Prehodnotenie metabolickej dysfunkcie pri neurodegenerácii: Zameranie na mitochondriálnu funkciu a vápnikovú signalizáciu, časť 6.

AMPK

AMP-aktivovaná proteínkináza (AMPK) je hlavným senzorom bunkovej energie a má rozhodujúcu úlohu pri udržiavaní metabolickej homeostázy.

Vzťah medzi bunkami a pamäťou bol vždy stredobodom pozornosti a výskumu vedcov. V minulosti ľudia verili, že pamäť je len dielom špecifickej oblasti mozgu, no čoraz viac štúdií ukazuje, že dôležitú úlohu v pamäti zohrávajú aj bunky.

V ľudskom tele sú neuróny hlavnými bunkami zodpovednými za prenos informácií a kontrolu správania. Prostredníctvom interakcie a prenosu informácií neurónov môžeme vnímať svet a myslieť a konať. Štúdie však zistili, že pamäť neurónov je obmedzená a dlhodobá pamäť si vyžaduje podporu iných typov buniek.

Konkrétne imunitné bunky a gliové bunky hrajú dôležitú úlohu pri tvorbe dlhodobej pamäte. Hlavnou úlohou imunitných buniek je identifikovať a eliminovať patogény, ale môžu tiež odhaliť abnormality v mozgovom tkanive a podporovať tvorbu pamäte uvoľňovaním chemických poslov. Gliové bunky tiež zohrávajú dôležitú úlohu pri tvorbe a udržiavaní pamäte tým, že znižujú interferenciu medzi neurónmi a tým posilňujú prenos signálu medzi neurónmi.

Okrem toho, zmenou zloženia bunkovej membrány a zachovaním počtu a stability buniek môžu bunky ovplyvniť aj excitabilitu a dlhodobú inhibíciu neurónov, čím vplývajú na tvorbu a zlepšenie pamäti.

Kliknite na spoznajte 10 spôsobov, ako zlepšiť pamäť

Stručne povedané, vzťah medzi bunkami a pamäťou je veľmi blízky a na podporu dobrej pamäte musíme udržiavať zdravé bunky. Zdravá strava, správne cvičenie, viac sociálnej interakcie a učenia a redukcia stresu sú mimoriadne dôležité pre zdravie buniek a tvorbu dlhodobej pamäte. Mali by sme aktívne venovať pozornosť nášmu fyzickému zdraviu a venovať väčšiu pozornosť údržbe buniek v každodennom živote, aby sme dosiahli lepšie učenie a efektívnosť života. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche dokáže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche je tradičná čínska medicína s mnohými unikátnymi účinkami, jedným z nich je zlepšenie pamäte. Účinnosť Cistanche pochádza z rôznych aktívnych zložiek, ktoré obsahuje, vrátane kyseliny trieslovej, polysacharidov, flavonoidových glykozidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu rôznymi spôsobmi.

AMPK sa aktivuje v reakcii na zmeny indikujúce energetický stres (napr. zvýšený pomer AMP/ATP, hypoxia, pokles bunkového pH, zvýšená koncentrácia ICa{0}} atď.) a prostredníctvom fosforylácie kinázami LKB1, CaMKK a TAK{2 }} (recenzované v[346, 347]).

AMPK má viacero účinkov na stimuláciu produkcie ATP, ako je stimulácia vychytávania glukózy, glykolýzy a oxidácie glukózy a mastných kyselín, pričom súčasne obmedzuje spotrebu bunkového ATP inhibíciou produkcie mastných kyselín a cholesterolu [298, 347].

AMPK tiež podporuje dlhodobé zvýšenie produkcie mitochondriálnej energie fosforyláciou PGC-1 a transkripčného faktora fork-head box O (FOXO) na stimuláciu mitochondriálnej biogenézy [299, 300, 309, 348–351].

