Ochranné účinky taxifolinu na toxicitu pečene vyvolanú pazopanibom: Experimentálny model potkana

prosím kontaktujte:oscar.xiao@wecistanche.comvedieť viac

Abstrakt:Pazopanib je inhibítor tyrozínkinázy, ktorý sa všeobecne používa na liečbu metastázujúcej obličkybunková rakovinaa pokročilý sarkóm mäkkých tkanív. Môže spôsobiť rôzne stupne hepatotoxicity. Naša štúdia sa zamerala na skúmanie účinku taxifolínu na indukciu pazopanibupečeňová toxicita. Celkom 18 potkanov bolo rozdelených do troch skupín: pazopanib (PP), pazopanib plus taxifolin (TPP) a kontrolná (C) skupina. Taxifolin sa podával skupine TPP (n=6) v dávke 50 mg/kg. Destilovaná voda bola orálne podávaná skupinám C (n=6) a PP (n=6) ako rozpúšťadlo. Následne sa pazopanib 200 mg/kg podával skupinám TPP a PP cez žalúdok. Tento postup sa opakoval raz denne počas štyroch týždňov. Potom boli všetky potkany usmrtené a bola im odstránená pečeň. Hodnotili sa hladiny malondialdehydu (MDA), celkového glutatiónu (TSH), celkového oxidačného stavu (TOS) a celkového antioxidačného stavu (TAS). Hladiny MDA a TOS boli vyššie v skupine PP v porovnaní s hladinami ostatných parametrov (P<0.001). this="" and="" tas="" levels="" were="" lower="" in="" the="" pp="" group="" than="" in="" the="" tpp="" and="" c="" groups=""><0.001), and="" the="" aspartate="" aminotransferase="" (ast),="" alanine="" aminotransferase="" (alt),="" and="" lactate="" dehydrogenase="" (ldh)="" levels="" were="" higher.="" furthermore,="" liver="" tissue="" damage,="" including="" hemorrhage,="" hydropic="" degeneration,="" and="" necrosis="" was="" observed="" in="" the="" pp="" group.="" administration="" of="" taxifolin="" before="" pazopanib="" significantly="" improved="" degenerative="" changes.="" our="" study="" demonstrated="" that="" the="" administration="" of="" taxifolin="" is="" significantly="" effective="" in="" preventing="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" in="">

Kľúčové slová:experimentálne modely, pečeňová toxicita, oxidačný stres, pazopanib, taxifolín

