýšenie menej aterogénneho, veľkého nadnášajúceho LDL-cholesterolu a potlačenie aterogénneho, malého denzného LDL-cholesterolu [27], čo naznačuje priaznivejší profil. Cievne parametre sa skúmali aj u ľudí. Arteriálna stuhnutosť je preukázaným rizikovým faktorom kardiovaskulárneho rizika. V post hoc analýze štúdie fázy III s em pagliflozínom vykazoval index ambulantnej arteriálnej tuhosti klesajúci trend a pulzný tlak a dvojitý súčin (systolický TK * srdcová frekvencia) boli významne nižšie [50]. V súhrnnej analýze piatich randomizovaných štúdií s kanagliflozínom sa tiež znížil pulzný tlak a dvojitý produkt [78]. Dvojitý súčin však nie je veľmi užitočným prediktorom kardiovaskulárnych výsledkov [79]. Akútna liečba dapagliflozínom znížila vazodilatáciu a rýchlosť pulzovej vlny závislú a nezávislú od endotelu brachiálnej artérie [80]. Prietokom sprostredkovaná dilatácia sa zlepšila aj v inej štúdii [81]. Zlepšené vaskulárne zdravie a menej zápalov môžu byť ďalšou výhodou inhibítorov SGLT2. Stále však chýbajú dlhodobé štúdie na ľuďoch.

6. Iné dôsledky pre metabolizmus a zloženie krvi

Ako už bolo spomenuté, gliflozíny majú tiež významné účinky na parametre, ktoré priamo nesúvisia s ich hlavnou antidiabetickou úlohou [82,83]. Niektoré z nich môžu pridať k priaznivým účinkom gliflozínov. Iní môžu sprostredkovať nežiaduce udalosti spojené s týmto liekom. Glykozúria zvyšuje vylučovanie kyseliny močovej [84]. S najväčšou pravdepodobnosťou to nie je sprostredkované SGLT2, pretože SGLT2 netransportuje fruktózu a fruktozúria má rovnaký urikozurický účinok u myší [85]. Spojovacím transportérom môže byť transportér glukózy typu 9 (GLUT9), ktorý v opačnom smere transportuje hexózy aj kyselinu močovú. Ak je v lúmene dostatok glukózy, vylučovanie kyseliny močovej sa zvyšuje v proximálnom tubule aj v zbernom kanáliku, kde sa nachádzajú rôzne izoformy GLUT 9 [86]. V nedávnej štúdii na myšiach bol však pre urikozurický účinok kanagliflozínu potrebný urátový transportér URAT1, a nie GLUT9 [87]. Východiskové hladiny kyseliny močovej boli spojené s horšími výsledkami v subanalýze štúdie EMPA-Reg a empagliflozín tieto výsledky zlepšil [88]. V súhrnných údajoch zo štyroch štúdií s kanagliflozínom sa zistilo 13 % zníženie koncentrácie kyseliny močovej [25]. Nedávna sieťová metaanalýza [26] potvrdila tieto zistenia. Uricozúria je efekt triedy; avšak jednotlivé zlúčeniny sa v tejto štúdii nezistili rovnako. Japonská analýza troch štúdií s luseogliflozínom zistila zníženie aj zvýšenie kyseliny močovej po 12 týždňoch a tento účinok závisel od základnej koncentrácie kyseliny močovej, glykozylovaného hemoglobínu a glomerulárnej filtrácie [89]. Preto je potrebný ďalší výskum objasňujúci tieto rozdiely.

Nedostatok horčíka zvyšuje kardiovaskulárne riziko a diabetici majú často hypomagneziémiu [90]. Liečba gliflozínom zvyšuje plazmatický horčík [22]. V súhrnných údajoch z 10 štúdií sa zistila korekcia hypomagneziémie dapagliflozínom [23].