AMPK je aktivovaný ROS, ktoré, ako už bolo uvedené, sú zvýšené u mnohých NDD [352, 353]. Keďže aktivácia AMPK môže exacerbovať produkciu ROS, môže to vytvoriť pozitívnu spätnú väzbu vedúcu k ďalšiemu oxidačnému stresu a metabolickému poškodeniu [354]. AMPK má teda potenciál mať pozitívne aj škodlivé účinky na NDD.

Údaje podporujúce pozitívne aj negatívne aspekty aktivácie AMPK existujú u väčšiny NDD a čisté pozitívne verzus škodlivé výsledky aktivácie AMPK sa pravdepodobne líšia medzi rôznymi poruchami. Zvýšená aktivita AMPK bola hlásená v mozgoch APPswe/PS1dE9 a APPswe,ind, myších modelov AD [355, 356]. Na vysvetlenie, ako k tomu dochádza, bolo navrhnutých niekoľko mechanizmov.

Po prvé, akákoľvek existujúca mitochondriálna dysfunkcia v dôsledku akumulácie A [201, 357, 358] alebo znížená mitochondriálna biogenéza a zvýšená fragmentácia [359] by mohla spôsobiť energetický stres a aktiváciu AMPK.

Po druhé, A spôsobuje nadmerný ICa{0}} fux v dôsledku aktivácie NMDA receptora, ktorý môže aktivovať AMPK-kinázu, CaMKK [355,360]. Po tretie, zvýšená produkcia ROS [201] a zvýšená ICa2+ [361] po mitochondriálnej dysfunkcii môžu zvýšiť aktivitu AMPK pri AD. Nakoniec, zvýšená aktivita NADPH oxidázy sa pozoruje v AD mozgoch a je navrhnutá na aktiváciu AMPK (362).

Hoci aktivácia AMPK môže byť spočiatku adaptívnou reakciou na zmiernenie energetického stresu pri AD, väčšina údajov naznačuje, že abnormálna aktivácia AMPK sa nakoniec zmení na škodlivú.

Napríklad AMPK môže zvýšiť expresiu A a A môže ďalej aktivovať AMPK, čo môže potlačiť dlhodobú potenciáciu a zhoršiť pamäť (298). Podobne aktivácia AMPK zvyšuje fosforyláciu tau [363] a znižuje väzbu tau tomikrotubulov [360, 363], čo potenciálne urýchľuje tauopatiu.

Tieto účinky pomáhajú vysvetliť, prečo je farmakologická inhibícia AMPK zlúčeninou C alebo genetická ablácia podjednotiek AMPK 2 prospešná v myšacom modeli APPswe/PS1dE9 AD [364].

Ďalšie údaje podporujúce škodlivú úlohu AMPK pri AD pochádzajú zo štúdií, ktoré ukazujú, že liečba AD myší s aktivátorom AMPK metformínom vedie k transkripčnej upregulácii -sekretázy, čo vedie k zvýšenej tvorbe A a zhoršenej pamäti [365, 366].

Tieto štúdie naznačujú, že aktivita AMPK podporuje metabolické poškodenie a progresiu AD tým, že prispieva k patogénnemu prostrediu alebo ho šíri. Stojí za zmienku, že niektoré priaznivé účinky aktivácie AMPK boli tiež pozorované v modeloch AD.

U Drosophila A potláča AMPK signalizáciu [367], čo naznačuje, že k progresii AD môže prispieť skôr nedostatočná než nadmerná aktivita AMPK. V súlade s touto predstavou aktivácia AMPK pomocou AICAR v kortikálnych neurónoch potkana znižuje obsah A a knockout podjednotky AMPK 2 zvyšuje produkciu A [368].

Aktivácia AMPK v reakcii na leptínovú signalizáciu znižuje fosforyláciu tau [369, 370] a zlúčeniny, ktoré aktivujú AMPK, ako je resveratrol a metformín, stimulujú metabolizmus A, znižujú mitochondriálnu dysfunkciu a zlepšujú patológiu AD [371–373].