kliknite sem a dozviete sa viac

Úvod

Pazopanib (Votrient), inhibítor tyrozínkinázy, bol schválený Úradom pre potraviny a liečivá Spojených štátov amerických (US FDA) a Európskou liekovou agentúrou na liečbu karcinómu obličky [1]. Preukázala tiež terapeutickú účinnosť pri liečbe neadipocytárneho pokročilého sarkómu mäkkých tkanív [2, 3] a epiteliálneho karcinómu ovária [4]. Pazopanib je multityrozínkinázový inhibítor zacielený na receptory vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF) 1, 2 a 3; c-kit; a receptor rastového faktora odvodeného od krvných doštičiek (PDGF-R) [5]. Počas užívania pazopanibu boli pozorované hnačky, hypertenzia, srdcová toxicita, hemoragické a tromboembolické príhody, gastrointestinálna perforácia, neurologické poruchy, akútna pankreatitída, pneumotorax a metabolické vedľajšie účinky [6]. V klinických skúšaniach pazopanibu sa hepatotoxicita prejavila ako zvýšenie hladín sérových transamináz (alanínaminotransferáza, ALT; aspartátaminotransferáza, AST) a bilirubínu. Hepatotoxicita môže byť závažná a smrteľná. Pred začatím liečby pazopanibom sa majú monitorovať pečeňové enzýmy v sére a monitorovanie sa má zopakovať v 3., 5., 7. a 9. týždni; v 3. a 4. mesiaci; a ako je klinicky indikované. Potom sa má vykonávať pravidelné monitorovanie. Vzhľadom na tento dôležitý vedľajší účinok pazopanibu obsahuje varovanie v rámčeku, ktoré má upozorniť pacientov a zdravotníckych pracovníkov na potenciálne riziko poškodenia pečene [7]. In vitro skríning 31 inhibítorov kináz s malou molekulou schválených americkou FDA odhalil, že toxicita pečene spojená s pazopanibom zahŕňa poškodenie mitochondrií [8]. V nedávnych štúdiách sa ukázalo, že aldehydové deriváty a n-oxidové metabolity pazopanibu spúšťajú oxidačný stres a zvyšujú voľné kyslíkové radikály, čím spôsobujú hepatotoxicitu [9–11]. Mingard a kol. preukázali, že mechanizmus pazopanibom indukovanej hepatotoxicity môže byť primárne spôsobený zvýšeným oxidačným stresom v mitochondriách [12]. V tejto súvislosti informácie z literatúry naznačujú, že oxidačný stres je jedným zo základných mechanizmov hepatotoxicity vyvolanej pazopanibom a možno ho eliminovať antioxidačnou terapiou. Flavonoidy sú jedným z najčastejšie študovaných činidiel na rastlinnej báze pre ich širokú distribúciu a silnú antioxidačnú schopnosť [13]. Dihydroflavonoly zo skupinyflavonoidyvykazujú rôzne biologické aktivity, vrátane aktivity zachytávania reaktívnych foriem kyslíka (ROS) a aktivity viazania kovov. Taxifolin (3,5,7,3',4'-pen-tahydroxy-flavanón alebo 2,3-dihydrokvercetín) je jeden z dihydroflavonolov s menšou zložkou silymarínu, pycnogenolu a venorutonu [14]. Taxifolin je prítomný v kôre francúzskej prímorskej borovice, kôre duglasky, dreva sibírskeho smrekovca a tiež v citrusových plodoch, hrozne, olivovom oleji a cibuli [15]. Dá sa ľahko vytiahnuť a použiť. Niekoľko štúdií preukázalo ich úlohu pri inhibícii tvorby voľných radikálov v kľúčových štádiách apoptózy, najmä pri cerebrálnom ischemicko-reperfúznom poškodení [16, 17]. Zistilo sa tiež, že taxifolin má protirakovinové aneuroprotektívne účinky[18 – 20]. V nedávnej štúdii Zhou a kol. preukázali, že taxifolín vykazuje vysokú antioxidačnú kapacitu [21]. Pokiaľ je nám známe, ochranné účinky taxifolínu proti hepatotoxicite súvisiacej s pazopanibom sa neskúmali. Zamerali sme sa teda na skúmanie, či existujú potenciálne ochranné účinky taxifolínu na poškodenie pečene vyvolané pazopanibom u potkanov.