Hyperkaliémia je častá u pacientov so zníženou glomerulárnou filtráciou a diabetom. Lieky, ktoré inhibujú renín-angiotenzín-aldosterónový systém toto riziko podstatne zvyšujú. Na druhej strane je rizikom aj hypokaliémia, hlavne u pacientov so srdcovým zlyhaním. Zvýšený distálny prietok nefrónu zvyšuje straty draslíka. Post-hoc analýza štúdie CREDENCE ukázala nižší výskyt hyperkaliémie alebo iniciácie viazania draslíka [20]. Podľa prehľadu od Fillipatos et al., bolo v niektorých štúdiách zaznamenané veľmi malé zvýšenie koncentrácie draslíka, ale nebola zistená žiadna významná zmena [21].

Inhibítory SGLT2 zvyšujú hematokrit a tento účinok je mierne závislý od dávky [30]. Čiastočne to možno pripísať zníženiu objemu plazmy, ako už bolo uvedené. V analýze štúdie EMPA-REG sa však pozorovalo aj prechodné zvýšenie počtu retikulocytov, čo naznačuje zvýšenú produkciu erytrocytov [91]. Zvýšená produkcia erytrocytov sa zistila aj v inej štúdii s empagliflozínom: transferín bol zvýšený, zatiaľ čo feritín, celkové železo a saturácia transferínu klesli. Bol zaznamenaný určitý trend smerom k zvýšeniu erytropoetínu [92].

Dôkazy o zmenách metabolizmu kostí sú trochu protichodné. Niektoré malé štúdie nezistili žiadne zmeny v parametroch tvorby alebo resorpcie kosti [39,93]. Na druhej strane u zdravých dobrovoľníkov kanagliflozín v krížovej štúdii zvýšil fosfát, fibroblastový rastový faktor 23 (FGF-23) a parathormón (PTH) a znížil 1,25-OH vitamín D, a veľmi podobné nálezy boli preukázané aj po liečbe dapagliflozínom [22,24]. V post hoc analýze štúdie IMPROVE dapagliflozín zvýšil sérový fosfát, PTH a FGF- 23 a mal tendenciu znižovať 1,{10}}OH vitamín D, bez akejkoľvek korelácie so zmenami v odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) a albuminúria [24].

Niektoré zmeny laboratórnych parametrov boli spojené s lepšími výsledkami a niektoré so zvýšeným rizikom komplikácií, ako je uvedené vyššie. Keďže však môžu byť u jednotlivých pacientov zmiešané, je ťažké predpovedať výsledok len na tomto základe.

7. Ochrana obličiek

Keďže SGLT 2 sa nachádza v obličkách, prvý pozitívny orgánový efekt by sa mal nájsť tam. V skutočnosti fungujú hemodynamické, glomerulárne a tubulointersticiálne mechanizmy v zhode a všetky prispievajú k priaznivému účinku, ktorý sa preukázal ako pomalšie zhoršovanie glomerulárnej filtrácie [94] a lepšie prežívanie obličiek v klinických štúdiách spolu so zníženou albuminúriou [3, 95]. Pacienti bez diabetu profitovali v rovnakej miere ako pacienti so zníženou funkciou obličiek [96]. Tento účinok nebol oslabený signifikantne nižšou východiskovou glomerulárnou filtráciou a prínosy pre pacientov s CKD 4. stupňa boli konzistentné s ostatnými pacientmi v DAPA-CKD [97]. Post hoc analýza výsledku EMPA-REG zistila konzistentný pokles renálneho výsledku vo všetkých rizikových kategóriách KDIGO [98].

Nediabetickí pacienti so srdcovým zlyhaním tiež vykazovali menej renálnych výsledkov počas 16 mesiacov liečby [9].

