Ochranné účinky kyseliny alfa-lipoovej proti 5-fluorouracilom indukovanej gastrointestinálnej mukozitíde u potkanov, časť 2

3.5. Histologické hodnotenie žalúdka, tenkého a hrubého čreva

Povrchové epitelové bunky, rezy žalúdka z foveoly, epitelové bunky žliaz, submukózne, svalové a serózne vrstvy boli všetky normálne v sekciách žalúdka kontrolnej skupiny a skupiny ALA (obrázok 3a, b). V skupine s mukozitídou bola pozorovaná degenerácia povrchových epitelových buniek, edém a rozsiahle zväčšenie žľazy (obrázok 3c). Ako lokálne ložiská bola pozorovaná degenerácia v epitelových bunkách. Mierne prekrvenie medzi žľazami bolo zaznamenané u jedného zo subjektov v tejto skupine. Pozorovalo sa, že degenerácia epitelových buniek, edém a zväčšenie žliaz sú menej evidentné v skupine s mukozitídou plus ALA (obrázok 3d).

Glykozid cistanche môže tiež zvýšiť aktivitu SOD v tkanivách srdca a pečene a výrazne znížiť obsah lipofuscínu a MDA v každom tkanive, účinne zachytáva rôzne reaktívne kyslíkové radikály (OH-, H₂O₂ atď.) a chráni pred poškodením DNA. OH-radikálmi. Cystanche fenyletanoidové glykozidy majú robustnú schopnosť zachytávať voľné radikály, vyššiu redukčnú schopnosť ako vitamín C, zlepšujú aktivitu SOD v suspenzii spermií, znižujú obsah MDA a majú určitý ochranný účinok na funkciu membrány spermií. Polysacharidy Cistanche môžu zvýšiť aktivitu SOD a GSH-Px v erytrocytoch a pľúcnych tkanivách experimentálne starnúcich myší spôsobenú D-galaktózou, ako aj znížiť obsah MDA a kolagénu v pľúcach a plazme a zvýšiť obsah elastínu. dobrý čistiaci účinok na DPPH, predĺženie doby hypoxie u starnúcich myší, zlepšenie aktivity SOD v sére a oddialenie fyziologickej degenerácie pľúc u experimentálne starnúcich myší Experimenty ukázali, že pri bunkovej morfologickej degenerácii má Cistanche dobrú antioxidačnú schopnosť a má potenciál byť liekom na prevenciu a liečbu chorôb starnutia kože. Zároveň má echinakozid v Cistanche významnú schopnosť vychytávať voľné radikály DPPH a dokáže vychytávať reaktívne formy kyslíka, predchádzať voľným radikálom vyvolanej degradácii kolagénu a má tiež dobrý reparačný účinok na poškodenie aniónom voľných radikálov tymínu.

Kliknite na výhody rou cong rong

【Ďalšie informácie:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】

Na kvantifikáciu výšky klkov v tenkom čreve sa použil očný mikrometer. Hoci boli dĺžky klkov v skupine s mukozitídou v porovnaní s ostatnými skupinami znížené, medzi skupinami sa nezistil žiadny štatistický rozdiel (p > 0,05) (tabuľka 3). Sliznica tunika, submukóza, sval a serózna vrstva vykazovali normálnu histologickú štruktúru v tenkom čreve kontrolnej skupiny a skupiny ALA (obrázok 4a, b). Nepravidelnosti v klkoch a vylučovanie enterocytov sa pozorovali v skupine s mukozitídou (obrázok 4c). Zistilo sa, že nepravidelnosti klkov sa znížili v skupine s mukozitídou plus ALA (obrázok 4d).

V kontrolnej aj experimentálnej skupine neboli pozorované žiadne štrukturálne zmeny v hrubom čreve. Pozorovali sa vizuálne normálne jednoduché vrstvené stĺpcové epiteliálne bunky, pohárikové bunky a žľazy (obrázok 5a–d).

4. Diskusia

Výskyt rakoviny a miera úmrtnosti na celom svete dramaticky stúpa, čo odráža rastúcu a starnúcu populáciu spolu so zmenami v prevalencii a distribúcii hlavných rizikových faktorov rakoviny, z ktorých mnohé sú spojené so sociálno-ekonomickým rozvojom [34,35]. Chemoterapia siaha niekoľko storočí do minulosti, avšak k prvému výrazne úspešnému a vedecky zdokumentovanému systémovému použitiu chemoterapie pri rakovine došlo až v 40. rokoch minulého storočia. Prvá úspešná liečebná metóda aplikovaná na rakovinu je založená na skúsenostiach s bojom proti toxickým účinkom dusíkatého yperitu na telesné systémy a neskôr sa začala používať pri liečbe pacientov s rakovinou. Hoci po výraznom protinádorovom účinku došlo k rýchlym relapsom nádoru, spočiatku sa to považovalo za pozitívny výsledok liečby. Táto skúsenosť sa zdala byť kľúčom k začatiu chemoterapie malígnych nádorov [36].