Konfliktné údaje týkajúce sa prospešných a škodlivých úloh AMPK pri AD môžu odrážať rozdiely medzi rôznymi modelmi a študovanými bunkovými typmi, pokiaľ ide o rozdielne expresie izoforiem podjednotiek AMPK a ich reguláciu, relatívnu aktivitu a špecifické bunkové ciele, alebo môžu byť spôsobené časovými rozdielmi v chorobe. progresie.

AMPK má pravdepodobne tiež divergentné účinky na energetiku a neurodegeneráciu pri PD v závislosti od modelového štádia ochorenia (374).

AMPK sa aktivuje u myší ošetrených MPP+, čo je bežný in vivo model pre PD, ako aj v bunkách SH-SY5Y (bunková línia ľudského neuroblastómu) ošetrených MPP+ in vitro [375]. Dostupné údaje naznačujú, že aktivácia AMPK je prospešná a podporuje prežitie buniek [375, 376].

Napríklad farmakologická inhibícia AMPK zvyšuje smrť neurónových buniek v reakcii na liečbu MPP+, zatiaľ čo nadmerná expresia AMPK podporuje prežitie buniek [375].

V súlade s týmito zisteniami AMPK spolupracuje s Parkinom na udržaní kontroly kvality mitochondrií a podpore prežitia neurónov (374). Možnosť škodlivých účinkov aktivácie AMPK na bunkovú energetiku a prežitie pri PD však nemožno úplne vylúčiť. Napríklad odpoveď aktivácie AMPK na bunkovú depléciu ATP sa podieľa na degenerácii dopamínergných neurónov [377].

Je teda potrebné viac práce na objasnenie presnej úlohy aktivácie AMPK pri PD a objasnenie, či podporuje alebo zhoršuje metabolickú funkciu a celkovú životaschopnosť buniek. Mozgy HD pacientov a HD myší modely vykazujú nadmernú aktiváciu AMPK [354, 378, 379].

Mitochondriálna dysfunkcia aj oxidačný stres sú hlásené v HD [380] a tieto defekty môžu prispievať k aktivácii AMPK alebo naopak byť dôsledkom nadmernej aktivity AMPK. Proteín mHtt pravdepodobne iniciuje metabolický stres vedúci k následnej aktivácii AMPK.

mHtt sa môže agregovať na mitochondriálnych membránach a narušiť mCa2+ fux, čo spôsobuje Ca2+-závislý oxidačný stres [381, 382]. Agregáty mHtt tiež znižujú aktivitu komplexu II a komplexu III [170, 383, 384] a zhoršujú mitochondriálny prenos [385]. Všetky tieto účinky môžu narušiť rovnováhu bunkovej energie a spustiť aktiváciu AMPK.

Existujúca literatúra naznačuje, že aktivácia AMPK je škodlivá pri HD, čo vyvrcholí neuronalapoptózou [354, 379]. Tento účinok môže súvisieť so supresiou génu prežitia Bcl-2 [379]. Zostáva určiť, či je nadmerná aktivita AMPK tiež toxická v dôsledku metabolických porúch.

Neurozápal

Predchádzajúce štúdie ukázali, že optimálna funkcia mozgu vyžaduje koordinovanú signalizáciu medzi neurónmi a gliálnymi bunkami a poruchy paracelulárnej komunikácie môžu prispieť k rozvoju NDD.

Zápalová hypotéza navyše naznačuje, že aktivácia mikroglií je hnacou silou pre neurozápal a mitochondriálnu dysfunkciu pri NDD. Na druhej strane mitochondriálna dysfunkcia môže podporovať zápal (prehľad v [386, 387]).

Mikroglie sú špecializované mozgové makrofágy s primárnou funkciou v obrane hostiteľa vrátane odstraňovania bunkového odpadu, metabolického odpadu, patogénov a neurotoxínov [388].

Mikroglie sú dynamické bunky, ktoré môžu zmeniť svoj tvar a podstúpiť fenotypovú transformáciu (aktiváciu) v reakcii na infekciu alebo poranenie. V pokojovom homeostatickom stave mikroglie vykazujú rozvetvenú štruktúru s procesmi vetvenia na sledovanie miestneho prostredia [389].

Po aktivácii sa mikroglie stanú vysoko mobilnými, za predpokladu améboidnej formy s krátkymi zhrubnutými procesmi a fagocytózou bunkových zvyškov, sekréciou prozápalových mediátorov, ako sú cytokíny, a generujú ROS na zosilnenie akútneho zápalu [389].

Aj keď sa predpokladá, že má ochrannú úlohu počas akútneho zápalu, pretrvávajúca aktivácia mikroglií prispieva k tochronickému neurozápalu a redoxnej nerovnováhe spojenej s NDD, čo vedie k mitochondriálnej dysfunkcii (390, 391).

To vyvoláva pozitívnu spätnú väzbu, kde mitochondriálne generovaný superoxid zosilňuje mikrogliálnu aktiváciu a iniciuje ďalšiu produkciu ROS. Ako už bolo diskutované ROS, môže podporovať posttranslačné modifikácie enzýmov cyklu TCA a indukovať mutácie mtDNA, ktoré zase môžu ohroziť energetiku a spustiť mitochondriálnu dysfunkciu [392].

Predpokladá sa, že zdroje paliva sú v NDD zmenené, čo vedie k bunkovo ​​špecifickým metabolickým posunom na udržanie produkcie ATP [393]. Minimálne dostupné experimentálne údaje naznačujú, že počas mikrogliálnej aktivácie dochádza k podobnému prepínaniu metabolických dráh.

Transkriptomické štúdie naznačujú, že mikroglie exprimujú všetky požadované gény pre OxPhos a glykolýzu [394]. Obmedzené údaje naznačujú, že mikroglie podliehajú preprogramovaniu počas aktivácie, aby sa uprednostnila glykolýza oproti OxPhos [395–397].

Aktivácia lipopolysacharidov (LPS) transformovaných myších mikrogliálnych buniek (BV-2 bunky) znížila OxPhos a znížila produkciu ATP so súčasným zvýšením produkcie laktátu [397].

Tieto pozorovania sú podporené financovaním zvýšenej produkcie laktátu a absorpciou glukózy (vysoká expresia GLUT1 a GLUT4) inaktivovanými mikrogliami, čo podporuje aeróbnu glykolýzu a zvýšenie toku pentózofosfátovej dráhy [396].

Viaceré zápalové mediátory vyplývajúce z chronického neurozápalu môžu ovplyvniť metabolizmus mitochondrie a mitochondriálnej dynamiky, čím prispievajú k NDD (prehľad v [387]).

Priame molekulárne mechanizmy však stále nie sú presné v neurónových a gliových bunkách, ktorými tieto zápalové faktory ovplyvňujú mitochondriálny metabolizmus.

Len málo správ o neneurónových bunkách naznačuje, že zápalové mediátory, TNF a IL-1, znižujú aktivitu enzýmov cyklu TCA vrátane PDH a -KGDH so súčasným znížením aktivity komplexu I a II [398].

Uvádza sa, že aktivita -KGDH je znížená oxidantom odvodeným od zápalu, myeloperoxidázou, ktorá je upregulovaná v mikrogliách v mozgovom tkanive AD [399]. To naznačuje, že zápalové faktory môžu ovplyvniť mitochondriálny metabolizmus ingliálnych buniek pri AD.

Okrem toho sa uvádza, že TNF znižuje expresiu PGC{0}} v neneurónových bunkách[400]. Priama súhra medzi neurozápalom a mitochondriálnym metabolizmom v rôznych NDD však zostáva nedostatočne pochopená, a preto si vyžaduje ďalšie skúmanie.

For more information:1950477648nn@gmail.com