Glomerulárna ochrana je hlavnou cestou k lepším výsledkom. Už bol spomenutý nižší systémový krvný tlak a pokles hyperfiltrácie. Na začiatku liečby sa však objavuje pokles rýchlosti glomerulárnej filtrácie, ktorý pravdepodobne chýba u jedincov s normálnou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie [99] a nepretrváva. Pri stredne závažnom poškodení funkcie obličiek došlo na začiatku liečby k poklesu glomerulárnej filtrácie, ale zistilo sa, že je reverzibilné po vysadení lieku po 24 týždňoch liečby [100]. V štúdii DECLARE-TIMI bol pokles väčší po jednom roku, rovnaký po 2 rokoch a nižší ako u kontrol po 3 alebo 4 rokoch [3], čo ukazuje na lepšie zachovanie renálnych funkcií po liečbe dapagliflozínom. Podobné zistenia boli zistené aj pri kanagliflozíne v štúdii CREDENCE. Tento účinok sa udržal v skupinách s nižšou GFR [101,102].

Pokles pomeru albumín/kreatinín u pacientov s albuminúriou je pozoruhodný a na rozdiel od poklesu glomerulárnej filtrácie je zvyčajne trvalý [96,103]. Proproteinúria/albuminúria je náhradným markerom a jej pokles nemôže nahradiť ťažké výsledky. Avšak v štúdii CREDENCE bolo zníženie albuminúrie spôsobené kanagliflozínom nezávisle spojené s nižším rizikomprimárny výsledok obličiek, veľké kardiovaskulárne príhody a hospitalizáciu pre srdcové zlyhanie alebo kardiovaskulárnu smrť. Reziduálna albuminúria po 26 týždňoch bola nezávislým rizikovým faktorom pre obličkové a kardiovaskulárne príhody [101]. U nediabetikov je zníženie albuminúrie v porovnaní s diabetikmi znížené, ale efekt na výsledky je porovnateľný [104].

Znížená absorpcia sodíka v proximálnom tubule zvyšuje prísun sodíka do macula densa. Tubuloglomerulárna spätná väzba potom zvyšuje aferentný arteriolárny vaskulárny tonus a znižuje glomerulárnu filtráciu, čím sa ruší hyperfiltrácia, ktorá vedie k albuminúrii a poškodeniu glomerulov, čo sa zistilo aj u pacientov s diabetom 1. typu (T1D) [105]. U diabetikov 2. typu sa však zistila skôr postglomerulárna ako preglomerulárna vazodilatácia [106].

Tubulárne bunky sú tiež chránené inhibíciou SGLT2. Gilbert vo svojom liste editorovi [107] navrhol základný mechanizmus tohto: reabsorpcia sodíka a glukózy v proximálnom tubule je náročná na energiu a kyslík. Ak je tento transport zablokovaný, znížená pracovná záťaž a potreba kyslíka znižujú tubulointersticiálne poškodenie. V štúdii na ľuďoch sa však nezistil žiadny rozdiel v kortikálnej alebo medulárnej oxygenácii. Proximálna reabsorpcia sodíka sa znížila, ale po 1 mesiaci sa obnovila v dôsledku vzostupu renínu a aldosterónu [29].

V experimente bola zistená ochrana podocytov obnovením autofágie po medikácii empagliflozínom [108]. Autofágia je proces bunkovej recyklácie zahŕňajúci samodegradáciu a rekonštrukciu poškodených organel a proteínov. Tento proces je životne dôležitý pre podocyty [109]. Dapagliflozín znížil mezangiálnu expanziu, tubulointersticiálnu fibrózu obličkového kolagénu a akumuláciu fibronektínu. Moduluje tiež odpoveď tubulárnych buniek na hypoxiu pri diabete vyvolanom streptozotocínom u potkanov [110].

Inhibícia SGLT2 znižuje O-viazanú N-acetylglukózamínovú acyláciu megalínu, čo vedie k zrýchlenej internalizácii. Toto zlepšilo proteínové preťaženie proximálnych tubulárnych buniek, mitochondriálnu morfologickú abnormalitu, renálny oxidačný stres a tubulointersticiálnu fibrózu [111]. V tubuloch inhibícia SGLT2 znížila apoptózu a ukladanie lipidových kvapiek v tubulárnych bunkách [112].