Materiály a metódy

Zvieratá

V štúdii sa použilo osemnásť samcov albínskych potkanov Wistar, každý s hmotnosťou 277 – 290 g, dodaných z Aplikačného a výskumného centra lekárskych experimentov Atatürkovej univerzity. Potkany boli rozdelené do troch skupín (po šesť v každej) a boli držané v klietkach vo vetranej miestnosti s periódou 12-h svetla/12-h tmy, pri konštantnej teplote (22 stupňov) a voľne prístup k jedlu a vode. Pokusy na zvieratách sa uskutočňovali v súlade s pokynmi Národného inštitútu zdravia pre používanie a starostlivosť o laboratórne zvieratá (publikácia NIH č. 8023, revidovaná v roku 1978). Štúdiu schválila miestna etická komisia pre zvieratá Atatürkovej univerzity, Erzurum, Turecko (č. etického výboru: 2020/46, zo dňa 16. apríla 2020). Chemické činidlá Pazopanib použitý v experimente dodal Novartis (Istanbul, Turecko), ketamín dodal Pfizer (Istanbul, Turecko) a taxifolín dodal Evalar Russia (Moskva, Rusko). Experimentálne skupiny Experimentálne zvieratá boli rozdelené do nasledujúcich 3 skupín: kontrolná skupina (C), skupiny s pazopanibom (PP) a skupiny taxolín plus pazopanib (TPP). Experimentálny postup Taxifolin sa orálne podával skupine TPP (n=6) v dávke 50 mg/kg žalúdočnou sondou do žalúdka. Skupinám C (n=6) a PP (n=6) sa ako rozpúšťadlo perorálne podalo celkovo 0,5 ml destilovanej vody. Jednu hodinu po podaní taxifolínu alebo destilovanej vody sa podával pazopanib 200 mg/kg skupinám TPP a PP cez žalúdok. Dávku taxifolínu a pazopanibu sme určili na základe predchádzajúcich štúdií. Zistilo sa, že Taxi-folin je účinný v dávke 50 mg/kg pri liečbe oxidačného poškodenia vyvolaného cisplatinou [22]. Okrem toho predchádzajúce štúdie ukázali, že pazopanib je hepatotoxický v dávke 150–300 mg/kg [9]. Vyššie uvedený postup sa opakoval raz denne počas štyroch týždňov. Na konci tohto obdobia boli všetky zvieratá usmrtené v anestézii vysokou dávkou ketamínu (120 mg/kg) v kombinácii s diazepamom (5 mg/kg). Tkanivá pečene potkanov boli odstránené, aby sa zmerali hladiny malondialdehydu (MDA), celkového glutatiónu (TSH), celkového oxidačného stavu (TOS) a celkového antioxidačného stavu (TAS). Tkanivá pečene boli vyšetrené histopatologicky. Okrem toho sa vo vzorkách krvi zvierat merali aktivity ALT, AST a laktátdehydrogenázy (LDH).

Cistanche môže zlepšiť imunitu

Chemické činidlá

Pazopanib použitý v experimente dodal Novartis (Istanbul, Turecko), ketamín dodal Pfizer (Istanbul, Turecko) a taxifolín dodal Evalar Russia (Moskva, Rusko).

Experimentálne skupiny

Experimentálne zvieratá boli rozdelené do nasledujúcich 3 skupín: kontrolná skupina (C), skupiny s pazopanibom (PP) a skupiny taxolín plus pazopanib (TPP).

experimentálny postup

Taxifolin sa perorálne podával skupine TPP (n{{0}}) v dávke 50 mg/kg žalúdočnou sondou do žalúdka. Skupinám C (n=6) a PP (n=6) sa perorálne podalo celkovo 0,5 ml destilovanej vody ako rozpúšťadlo. Jednu hodinu po podaní taxifolínu alebo destilovanej vody sa podával pazopanib 200 mg/kg skupinám TPP a PP cez žalúdok. Dávku taxifolínu a pazopanibu sme určili na základe predchádzajúcich štúdií. Zistilo sa, že Taxi-folin je účinný v dávke 50 mg/kg pri liečbe oxidačného poškodenia vyvolaného cisplatinou [22]. Okrem toho predchádzajúce štúdie ukázali, že pazopanib je hepatotoxický v dávke 150–300 mg/kg [9]. Vyššie uvedený postup sa opakoval raz denne počas štyroch týždňov. Na konci tohto obdobia boli všetky zvieratá usmrtené v anestézii vysokou dávkou ketamínu (120 mg/kg) v kombinácii s diazepamom (5 mg/kg). Tkanivá pečene potkanov boli odstránené, aby sa zmerali hladiny malondialdehydu (MDA), celkového glutatiónu (tento), celkového oxidačného stavu (TOS) a celkového antioxidačného stavu (TAS). Tkanivá pečene boli vyšetrené histopatologicky. Okrem toho sa vo vzorkách krvi zvierat merali aktivity ALT, AST a laktátdehydrogenázy (LDH). Vzorky krvi sa odoberali z laterálnej chvostovej žily neanestetizovaných potkanov. Po ošetrení chvosta teplou vodou boli cievy dobre rozšírené a vhodné na manipuláciu.