5-FU sa bežne používa v protirakovinových liekoch od svojho vzniku v roku 1957 a zohráva významnú úlohu pri liečbe rakoviny hrubého čreva. Používa sa aj u pacientov s inými malignitami, ako sú rakovina prsníka a hlavy a krku [37]. Metabolizmus nukleozidov a ich inkorporácia do RNA a DNA má za následok variabilnú toxicitu a následné poškodenie tkaniva [38]. Pre toxické účinky antimetabolitového liečiva 5-FU boli navrhnuté rôzne mechanizmy, ako napríklad spôsobenie nerovnováhy oxidant-antioxidant, zvýšenie hladín cytokínov a aktivity proteolytických enzýmov a prípadne aktivácia rôznych mechanizmov poškodenia tkaniva [39,40 ].

Protirakovinové lieky, ako je 5-FU, môžu vyvolať významné zníženie aktivity antioxidačných enzýmov, ako sú SOD a GPx, ako aj škodlivé účinky na neenzymatické antioxidanty, ako sú sulfhydrylové skupiny. Tieto zistenia plne podporujú predchádzajúci výskum naznačujúci, že terapia 5-FU je spojená s oxidačnou nerovnováhou [41–43]. Dôkazy z predchádzajúcich štúdií uvádzajú, že oxidačný stres je zodpovedný za patogenézu 5-FU-indukovaného gastrointestinálneho poškodenia prostredníctvom nadmerného uvoľňovania voľných radikálov a ROS [44]. Podľa výsledkov predchádzajúcich štúdií je patofyziológia oxidačného stresu spôsobená nadmerným uvoľňovaním voľných radikálov a ROS gastrointestinálnym poškodením spôsobeným 5-FU [45–47]. Naše zistenia ukazujú, že 5-FU spúšťa peroxidáciu lipidov a následné poškodenie bunkových membrán, okrem toho, že spôsobuje vyčerpanie bunkových SOD a GPx antioxidantov. Tieto zistenia súhlasia s predchádzajúcimi správami [47–50]. Najznámejšie aktivity ALA podporujú jej využitie ako možnú terapeutickú možnosť pri ochoreniach súvisiacich s oxidačným stresom. Okrem toho je známe, že ALA má protizápalové vlastnosti, ktoré pomáhajú chrániť gastrointestinálny systém. V našej štúdii sa hladiny MDA zvýšili v žalúdku a tenkom a hrubom čreve po podaní 5-FU, zatiaľ čo aktivity SOD a GPx boli znížené a tieto zmeny boli zmiernené terapiou ALA. Ukázalo sa, že ALA má výnimočné antioxidačné vlastnosti na niekoľkých modeloch, a to nielen pri žalúdočných vredoch, ale aj v tenkom a hrubom čreve, a to odstránením ťažkých kovov, ktoré spôsobujú zvýšený oxidačný stres, a prestavbou antioxidačného obranného systému [51–54]. .

Vysoká miera deštrukcie celkovej architektúry žalúdka a čriev je známym dôležitým znakom gastrointestinálnej mukozitídy, ktorá sa prejavuje najmä ako prasknutie a atrofia črevných klkov, strata štruktúry krýpt, degenerácia žalúdočných epiteliálnych buniek, zvýšené vyprázdňovanie pohárikovitých buniek a infiltrácia zápalových buniek [55]. Najvýraznejšou črtou je zvyčajne zhoršenie integrity sliznice a tiež zmeny parametrov klkov a krýpt [56,57]. V tejto štúdii boli zaznamenané účinky ALA na 5-FU-indukovanú gastrointestinálnu mukozitídu, čo dokazuje, že ALA môže zvrátiť škodlivé účinky antineoplastickej látky, 5-FU, na črevá, vrátane oxidačného poškodenia, neutrofilov nábor, mastocytóza, deplécia pohárikovitých buniek a histologické a morfometrické zmeny. Naše výsledky sú tiež kompatibilné s výsledkami zistenými v predchádzajúcich štúdiách [17,58–60]. ALA, ktorú používame v našom liečebnom protokole, už predtým preukázala ochranné účinky na gastrointestinálne tkanivá v modeloch vredov aj kolitídy [59,61,62]. V tejto štúdii sa poškodenie gastrointestinálnej sliznice štrukturálne zlepšilo v skupinách liečených ALA.

Táto štúdia ukázala, že prozápalové cytokíny IL{0}} a TNF- sú zvýšené v sérach a tkanivách skupiny s mukozitídou (žalúdok, tenké črevo alebo hrubé črevo). Skoršie štúdie ukázali, že 5-podávanie FU zvyšuje plazmatické hladiny IL-1 a TNF-, čo je v súlade s našimi plazmatickými zisteniami [63,64]. Nepodarilo sa nám však nájsť žiadne predtým publikované správy, ktoré by skúmali účinky týchto cytokínov v žalúdku a črevných tkanivách. Naše zistenia preto naznačujú, že účinky týchto cytokínov prispievajú k štrukturálnemu poškodeniu nielen prostredníctvom ich systémových účinkov, ale aj prostredníctvom ich lokálnych vplyvov. Bolo pozorované, že zvýšenie hladín IL-1 a TNF- u potkanov s mukozitídou možno zvrátiť liečbou ALA. Je zaujímavé, že v doteraz uskutočnených štúdiách sa ukázalo, že ALA potláča iba produkciu cytokínov v plazme [65,66]. Preto sa predpokladá, že potlačenie nielen hladín plazmatických cytokínov, ale aj hladín tkanivových cytokínov, pravdepodobne predstavuje kľúčový mechanizmus, ktorý je základom ochrannej aktivity ALA proti mukozitíde.

Päť podskupín rodiny MMP enzýmov obsahujúcich zinok závislých od vápnika zahŕňa kolagenázy, stromelyzíny, želatinázy, MMP membránového typu a iné endopeptidázy [67]. Sú exprimované epitelovými, mezenchymálnymi a hematopoetickými bunkami [68]. Experimentálnymi a klinickými štúdiami sa preukázalo, že najmä MMP-1, MMP-2, MMP-8 a TIMP{8}} ovplyvňujú zápal [69–71]. Naša štúdia preukázala, že gastrointestinálna mukozitída vyvolaná 5-FU zvyšuje aktivitu proteolytických enzýmov MMP-1, MMP-2, MMP-8 a TIMP-1 v sérach a tkanivách. Preto degradujúce proteíny extracelulárnej matrice, MMP a TIMP-1 majú škodlivé účinky na tkanivá a sú kľúčové pre patofyziológiu gastrointestinálnej mukozitídy.

V porovnaní s kontrolnou skupinou a skupinou ALA 5-liečba FU zvýšila aktiváciu MMP-1, MMP-2, MMP-8 a TIMP-1 v sére a tkanivách v skupine Mucositis plus ALA. Na skúmanie účinku ALA na hladiny expresie MMP-1, MMP-2, MMP-8 a TIMP sa použilo niekoľko modelov zápalu [72,73]. Protizápalové a antioxidačné účinky ALA v modeloch zápalu odhalili, že ochranný účinok sa dosahuje znížením expresie MMP-1, MMP{12}} a MMP{13}} pri súčasnom zvýšení TIMP-1 aktivita [74,75]. Niekoľko z 26 uznávaných MMP bolo extenzívne študovaných pri zápalových ochoreniach a rakovine. MMP-8 a -9 sú kolagenázové MMP, ktoré sú okrem nádorových buniek exprimované aj fibroblastmi a infiltrujúcimi zápalovými bunkami [76].

Hoci niektoré štúdie naznačujú, že aktivácia TIMP-1 hrá ochrannú úlohu inhibíciou aktivácie MMP, niektoré iné štúdie zdôrazňujú, že zvýšená aktivácia TIMP-1 vedie k zápalovej odpovedi zvýšením expresie prozápalových cytokínov [77,78]. Zvýšená aktivácia TIMP-1 a zvýšená produkcia prozápalových cytokínov v našej štúdii naznačujú, že tento jav je potvrdený [79].

5. Závery

Chemoterapeutiká, ktoré sa často odporúčajú ako liečba prvej línie rakoviny, predstavujú značnú výzvu kvôli svojim nepriaznivým vedľajším účinkom. 5-FU, ktorý sa používa na liečbu malignít prsníka, hrubého čreva, konečníka, žalúdka a pankreasu, má pozoruhodný vedľajší účinok spôsobujúci gastrointestinálnu mukozitídu. Preto je použitie liekov, ktoré sa môžu poskytovať spolu s chemoterapeutikami, aby sa predišlo alebo znížilo tieto nežiaduce účinky, kritické a táto oblasť štúdie sa stále skúma. Cítime, že používaním ALA v našom výskume sme prispeli ku korpusu poznatkov v tejto oblasti. Ako výsledok nášho výskumu sme zistili, že kombinácia ALA a 5-FU vyvoláva priaznivé zmeny parametrov podieľajúcich sa na kontrole zápalu spolu s antioxidačnou rovnováhou. Naše zistenia naznačujú, že začlenenie ALA do liečby 5-FU je potenciálnou možnosťou pre pacientov s rakovinou a gastroenteritídou.

Príspevky autora:DC: Konceptualizácia, spracovanie údajov, vyšetrovanie, metodológia, zdroje, písanie – príprava pôvodného návrhu, písanie – kontrola a úprava. A.Ö. ¸S.: Konceptualizácia, spracovanie údajov, formálna analýza, získavanie financií, vyšetrovanie, metodika, administrácia projektu, supervízia, vizualizácia, písanie – príprava pôvodného návrhu, písanie – kontrola a úprava. SG: Metodológia, zdroje, písanie – kontrola a úpravy. KT: Konceptualizácia, vyšetrovanie, správa projektu, supervízia, písanie – kontrola a úprava. H. ¸S.: Metodológia, zdroje, písanie – recenzia a úprava. NG: Konceptualizácia, metodológia, písanie – recenzia a úprava. SS: Konceptualizácia, spracovanie údajov, formálna analýza, získavanie financií, vyšetrovanie, metodológia, administrácia projektu, supervízia, vizualizácia, písanie – príprava pôvodného návrhu, písanie – kontrola a úprava. Všetci autori si prečítali publikovanú verziu rukopisu a súhlasili s ňou.

Financovanie: Tento výskum nezískal žiadne externé financovanie

Vyhlásenie inštitucionálnej revíznej rady:Štúdia bola vykonaná Helsinskou deklaráciou a nasledovali jej neskoršie dodatky. Protokol štúdie na zvieratách bol schválený Etickým výborom miestnej univerzity pre experimenty na zvieratách (č. 2019/01 dňa 17. januára 2019 a č. 2020/11 dňa 27. novembra 2020).

Vyhlásenie informovaného súhlasu:Nepoužiteľné.

Vyhlásenie o dostupnosti údajov:Údaje, ktoré podporujú zistenia tejto štúdie, sú k dispozícii od príslušných autorov na základe primeranej žiadosti.

Referencie

1. Rochette, L.; Vergely, C. Kyselina alfa-lipoová – antioxidant s ochrannými účinkami na kardiovaskulárne choroby. In Systems Biology of Free Radicals and Antioxidants; Laher, I., Ed.; Springer: Berlín/Heidelberg, Nemecko, 2014; s. 1523–1536.

2. Rochette, L.; Ghibu, S.; Muresan, A.; Vergely, C. Kyselina alfa-lipoová: Molekulové mechanizmy a terapeutický potenciál pri cukrovke. Môcť. J. Physiol. Pharmacol. 2015, 93, 1021–1027. [CrossRef] [PubMed]

3. Flóra, SJS Štrukturálne, chemické a biologické aspekty antioxidantov pre stratégie proti expozícii kovom a metaloidom. Oxidative Med. Bunka. Longev. 2009, 2, 191–206. [CrossRef] [PubMed]

4. Packer, L.; Roy, S.; Sen, CK - kyselina lipoová: Metabolický antioxidant a potenciálny redox modulátor transkripcie. In Pokroky vo farmakológii; Sies, H., Ed.; Academic Press: Cambridge, MA, USA, 1996; Zväzok 38, s. 79–101.

5. Packer, L.; Witt, EH; Tritschler, HJ kyselina alfa-lipoová ako biologický antioxidant. Voľný Radic. Biol. Med. 1995, 19, 227-250. [CrossRef]

6. Packer, L.; Kraemer, K.; Rimbach, G. Molekulárne aspekty kyseliny lipoovej v prevencii komplikácií diabetu. Výživa 2001, 17, 888–895. [CrossRef]

7. Shay, KP; Moreau, RF; Smith, EJ; Smith, AR; Hagen, TM Kyselina alfa-lipoová ako doplnok stravy: molekulárne mechanizmy a terapeutický potenciál. Biochim. Biophys. Acta 2009, 1790, 1149–1160. [CrossRef] [PubMed]

8. Moungjaroen, J.; Nimmannit, U.; Callery, PS; Wang, L.; Azad, N.; Lipipun, V.; Chanvorachote, P.; Rojanasakul, Y. Reactive Oxygen Species sprostredkujú aktiváciu kaspázy a apoptózu indukovanú kyselinou lipoovou v ľudských pľúcnych epiteliálnych rakovinových bunkách prostredníctvom regulácie Bcl-2. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 319, 1062–1069. [CrossRef]

9. Dozio, E.; Ruscica, M.; Passafaro, L.; Dogliotti, G.; Steffani, L.; Pagani, A.; Demartini, G.; Esposti, D.; Fraschini, F.; Magni, P. Prírodný antioxidant kyselina alfa-lipoová indukuje P27Kip1-závislú zástavu bunkového cyklu a apoptózu v MCF-7 ľudských rakovinových bunkách prsníka. Eur. J. Pharmacol. 2010, 641, 29–34. [CrossRef]

10. Wenzel, U.; Nickel, A.; Daniel, H. Kyselina lipoová indukuje apoptózu v ľudských rakovinových bunkách hrubého čreva zvýšením mitochondriálneho dýchania so súčasnou O2 −.-generáciou. Apoptosis 2005, 10, 359-368. [CrossRef]

11. Cai, X.; Chen, X.; Wang, X.; Xu, C; Guo, Q.; Zhu, L.; Zhu, S.; Xu, J. Pre-ochranný účinok kyseliny lipoovej na poškodenie vyvolané H202 v bunkách IPEC-J2. Mol. Bunka. Biochem. 2013, 378, 73–81. [CrossRef]

12. Bustamante, J.; Lodge, JK; Marcocci, L.; Tritschler, HJ; Packer, L.; Rihn, BH - kyselina lipoová v metabolizme a chorobách pečene. Voľný Radic. Biol. Med. 1998, 24, 1023-1039. [CrossRef]

13. Arpag, H.; Gúl, M.; Aydemir, Y.; Atilla, N.; Yi ˘gitcan, B.; Cakir, T.; Polat, C.; ¸Sehirli, Ö.; Sayan, M. Ochranné účinky kyseliny alfa-lipoovej na oxidačné poškodenie pľúc u potkanov vyvolané metotrexátom. J. Investig. Surg. 2018, 31, 107–113. [CrossRef] [PubMed]

14. Çakır, T.; Bašturk, A.; Polat, C.; Aslaner, A.; Durgut, H.; ¸Sehirli, A.Ö.; Gúl, M.; Ö ˘günç, AV; Gül, S.; Sabuncuoglu, MZ; a kol. Zabraňuje kyselina Alfa Lipoová pečeni pred oxidačným poškodením vyvolaným metotrexátom u potkanov? Acta Cir. Bras. 2015, 30, 247–252. [CrossRef] [PubMed]

15. Kermeo ˘glu, F.; Sayıner, S.; ¸Sehirli, A.Ö.; Savtekin, G.; Aksoy, U. Je kyselina -lipoová terapeuticky účinná proti experimentálne vyvolanej akútnej pulpitíde u potkanov? Aust. Endod. J. 2022. [CrossRef] [PubMed]

16. Sehirli, A.; Aksoy, U.; Kermeoglu, F.; Kalender, A.; Savtekin, G.; Ozkayalar, H.; Sayiner, S. Ochranný účinok kyseliny alfa-lipoovej proti apikálnej periodontitíde indukovanému srdcovému poraneniu u potkanov. Eur. J. Oral Sci. 2019, 127, 333–339. [CrossRef] [PubMed]

17. Moura, FA; de Andrade, KQ; dos Santos, JCF; Goulart, MOF kyselina lipoová: Má antioxidačnú a protizápalovú úlohu a klinické aplikácie. Curr. Hore. Med. Chem. 2015, 15, 458–483. [CrossRef]

18. Aksoy, U.; Savtekin, G.; ¸Sehirli, A.Ö.; Kermeo ˘glu, F.; Kalender, A.; Özkayalar, H.; Sayıner, S.; Orhan, K. Účinky terapie kyselinou alfa-lipoovou na experimentálne indukovanú apikálnu parodontitídu: biochemická, histopatologická a mikro-CT analýza. Int. Endod. J. 2019, 52, 1317–1326. [CrossRef]

19. el Barky, A.; Hussein, S.; Mohamed, T. Silný antioxidant kyselina alfa-lipoová. J. Plant Chem. Ecophysiol. 2017, 2, id1016.

20. Bray, F.; Laversanne, M.; Weiderpass, E.; Soerjomataram, I. Stále rastúci význam rakoviny ako hlavnej príčiny predčasnej smrti na celom svete. Rak 2021, 127, 3029–3030. [CrossRef]

21. Epstein, JB; Thariat, J.; Bensadoun, R.-J.; Barasch, A.; Murphy, BA; Kolnick, L.; Popplewell, L.; Maghami, E. Orálne komplikácie rakoviny a terapia rakoviny. CA Cancer J. Clin. 2012, 62, 400–422. [CrossRef]

22. Fauci, AS; Kasper, DL; Longo, DL; Braunwald, E.; Hauser, SL; Jameson, JL Harrison's Internal Medicine, 17. vydanie. - AS Fauci, DL Kasper, DL Longo, E. Braunwald, SL Hauser, JL Jameson a J. Loscalzo. Stážista. Med. J. 2008, 38, 932. [CrossRef]

23. Stringer, AM; Gibson, RJ; Bowen, JM; Logan, RM; Áno, ASJ; Keefe, DMK Mukozitída vyvolaná chemoterapiou: Úloha gastrointestinálnej mikroflóry a mucínov v luminálnom prostredí. J. Podpora. Oncol. 2007, 5, 259–267.

24. Peterson, DE; Bensadoun, RJ; Roila, F. Manažment orálnej a gastrointestinálnej mukozitídy: ESMO Pokyny pre klinickú prax. Ann. Oncol. 2011, 22 (Suppl. S6), vi78–vi84. [CrossRef] [PubMed]

25. Chalabi-Dchar, M.; Fenouil, T.; Machon, C.; Vincent, A.; Catez, F.; Marcel, V.; Mertens, HC; Saurin, J.-C.; Bouvet, P.; Guitton, J.; a kol. Nový pohľad na starú drogu, 5-Fluoruracil: Neočakávaný modifikátor RNA so zaujímavým vplyvom na osud rakovinových buniek. NAR Cancer 2021, 3, zcab032. [CrossRef] [PubMed]

26. Medeiros, ADC; Azevedo, Í.M.; Lima, ML; Filho, IA; Moreira, MD Účinky simvastatínu na 5-fluorouracilom indukovanú gastrointestinálnu mukozitídu u potkanov. Podplukovník Bras. Cir. 2018, 45, e1968. [CrossRef]

27. Mucha, P.; Skoczy ´nska, A.; Małecka, M.; Hikisz, P.; Budzisz, E. Prehľad antioxidačných a protizápalových aktivít vybraných rastlinných zlúčenín a ich komplexov kovových iónov. Molekuly 2021, 26, 4886. [CrossRef]

28. Sonis, ST Patobiológia mukozitídy. Semin. Oncol. Zdravotné sestry. 2004, 20, 11-15. [CrossRef]

29. Benito-Miguel, M.; Blanco, MD; Gómez, C. Hodnotenie sekvenčnej kombinácie nanočastíc 5-fluorouracil-chitosanu a ALA-fotodynamickej terapie na bunkovej línii HeLa. Fotodiagnostika Photodyn. Ther. 2015, 12, 466–475. [CrossRef]

30. Dörsam, B.; Göder, A.; Seiwert, N.; Kaina, B.; Fahrer, J. Kyselina lipoová indukuje P53-nezávislú bunkovú smrť v bunkách kolorektálneho karcinómu a potencuje cytotoxicitu 5-fluóruracilu. Arch. Toxicol. 2015, 89, 1829–1846. [CrossRef]

31. ¸Sehirli, Ö.; ¸Sener, E.; Çetinel, ¸S.; Yüksel, M.; Gedik, N.; ¸Sener, G. Kyselina lipoová chráni pred ischémiou obličiek a reperfúznym poranením u potkanov. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2008, 35, 249–255. [CrossRef]

32. ¸Sehirli, Ö.; Tatlidede, E.; Yüksel, M.; Erzik, C.; Çetinel, S.; Yegen, B.Ç.; ¸Sener, G. Antioxidačný účinok kyseliny alfa-lipoovej proti erózii žalúdočnej sliznice u potkanov vyvolanej etanolom. Farmakológia 2008, 81, 173–180. [CrossRef]

33. Kim, SH; Chun, HJ; Choi, HS; Kim, ES; Keum, B.; Seo, YS; Jeen, YT; Lee, HS; Um, SH; Kim, CD Kyselina ursodeoxycholová zmierňuje 5-mukozitídu vyvolanú fluóruracilom v modeli potkanov. Oncol. Lett. 2018, 16, 2585–2590. [CrossRef] [PubMed]

34. Omran, AR The Epidemiologic Transition: A Theory of the Epidemiology of Population Change. Milbank Q. 2005, 83, 731–757. [CrossRef] [PubMed]

35. Gersten, O.; Wilmoth, JR Prechod rakoviny v Japonsku od roku 1951. Demogr. Res. 2002, 7, 271-306. [CrossRef]

36. Gilman, A. The Initial Clinical Trial of Nitrogen Mustard. Am. J. Surg. 1963, 105, 574–578. [CrossRef]

37. Grem, JL 5-Fluoruracil: Štyridsať plus a stále tiká. Prehľad jeho predklinického a klinického vývoja. Vyšetrovať. N. Drugs 2000, 18, 299-313. [CrossRef] [PubMed]

38. Noordhuis, P.; Holwerda, U.; van der Wilt, CL; van Groeningen, CJ; Smid, K.; Meijer, S.; Pinedo, HM; Peters, GJ 5-Inkorporácia fluóruracilu do RNA a DNA vo vzťahu k tymidylátsyntázovej inhibícii ľudských kolorektálnych karcinómov. Ann. Oncol. 2004, 15, 1025–1032. [CrossRef]

39. Wyatt, MD; Wilson, DM Účasť na oprave DNA v reakcii na 5-fluóruracil. Bunka. Mol. Life Sci. 2009, 66, 788-799. [CrossRef]

40. Cairns, RA; Harris, IS; Mak, TW Regulácia metabolizmu rakovinových buniek. Nat. Rev. Rakovina 2011, 11, 85–95. [CrossRef]

41. Panis, C.; Herrera, ACSA; Victorino, VJ; Campos, FC; Freitas, LF; de Rossi, T.; Colorado Simão, AN; Cecchini, AL; Cecchini, R. Oxidačný stres a hematologické profily pacientov s pokročilou rakovinou prsníka, ktorí boli podrobení chemoterapii paklitaxelom alebo doxorubicínom. Breast Cancer Res. Zaobchádzať. 2012, 133, 89–97. [CrossRef]

42. Conklin, KA Voľné radikály: Výhody a nevýhody antioxidantov, chemoterapie rakoviny a antioxidantov. J. Nutr. 2004, 134, 3201S–3204S. [CrossRef]

43. Hess, JA; Khasawneh, MK Metabolizmus rakoviny a oxidačný stres: Pohľady do karcinogenézy a chemoterapie prostredníctvom nedihydrofolát reduktázových účinkov metotrexátu. BBA Clin. 2015, 3, 152–161. [CrossRef] [PubMed]

44. Yan, XX; Li, HL; Zhang, YT; Wu, SY; Lu, HL; Yu, XL; Meng, FG; Sun, JH; Gong, LK Nová rekombinantná MS-superoxiddismutáza zmierňuje 5-intestinálnu mukozitídu u myší vyvolanú fluóruracilom. Acta Pharmacol. Sin. 2020, 41, 348–357. [CrossRef] [PubMed]

45. Nadhanan, RR; Abimosleh, SM; Su, YW; Scherer, MA; Howarth, GS; Xian, CJ Doplnok stravy s emu olejom potláča 5-zápal spôsobený chemoterapiou fluorouracilom, tvorbu osteoklastov a stratu kostí. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2012, 302, E1440–E1449. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Rapa, SF; Magliocca, G.; Pepe, G.; Amodio, G.; Autore, G.; Campiglia, P.; Marzocco, S. Ochranný účinok granátového jablka na oxidačný stres a zápalovú reakciu vyvolanú 5-fluóruracilom v ľudských keratinocytoch. Antioxidanty 2021, 10, 203. [CrossRef]

47. Rashid, S.; Ali, N.; Nafees, S.; Hasan, SK; Sultana, S. Mitigation of 5-Fluorouracil Induced Renal Toxicity by Chrysin via Targeting Oxidative Stress and Apoptosis in Wistar Rats. Food Chem. Toxicol. 2014, 66, 185–193. [CrossRef]

48. Al-Henhena, N.; Khalifa, SAM; Ying, RPY; Hassandarvis, P.; Rouhollahi, E.; Al-Wajeeh, NS; Ali, HM; Abdulla, MA; El-Seedi, HR Chemopreventívne účinky extraktu z listov Strobilanthes Crispus na azoxymetánom indukované aberantné kryptové ohniská v čreve potkanov. Sci. Rep. 2015, 5, srep13312. [CrossRef]

49. Kütük, SG; Nazıro ˘glu, M. Selén znižuje docetaxelom indukovanú bunkovú smrť, oxidačný stres a zápal v laryngotracheálnom epiteli myši. Biol. Trace Elem. Res. 2020, 196, 184–194. [CrossRef]

50. Ma, Z.; Xu, L.; Liu, D.; Zhang, X.; Di, S.; Li, W.; Zhang, J.; Reiter, RJ; Han, J.; Li, X.; a kol. Využitie melatonínu na zmiernenie vedľajších účinkov chemoterapie: Potenciálne dobrý partner pri liečbe rakoviny so starnutím. Oxid. Med. Bunka. Longev. 2020, 2020, 1–20. [CrossRef]

51. Bhattacharyya, A.; Chattopadhyay, R.; Mitra, S.; Crowe, SE Oxidačný stres: Základný faktor v patogenéze ochorení gastrointestinálnych slizníc. Physiol. Rev. 2014, 94, 329–354. [CrossRef]

52. Kaplan, KA; Odabasoglu, F.; Halici, Z.; Halici, M.; Cadirci, E.; Atalay, F.; Aydin, O.; Cakir, A. Kyselina alfa-lipoová chráni pred indometacínom vyvolanou žalúdočnou oxidačnou toxicitou moduláciou antioxidačného systému. J. Food Sci. 2012, 77, H224–H230. [CrossRef]

53. Piechota-Polanczyk, A.; Zieli ´nska, M.; Piekielny, D.; Fichna, J. Vplyv kyseliny lipoovej na kaveolínové-1-regulované antioxidačné enzýmy v myšom modeli akútnej ulceróznej kolitídy. Biomed. Pharmacother. 2016, 84, 470–475. [CrossRef] [PubMed]

54. Park, CH; Youn, HR; Lee, J.; Lee, K.-U.; Park, J.-Y.; Koh, E.-H.; Kim, H.-S. Zlepšená účinnosť potlačenia chuti do jedla časticami kyseliny lipoovej pripravených nanorozdrvením. Drug Dev. Ind. Pharm. 2009, 35, 1305–1311. [CrossRef] [PubMed]

55. Wei, L.; Wang, J.; Yan, L.; Shui, S.; Wang, L.; Zheng, W.; Liu, S.; Liu, C.; Zheng, L. Sulforaphane zmierňuje 5-intestinálne poranenia u myší vyvolané fluóruracilom. J. Funct. Potraviny 2020, 69, 103965. [CrossRef]

56. Inomata, A.; Horii, I.; Suzuki, K. 5-Intestinálna toxicita vyvolaná fluóruracilom: Čo určuje závažnosť poškodenia epitelu myšej črevnej krypty? Toxicol. Lett. 2002, 133, 231-240. [CrossRef]

57. Korenaga, D.; Honda, M.; Yasuda, M.; Inutsuka, S.; Nozoe, T.; Tashiro, H. Zvýšená intestinálna permeabilita koreluje s gastrointestinálnou toxicitou medzi formuláciami analógu fluorouracilu Tegafur u potkanov. Eur. Surg. Res. 2002, 34, 351-356. [CrossRef] [PubMed]

58. Fan, P.; Tan, Y.; Jin, K.; Lin, C.; Xia, S.; Han, B.; Zhang, F.; Wu, L.; Ma, X. Doplnková kyselina lipoová zmierňuje hnačku po odstavení znížením permeability čriev u potkanov. J. Anim. Physiol. Anim. Nutr. 2017, 101, 136–146. [CrossRef] [PubMed]

59. Kolgazi, M.; Jahovic, N.; Yüksel, M.; Ercan, F.; Alican, I. - Kyselina lipoová moduluje zápal čriev vyvolaný kyselinou trinitrobenzénsulfónovou u potkanov. J. Gastroenterol. Hepatol. 2007, 22, 1859–1865. [CrossRef] [PubMed]

60. Trivedi, PP; Jena, GB Úloha kyseliny lipoovej pri ulceróznej kolitíde u myší vyvolanej dextránsulfátom sodným: Štúdie o zápale, oxidačnom strese, poškodení DNA a fibróze. Food Chem. Toxicol. 2013, 59, 339–355. [CrossRef]

61. Hassan, A.; Ibrahim, A.; Mbodji, K.; Coëffier, M.; Ziegler, F.; Bounoure, F.; Chardigny, JM; Skiba, M.; Savoye, G.; Déchelotte, P.; a kol. Formulácia bohatá na kyselinu -linolénovú znižuje oxidačný stres a zápal reguláciou NF-KB u potkanov s TNBS-indukovanou kolitídou. J. Nutr. 2010, 140, 1714–1721. [CrossRef]

62. Gomaa, AMS; Abd El-Mottaleb, NA; Aamer, HA antioxidant a protizápalové aktivity kyseliny alfa-lipoovej chránia pred žalúdočným vredom vyvolaným indometacínom u potkanov. Biomed. Pharmacother. 2018, 101, 188–194. [CrossRef]

63. Curra, M.; Martins, MAT; Lauxen, IS; Pellicioli, ACA; Sant'Ana Filho, M.; Pavesi, VCS; Carrard, VC; Martins, MD Vplyv lokálneho harmančeka na imunohistochemické hladiny IL-1 a TNF- pri 5-fluóruracilom indukovanej orálnej mukozitíde u škrečkov. Rakovina Chemother. Pharmacol. 2013, 71, 293–299. [CrossRef] [PubMed]

64. Akyuz, C.; Yasar, NF; Uzun, O.; Peker, KD; Sunamak, O.; Duman, M.; Sehirli, AO; Yol, S. Účinky melatonínu na hojenie anastomózy hrubého čreva po chemoterapii u potkanov. Singap. Med. J. 2018, 59, 545–549. [CrossRef] [PubMed]

65. ¸Sehirli, Ö.; Tozan, A.; Omurtag, GZ; Cetinel, S.; Contuk, G.; Gedik, N.; ¸Sener, G. Ochranný účinok resveratrolu proti naftalénom-indukovanému oxidačnému stresu u myší. Ecotoxicol. Environ. Saf. 2008, 71, 301-308. [CrossRef] [PubMed]

66. ¸Sehirli, A.Ö.; Tatlidede, E.; Yüksel, M.; Çetinel, ¸S.; Erzik, C.; Yegen, B.; ¸Sener, G. Ochranné účinky kyseliny alfa-lipoovej proti oxidačnému poškodeniu pri kolitíde vyvolanej TNBS. Erciyes Med. J. 2009, 31, 15-26.

67. Pittayapruek, P.; Meephansan, J.; Prapapan, O.; Komine, M.; Ohtsuki, M. Úloha matricových metaloproteináz pri fotostarnutí a fotokarcinogenéze. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 868. [CrossRef] [PubMed]

68. Alison, MR; Lim, S.; Houghton, JM Bunky a epiteliálne nádory získané z kostnej drene: Viac než len zápalový vzťah. Curr. Opin. Oncol. 2009, 21, 77–82. [CrossRef]

69. Chen, Q.; Jin, M.; Yang, F.; Zhu, J.; Xiao, Q.; Zhang, L. Matrixové metaloproteinázy: Zápalové regulátory bunkového správania pri vaskulárnej formácii a remodelácii. Mediat. Inflamm. 2013, 2013, 928315. [CrossRef]

70. Paiva, KBS; Granjeiro, JM Remodelácia a vývoj kostného tkaniva: Zameranie na funkcie matricovej metaloproteinázy. Arch. Biochem. Biophys. 2014, 561, 74–87. [CrossRef]

71. Nissinen, L.; Kähäri, V.-M. Matricové metaloproteinázy pri zápaloch. Biochim. Biophys. Acta Gen. Subj. 2014, 1840, 2571–2580. [CrossRef]

72. Cavdar, Z.; Ozbal, S.; Čelík, A.; Ergur, BU; Guneli, E.; Ural, C.; Camsari, T.; Guner, GA Účinky kyseliny alfa-lipoovej na aktivity MMP-2 a MMP-9 v modeli ischémie a reperfúzie obličiek u potkanov. Biotech. Histochem. 2014, 89, 304–314. [CrossRef]

73. Kalkan, T.; Bintepe, C.; Yurekli, I.; Ersoy, N.; Bagriyanik, HA; Reel, B. Kyselina alfa-lipoová inhibuje oxidačný stres a up-reguláciu MMPS v štepoch ľudskej safény. Ateroskleróza 2020, 315, e249. [CrossRef]

74. Sharma, A.; Kumar, D.; Moore, RM; Deshmukh, A.; Mercer, BM; Mansour, JM; Moore, JJ Faktor stimulujúci kolónie granulocytov a makrofágov (GM-CSF), kritický medziprodukt oslabenia fetálnej membrány vyvolaného zápalom, má predovšetkým svoj zoslabujúci účinok na choriodecidua a nie na amnion. Placenta 2020, 89, 1–7. [CrossRef] [PubMed]

75. Tsou, PS; Balogh, B.; Pinney, AJ; Zakhem, G.; Lozier, A.; Amin, MA; Stinson, WA; Schiopu, E.; Khanna, D.; Fox, DA; a kol. Kyselina lipoová hrá úlohu pri sklerodermii: Pohľady získané z dermálnych fibroblastov sklerodermy. Arthritis Res. Ther. 2014, 16, 411. [CrossRef] [PubMed]

76. Herszényi, L.; Hritz, I.; Lakatoš, G.; Varga, MZ; Tulassay, Z. Správanie sa matricových metaloproteináz a ich inhibítorov pri kolorektálnom karcinóme. Int. J. Mol. Sci. 2012, 13, 13240–13263. [CrossRef]

77. Pieseň, L.; Zhou, X.; Jia, HJ; Du, M.; Zhang, JL; Li, L. Účinok HGC-MSC z ľudského rakovinového tkaniva žalúdka na bunkovú proliferáciu, inváziu a epiteliálno-mezenchymálny prechod v nádorovom tkanive myší s rakovinou žalúdka. Ázijský Pac. J. Trop. Med. 2016, 9, 796–800. [CrossRef]

78. Rytier, BE; Kozlowski, N.; Havelin, J.; King, T.; Crocker, SJ; Young, EE; Baumbauer, KM TIMP-1 zmierňuje rozvoj zápalovej bolesti prostredníctvom mechanizmov bunkovej signalizácie závislých od MMP a sprostredkovaných receptormi. Predné. Mol. Neurosci. 2019, 12, 220. [CrossRef]

79. Bugno, M.; Witek, B.; Bereta, J.; Bereta, M.; Edwards, DR; Kordula, T. Preprogramovanie profilov expresie TIMP-1 a TIMP-3 v mozgových mikrovaskulárnych endoteliálnych bunkách a astrocytoch v reakcii na prozápalové cytokíny. FEBS Lett. 1999, 448, 9-14. [CrossRef]

【Ďalšie informácie:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:{0}}】