V obličkách sú ďalšie tkanivové a bunkové účinky. Li a spol. preukázali zníženú dostupnosť mitochondriálnej deacetylázy sirtuínu 3 v bunkách proximálneho tubulu diabetických myší [113]. To vedie k aberantnému metabolizmu glukózy a zvýšenému prechodu endotelu a memenchýmu v susedných cievach, čo zvyšuje množstvo intersticiálnej fibrózy. Empagliflozín, ale nie inzulín, dokázal tieto zmeny obnoviť a zároveň zlepšil glomerulárne poškodenie.

Stručne povedané, liečba SGLT2 zlepšuje funkčné a štrukturálne parametre obličiek viacerými mechanizmami, čo sa potvrdilo v experimentoch aj u ľudí. Funkčné zmeny, najmä zníženie hyperfiltrácie a preťaženia tubulárnymi proteínmi, sa vyskytujú rýchlo a môžu byť základnou príčinou krátkodobých výsledkov. Štrukturálne vylepšenia snáď v budúcnosti ukážu dlhodobé účinky na ľudí.

8. Ochrana srdca a kardiovaskulárneho systému

Liečba gliflozínom znížila riziko srdcového zlyhania u diabetických pacientov, ako bolo preukázané vo viacerých klinických štúdiách a potvrdené metaanalýzou [114]. Z liečby profitovali aj pacienti s preukázaným srdcovým zlyhaním so zníženou ejekčnou frakciou, ako sa ukázalo v mnohých štúdiách: EMPA-HEART u diabetikov [115], Define-HF u diabetickej a nediabetickej populácie [116] alebo DAPA-HF [4,117]. Zistenia boli konzistentné vo veľkej štúdii o pacientoch v reálnom živote v registroch [6]. Výsledky DAPA-HF ukazujú, že priaznivé výsledky sa udržiavajú v starších vekových kategóriách [118]. Empagliflozín nielenže znížil riziko zhoršenia, ale bol spojený so zlepšením kardiorespiračnej zdatnosti (119). V štúdii EMPA-HEART došlo k významnému poklesu hmoty ľavej komory indexovanej podľa plochy povrchu tela [115]. Štúdia REFORM, ktorá zahŕňala pacientov s diabetom a srdcovým zlyhaním so zníženou ejekčnou frakciou (HFrEF), však nezaznamenala žiadnu významnú prestavbu ľavej komory. Štúdia však zahŕňala iba 56 pacientov a väčšina z nich mala triedu I-II podľa New York Heart Association (NYHA), takže to bola pravdepodobne podhodnotená štúdia. Naopak, do štúdie ATRU{18}} boli zaradení pacienti bez diabetu s HFrEF NYHA triedy II-III. Po 6 mesiacoch sledovania boli schopní preukázať významnú prestavbu srdca. Došlo k poklesu end-systolických a end-diastolických objemov, zníženiu intracelulárnej matrice a množstva epikardiálneho tukového tkaniva a zníženiu tuhosti artérií [120]. Preukázali sa tiež pozoruhodné klinické prínosy, ako aj zlepšená kvalita života [121]. V štúdii s 244 pacientmi s 12-týždňovým dapagliflozínom došlo k zníženiu tepového objemu srdcového výdaja a stuhnutosti ciev spolu s priemerným krvným tlakom. Systémové zmeny nekorelovali s renálnymi hemodynamickými zmenami. [122]