Biochemická analýza

Na biochemickú analýzu pečeňových tkanív sa z tkanív pripravili homogenáty a z každého tkaniva sa odobrali 0,2 g vzorky. Celkové hladiny glutatiónu a malondialdehydu v supernatantoch získaných z týchto homogenátov sa stanovili použitím vhodných metód založených na literatúre. Tkanivá boli homogenizované v ľadovo studených fosfátových pufroch (50 mM, pH 7,4), ktoré boli vhodné pre meranú premennú. Tkanivové homogenáty sa centrifugovali pri 5, 000 otáčkach za minútu počas 20 minút pri 4 stupňoch a supernatanty sa extrahovali na analýzu tohto a MDA. Všetky spektrofotometrické merania sa uskutočňovali pomocou čítačky mikrodoštičiek (Bio Tek, Winooski, VT, USA).

Analýza malondialdehydu (MDA).

Kvantitatívna analýza MDA bola založená na prístupe, ktorý použili Ohkawa et al. súvisiaci so spektrofotometrickým meraním absorbancie ružovo sfarbeného komplexu tvoreného kyselinou tiobarbiturovou (TBA) a MDA. Vzorka tkanivového homogenátu (25 ul) sa pridala k roztoku obsahujúcemu 25 ul 80 g/l dodecylsulfátu sodného a 1 ml roztoku zmesi (200 g/l kyseliny octovej plus 1,5 ml 8 g/l 2- tiobarbiturát) [23]. Zmes sa inkubovala pri 95 stupňoch počas 1 hodiny. Po ochladení sa pridal 1 ml n-butanolpyridínu (15:1). Zmes sa miešala 1 minútu na vortexe a 10 minút centrifugovala o 16:00 hod. Absorbancia supernatantu sa merala pri 532 nm. Štandardná krivka bola získaná spôsobom s použitím 1,1,3,3-tetrametoxypropánu.

Analýza celkového glutatiónu

Celkový glutatión sa analyzoval pomocou metódy definovanej Sedlakom a Lindsayom. DTNB (5,5'ditiobis[2-nitrobenzoová kyselina]) disulfit je chromogénne médium a DTNB sa ľahko redukuje použitím sulfhydrylových skupín [24]. Žlté sfarbenie v priebehu redukcie sa meria spektrofotometriou pri 412 nm. Na meranie sa použije koktailový roztok (5,85 ml 100 mM Na-fosfátový pufor, 2,8 ml 1 mM DTNB, 3,75 ml 1 mM NADPH a 80 µl 625 U/l glutatiónu reduktáza) bola pripravená. Pred meraním sa 0,1 ml kyseliny metafosforečnej pridalo do 0,1 ml tkanivového homogenátu a centrifugovalo sa 2 minúty pri 2,000 otáčkach za minútu na deproteinizáciu. Potom sa 0,15 ml kokteilového roztoku pridalo k 50 ul supernatantu. Štandardná krivka sa získala použitím glutatióndisulfidu (GSSG).

Meranie TOS a TAS

Hladiny TOS a TAS tkanivových homogenátov boli merané s použitím modernej, automatizovanej metódy stanovenia a dostupných súprav (Rel Assay Diagnostics, Sehitka mil, Turecko), každý vyrobený Erel et al. [25,26]. Metóda merania TAS bola založená na bieleníantioxidanty zcharakteristická farba stabilnejšieho radikálového katiónu ABTS (2,2'-a-bis (3-etylbenzotiazolín- 6-sulfónová kyselina)) a merania pri 660 nm. Výsledky boli vyjadrené v nmol ekvivalentu peroxidu vodíka (H2O2)/l. Pri metóde TOS oxidanty prítomné vo vzorke oxidovali komplex železnatý ión-o dianizidín na železitý ión. Molekuly glycerolu, ktoré boli hojne prítomné v reakčnom médiu, zlepšili oxidačnú reakciu. Železný ión vytvoril farebný komplex s xylenolovou oranžou v kyslom prostredí. Intenzita farby, ktorú bolo možné spektrofotometricky merať pri 530 nm, súvisela s celkovým množstvom molekúl oxidantu prítomných vo vzorke. Výsledky boli vyjadrené v µmol ekvivalentu troloxu/l. Index oxidačného stresu (OSI) sa použil ako percentuálny pomer TOS k TAS. OSI sa vypočítal ako TOS / TAS × 100.

Analýza ALT

Kvantitatívne stanovenie sérovej ALT sa uskutočnilo spektrofotometrickou metódou s autoanalyzátorom Roche Cobas 8000. Reakcia medzi L-alanínom a 2-oxoglutarátom bola katalyzovaná 3,4 ALT. Vzniknutý pyruvát je redukovaný NADH v reakcii katalyzovanej L-laktátom a LDH, pri ktorej vzniká NAD plus. Pyridoxalfosfát pôsobí ako koenzým v reakcii prenosu aminoskupiny. Zabezpečuje úplnú aktiváciu enzýmov. L-alanín plus 2-oxoglutarát poskytuje (ALT) pyruvát plus L-glutamát a pyruvát plus NADH plus H plus poskytuje (LDH) L-laktát plus NAD plus. Rýchlosť oxidácie NADH je priamo úmerná katalytickému ALT aktivita. Analýza AST Kvantitatívne stanovenie AST v sére sa uskutočnilo spektrofotometrickou metódou s autoanalyzátorom Roche Cobas 8000.

AST katalyzuje

prenos aminoskupiny medzi L-aspartátom a 2-oxoglutarátom za vzniku 3,4-AST oxaloacetátu a L-glutamátu vo vzorke. Oxalacetát potom reaguje s NADH v prítomnosti malátdehydrogenázy (MDH) za vzniku NAD plus. Pyridoxalfosfát pôsobí ako koenzým v reakcii prenosu aminoskupiny. L-aspartát plus 2-oxoglutarát poskytuje (AST) oxaloacetát plus L-glutamát a oxaloacetát plus NADH plus H plus poskytuje (MDH) L-malát plus NAD plus. Rýchlosť oxidácie NADH je priamo úmerná katalytickej aktivite AST.

Analýza LDH

Kvantitatívne stanovenie LDH v sére sa uskutočnilo spektrofotometrickou metódou s autoanalyzátorom Roche Cobas 8000. Toto je štandardná metóda optimalizovaná podľa Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie (DGKC). LDH katalyzuje reakciu medzi pyruvátom a NADH za vzniku NAD plus s L-laktátom. Py-pyruvát plus NADH plus H plus poskytuje (LDH) L-laktát plus NAD plus. Počiatočná rýchlosť oxidácie NADH je priamo úmerná katalytickej aktivite LDH. Pokles absorbancie bol stanovený meraním pri 340 nm.

Histopatologické vyšetrenie

Po pitve potkanov sa pečeňové tkanivá umiestnili do 10 percentného pufrovaného formalínového roztoku. Vzorky sa potom podrobili rutinnému sledovaniu a vložili sa do parafínových blokov. Z bloku sa odobrali päťmikrometrové rezy, umiestnili sa na sklíčka a podrobili sa patologickému vyšetreniu pod svetelnou mikroskopiou s farbením hematoxylín-eozín. Hodnotenie krvácania, hydropickej degenerácie a nekrózy sa uskutočnilo semikvantitatívne; 0, žiadny; 1, mierny; 2, mierny; a 3, ťažké.

Štatistická analýza

Štatistické analýzy boli vykonané pomocou IBM SPSS Statistics for Windows, verzia 19.0 Armonk, NY, USA. Pre každú premennú bola vypočítaná popisná štatistika. Výsledky boli zaznamenané ako priemer ± SD pre spojité premenné. Významnosť variácií medzi skupinami bola stanovená pomocou metódy jednosmernej variančnej analýzy (ANOVA), po ktorej nasledovala analýza Tureckom testom. P-hodnota<0.05 was="" considered="" significant.="" in="" the="" histopathological="" examination,="" the="" differences="" between="" the="" groups="" were="" determined="" by="" the="" kruskal-wallis="" test,="" which="" is="" one="" of="" the="" nonparametric="" tests,="" and="" groups="" that="" exhibited="" differences="" were="" determined="" by="" the="" mann-whitney="" u="" test.="" between-group="" statistical="" differences="" for="" body="" weight="" changes="" of="" the="" rats="" were="" analyzed="" using="" the="" paired="">

Výsledok

Biochemické výsledky

Priemerné a stredné hladiny parametrov sú uvedené v tabuľke 1. Hladiny ALT, AST a LDH v sére boli významne vyššie v skupine PP v porovnaní so skupinami C a TPP (P<0.001). alt="" and="" ast="" levels="" were="" higher="" in="" the="" tpp="" group="" compared="" with="" the="" c="" group=""><0.001;><0,01); however,="" alt="" and="" ast="" levels="" were="" significantly="" decreased="" in="" the="" tpp="" compared="" with="" the="" pp=""  group.="" there="" was="" no="" significant="" difference="" between="" the=""  c="" and="" tpp="" groups="" in="" terms="" of="" ldh="" levels=""><0.001)  (fig.="" 1).="" mda="" levels="" were="" significantly="" higher="" in="" the="" pp=""  group="" compared="" with="" the="" c="" and="" tpp="" groups=""><0.001).  the="" levels="" were="" significantly="" lower="" in="" the="" pp="" group="" compared="" with="" the="" c="" and="" ttp="" groups=""><0.001). there="" was="" no="" statistically="" significant="" difference="" between="" the="" c=""  and="" tpp="" groups="" in="" terms="" of="" mda=""><0.001). tsh="" levels="" were="" lower="" in="" the="" tpp="" group="" compared="" with="" the="" c="" group=""><0.001) but="" compared="" with="" the="" pp="" group,="" the="" tsh="" levels="" were="" significantly="" increased="" in="" the="" tpp=""  group="" (fig.="" 2).="" tos="" levels="" were="" significantly="" higher="" in=""  the="" pp="" group="" compared="" with="" the="" c="" and="" tpp="">

Obr. 1. Účinky taxifolínu na hladiny AST, ALT a LDH vo vzorkách krvi potkanov, ktorým bol podávaný pazopanib. Stĺpce označujú priemer ± SD.

Diskusia

Pazopanib je perorálna látka, ktorá inhibuje inhibítory tyrozínkinázy, ktoré sú spojené s vaskulárnym endotelovým rastovým faktorom, rastovým faktorom odvodeným od krvných doštičiek a Kit receptormi. Je to účinná liečba pokročilého karcinómu renálnych buniek (RCC) a sarkómu mäkkých tkanív [27–29]. Pri jeho klinickom použití je problémom hepatotoxicita. Pazopanibom indukované zvýšenia ALT a AST sa bežne pozorujú u pacientov a pohybujú sa od 46 do 60 percent pre všetky stupne toxicity, od 8 do 15 percent pre stupeň toxicity 3 a od<1% to="" 2%="" for="" grade="" 4=""  toxicity="" [7].="" a="" meta-analysis="" of="" clinical="" trials="" of="" pazopanib="" confirmed="" a="" 42%="" incidence="" of="" all-grade="" alt="" increase="" and="" an="" 8.2%="" incidence="" of="" high-grade="" alt="" increase=""  [30].="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" has="" been="" associated="" with="" the="" hfe="" (hemochromatosis="" gene)="" mutation="" on="" chromosome="" 6="" [31],="" but="" the="" exact="" mechanisms="" of="" pazopanib-induced="" liver="" injury="" remain="" unclear.="" cetin="" et="" al.="" demonstrated="" the="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" biochemically="" and="" histopathologically="" in="" an="" experimental="" rat="" model="" [32].="" wang="" et="" al.="" demonstrated="" that="" pazopanib="" triggered="" oxidative="" stress,="" increased="" free="" oxygen="" radicals,="" and="" caused="" hepatotoxicity="" [9].="" it="" has="" also="" been="" reported="" that="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" can="" be="" due="" to="" increased="" oxidative="" stress="" in="" mitochondria="" [12].=""  these="" findings="" indicate="" that="" oxidative="" stress="" can="" be="" an="" important="" mechanism="" of="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity.="" flavonoids="" are="" one="" of="" the="" main="" groups="" of="" plant="">antioxidantya majú vysoké chelatačné vlastnosti.

[33]. Vo veľkej miere sa nachádzajú v listoch a kvetoch rastlín a tiež sa hojne nachádzajú v potravinách a nápojoch vyrobených z rastlín [34]. Taxifolin (3,5,7,3,4-penta-hydroxyflavanón alebo dihydrokvercetín) je flavonol, ktorý je podtriedou flavonoidov a nachádza sa najmä v citrusových plodoch, cibuli, olivovom oleji atď. [ 35]. Topal a spol. ukázali, že taxolín má významnú antioxidačnú aktivitu, zachytávajúcu radikály a chelátovú aktivitu. Navrhli, že môže byť použitý v potravinárskom a farmaceutickom priemysle na zníženie tvorby toxických oxidačných produktov [36]. Kara a kolegovia ukázali, že taxolín má ochranné účinky, ktoré znižujú oxidačné poškodenie obličiek vyvolané cisplatinou [37]. V tejto štúdii sme skúmali ochranný účinok taxifolínu na pečeňovú toxicitu vyvolanú pazopanibom u potkanov. Naše biochemické výsledky naznačujú, že pazopanib zvýšil hladiny MDA a TOS, čo sú oxidačné parametre, a znížil hladiny TSH a TAS, čo sú antioxidačné parametre, v pečeňových tkanivách potkanov. Podobne hladiny AST, ALT a LDH v sére boli významne vyššie v skupine PP v porovnaní so skupinou TPP. Pazopanib spôsobil krvácanie, hydropickú degeneráciu a nekrózu v tkanivách pečene potkanov. Histopatologické vyšetrenia odhalili znížené poškodenie pečene pazopanibom v skupine TPP. Pozorovali sme, že taxolín v dávke 50 mg/kg má histopatologické a biochemické ochranné účinky proti oxidatívnej pečeňovej toxicite vyvolanej pazopanibom. Naše výsledky ukázali, že pazopanib zmenil rovnováhu oxidant-antioxidant v prospech oxidantov v pečeňovom tkanive potkanov a následne spôsobil poškodenie pečeňového tkaniva a zvýšil sérové ​​hladiny AST, ALT a LDH. Biochemické výsledky tejto štúdie boli plne v súlade s histopatologickými výsledkami. Taxifolín inhiboval oxidačné účinky pazopanibu.

Cistanche pre Alzheimerovu chorobu

Záver

Na záver sme prvýkrát v literatúre preukázali, že taxifolín môže zabrániť pečeňovej toxicite vyvolanej pazopanibom na modeloch potkanov. Sľubné výsledky tejto štúdie naznačujú, že sú potrebné ďalšie štúdie na testovanie tohto činidla na iných zvieracích modeloch a na ľuďoch.

Odkaz

1. Pal SK, Hossain DMS, Zhang Q, Frankel PH, Jones JO, Car-Michael C, et al. Pazopanib ako terapia tretej línie pre metastatický karcinóm obličkových buniek: klinická účinnosť a časová analýza cytokínového profilu. J Urol. 2015; 193: 1114–1121. [Medline] [CrossRef]
2. Endo M, Nielsen TO. Pazopanib na metastatický sarkóm mäkkého tkaniva. Lancet. 2012; 380: 801, odpoveď autora 801. [Medline] [CrossRef]
3. Karch A, Koch A, Grünwald V. Štúdia fázy II porovnávajúca pazopanib s doxorubicínom ako liečbu prvej línie u starších pacientov s metastatickým alebo pokročilým sarkómom mäkkých tkanív (EPAZ): protokol štúdie pre randomizovanú kontrolovanú štúdiu. Skúšky. 2016; 17: 312. [Medline] [CrossRef]
4. Dinkic C, Eichbaum M, Schmidt M, Grischke EM, Gebauer G, Fricke HC a kol. Pazopanib (GW786034) a cyklofosfamid u pacientok s rekurentným, predliečeným karcinómom vaječníkov rezistentným na platinu – Výsledky štúdie PACOVAR. Gy-Gynecol Oncol. 2017; 146: 279-284. [Medline] [CrossRef]
5. Sleijfer S, Ray-Coquard I, Papai Z, Le Cesne A, Scurr M, Schöffski P a kol. Pazopanib, multikinázový inhibítor angiogenézy, u pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym pokročilým sarkómom mäkkých tkanív: štúdia fázy II od Európskej organizácie pre výskum a liečbu skupiny rakovinových mäkkých tkanív a sarkómov kostí (štúdia EORTC 62043). J Clin Oncol. 2009; 27: 3126-3132. [Medline] [CrossRef]
6. Vyberte AM, Nystrom KK. Pazopanib na liečbu metastatického karcinómu obličkových buniek. Clin Ther. 2012; 34: 511-520. [Medline] [CrossRef]

7. Podávanie Informácie o predpisovaní USF a D. Pazopanibu (Votrient). 2010.
8. Zhang J, Salminen A, Yang X, Luo Y, Wu Q, White M a kol. Účinky 31 inhibítorov kinázy s malou molekulou schválených FDA na izolované mitochondrie pečene potkanov. Arch Toxicol. 2017; 91: 2921-2938. [Medline] [CrossRef]
9. Wang YK, Yang XN, Liang WQ, Xiao Y, Zhao Q, Xiao XR a kol. Metabolomická perspektíva akútnej hepatotoxicity vyvolanej pazopanibom u myší. Xenobiotica. 2019; 49: 655-670. [Medline] [CrossRef]
10. Yang M, Ruan J, Gao H, Li N, Ma J, Xue J a kol. Prvý dôkaz syndrómu hepatálnej sínusoidnej obštrukcie indukovaného pyrolizidínovým alkaloidom N-oxidom u ľudí. Arch Toxicol. 2017; 91: 3913-3925. [Medline] [CrossRef]
11. Choudhury Y, Toh YC, Xing J, Qu Y, Poh J, Li H a kol. Bunky podobné hepatocytom špecifické pre pacienta odvodené z indukovaných pluripotentných kmeňových buniek modelujú hepatotoxicitu sprostredkovanú pazopanibom. Sci Rep. 2017; 7: 41238. [Medline] [CrossRef]
12. Mingard C, Paech F, Bouitbir J, Krähenbühl S. Mechanizmy toxicity spojené so šiestimi inhibítormi tyrozínkinázy v bunkových líniách ľudských hepatocytov. J Appl Toxicol. 2018; 38: 418-431. [Medline] [CrossRef]
13. Kumar S, Pandey AK. 2013. Chémia a biologické aktivity flavonoidov: prehľad. ScientificWorldJournal 2013: 162750. [Medline] [CrossRef]

Mater0

metódy a metódy

Úvod

Úvod