Jednotlivé štúdie nezaznamenali žiadnu zmenu N-terminálneho natriuretického propeptidu typu B (NT proBNP) u pacientov so srdcovým zlyhaním so zníženou ejekčnou frakciou [116]. Klinické koncové ukazovatele sa však zlepšili pri akútnom srdcovom zlyhaní [123]. Analýza účastníkov programu CANVAS po 1 roku a 6 rokoch ukázala konzistentné zníženie NT-BNP u pacientov s kanagliflozínom oproti pacientom bez kanagliflozínu [124]. Štúdia EMPEROR-REDUCED tiež zistila zníženie kardiálnych a renálnych nežiaducich výsledkov u nediabetických jedincov [9]. V malej štúdii s empagliflozínom sa zlepšila skôr diastolická ako systolická funkcia (125). Iná štúdia s rovnakým liekom však tiež zistila zlepšenie systolickej funkcie a redukciu hmoty ľavej komory u pacientov s HFrEF po 6 mesiacoch liečby [126]. Empagliflozín znižuje extracelulárny objem v srdci, čím zlepšuje objem aktívneho tkaniva [127]. Dvanásťtýždňová liečba dapagliflozínom tiež znížila objem pľúcnej tekutiny (128). Prietoková rezerva myokardu sa však po 13 týždňoch liečby empagliflozínom nezlepšila (129).

Mechanizmy, ktoré sú základom týchto účinkov, neboli úplne preskúmané. Znížené energetické požiadavky a zlepšený mitochondriálny metabolizmus a využitie ketolátok sú pravdepodobne najpravdepodobnejším vysvetlením [130,131]. V experimentoch na zvieratách sa tiež zistilo, že dapagliflozín je ochranný pri ischemicko-reperfúznom poškodení [132]. Luseogliflozín znižuje perikardiálny tuk a svalovú hmotu [133]. Záverom možno povedať, že inhibítory SGLT2 zlepšujú funkčné a štrukturálne charakteristiky srdca a energetické požiadavky a využitie. Okrem štrukturálnych zmien môžu byť všetky ostatné krátkodobo prospešné a môžu vysvetliť krátkodobé kardiovaskulárne výhody.

9. Steatóza pečene

Štúdie často zisťujú zlepšenie koncentrácie pečeňových enzýmov. Podľa nedávnych metaanalýz gliflozíny znižujú koncentrácie alanínaminotransferázy (ALT) a gama-glutamyltransferázy (GGT) a znižujú obsah tuku v pečeni [134]. V inej metaanalýze boli výsledky podobné, ale aspartátaminotransferáza (AST) bola tiež významne nižšia [135]. Tento efekt pravdepodobne nezávisí len od chudnutia [135]. Malá štúdia v Indii zistila zníženie tuku v pečeni pri zobrazovaní magnetickou rezonanciou po 20 týždňoch užívania empagliflozínu [136] a podobný účinok sa zistil aj v európskej populácii [137]. Neexistujú však žiadne klinické štúdie, ktoré by zahŕňali histológiu pečene; preto zmeny v štruktúre pečene nie sú priamo zdokumentované.

Existuje niekoľko ďalších dôkazov z experimentálnych údajov. Zistilo sa, že empagliflozín znižuje steatózu pečene podobne ako metformín a mení pečeňový transkriptóm na potkanom modeli T2D [138]. Nealkoholická steatohepatitída (NASH) sa tiež zlepšila, ale porovnateľne s metformínom v experimentoch na hlodavcoch [139]. V ďalšom experimente bol použitý neobézny prediabetický model dedičných hypertriglyceridemických potkanov a liečba empagliflozínom. Hepatokínový fibroblastový rastový faktor 21 (FGF21) a fetuín-A sa po liečbe znížili u kontrolných a hypertriglyceridemických potkanov. Hepatálny glykogén bol tiež významne znížený [140]. Keďže nealkoholické tukové ochorenie pečene (ktorého najzávažnejším štádiom je NASH) je rizikovým faktorom kardiovaskulárnych výsledkov [141], zlepšenie funkcie a štruktúry pečene môže viesť k zlepšeným výsledkom po inhibícii SGLT2.

Podporná služba Wecistanche

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Nakupujte pre ďalšie špecifikácie Podrobnosti:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop