Prehodnotenie metabolickej dysfunkcie pri neurodegenerácii: Zameranie na mitochondriálnu funkciu a vápnikovú signalizáciu, časť 4
Aug 29, 2024
MAM sa často nachádzajú v synapsiách, kde môžu modulovať synaptickú aktivitu [213]. Efektívny prenos Ca2+ z ER do mitochondrií je nevyhnutný na produkciu ATP a môže byť obzvlášť dôležitý na splnenie vysokých energetických požiadaviek synaptického prenosu [214] a/alebo môže slúžiť ako dôležitý mechanizmus na vyrovnávanie synaptického Ca2+.
Ľudská pamäť je veľmi dôležitá, čo nám môže pomôcť naučiť sa nové vedomosti, osvojiť si zručnosti a pripomenúť si dobré skúsenosti z minulosti. Synaptická činnosť zohráva veľmi dôležitú úlohu aj pri rozvoji a udržiavaní pamäti.
Synapsie sú spojenia medzi neurónmi a sú kľúčovými časťami prenosu informácií medzi neurónmi. Synaptická aktivita môže nielen podporiť spojenie medzi neurónmi, ale aj zvýšiť rýchlosť prenosu a silu signálu medzi neurónmi. Takýto proces sa nazýva synaptická plasticita.
Synaptická plasticita sa dá rozdeliť na dlhodobú a krátkodobú presynaptickú perzistenciu, ktorá obsahuje veľmi dôležité fyziologické procesy učenia a pamäti. Krátkodobá presynaptická perzistencia je založená na krátkodobých spojeniach medzi neurónmi, kým dlhodobá presynaptická perzistencia si vyžaduje dlhší čas na pôsobenie.
Preto môžu ľudia podporovať synaptickú aktivitu rôznymi spôsobmi, aby si zlepšili pamäť. Napríklad pravidelné cvičenie a fyzické cvičenie môže podporiť výskyt synaptickej plasticity a zlepšiť spojenie medzi neurónmi. Zároveň môže hudba a čítanie stimulovať aktivitu neurónov a poskytnúť viac príležitostí na učenie a pamäť.
Stručne povedané, v každodennom živote by sme sa mali zamerať na podporu výskytu synaptickej aktivity a zlepšenie našej pamäte rôznymi spôsobmi. Pozitívny prístup a zdravý životný štýl môžu tiež podporiť synaptickú aktivitu, poskytujúc lepšiu ochranu a podporu pre naše telo a mozog. Spolupracujme na zlepšení nášho životného štýlu a pamäti. Je vidieť, že si musíme zlepšiť pamäť. Cistanche môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože má antioxidačné, protizápalové účinky a účinky proti starnutiu, čo môže pomôcť znížiť oxidáciu a zápal v mozgu, čím chráni zdravie nervového systému. Okrem toho môže Cistanche tiež podporovať rast a opravu nervových buniek, čím zvyšuje konektivitu a funkciu neurónových sietí. Tieto účinky môžu pomôcť zlepšiť pamäť, schopnosť učenia a rýchlosť myslenia a môžu tiež zabrániť výskytu kognitívnej dysfunkcie a neurodegeneratívnych ochorení.
Kliknutím na položku Know zvýšite výkon pamäte
ER a mitochondriálne membrány sú držané v apozícii v MAM prostredníctvom siete uväzovacích proteínov[215, 216], z ktorých niektoré sa podieľajú na NDD. kvasnice [217].
Cicavčie náprotivky komplexu ERMES sa stále overujú, ale môžu zahŕňať receptor IP3, proteín na triedenie klastrov kyseliny fosforečnej-2 (PACS{2}}), proteín 31 spojený s B-bunkovým receptorom (Bap31), PDZD8 v ER, mitochondriálny štiepny proteín Fis1 a vonkajší proteín mitochondriálnej membrány VDAC [218].
PDZD8 je potrebný na uväzovanie ER-mitochondrií a strata PDZD8 je dostatočná na ovplyvnenie dynamiky ER-mitochondriálneho Ca2+ v neurónoch cicavcov [219]. Mitofusín 2 bol tiež navrhnutý ako MAM tether [220], ale táto myšlienka zostáva kontroverzná [221, 222].
Ďalšie navrhované ukotvenia zahŕňajú proteíny ORP5 a ORP8 súvisiace s väzbou oxysterolu, ktoré môžu interagovať s mitochondriálnym proteínom tyrozínfosfatázou interagujúcim proteínom51 (PTPIP51) [223].
OMM proteín viažuci synaptojanín2 proteín (SYNJ2BP) a ER proteín ribozóm viažuci proteín 1 (RRBP1) sú navrhnuté na sprostredkovanie špecifických interakcií medzi hrubým ER a mitochondriami [224].
Nakoniec, uväzovací komplex, ktorý môže mať osobitný význam pri NDD, sa skladá z proteínu B asociovaného s membránovými proteínmi asociovaného s ER (VAPB) a mitochondriálneho PTPIP51 [225, 226].
Zmenené ER-mitochondriálne kontakty v NDD môžu prispieť k patológii ochorenia [227, 228]. Strata MAMtethers môže narušiť ER-mitochondriálny prenos Ca2+, a tak narušiť mitochondriálny metabolizmus, čo vedie k vyčerpaniu bunkovej energie a aktivácii autofágie [229,230].
Narušenie MAM v NDD by tiež mohlo viesť k energetickému kompromisu zhoršením syntézy fosfolipidov dôležitých pre mitochondriálne membrány, ako je kardiolipín [208, 231, 232].
Tento druh je obohatený o vnútornú membránu mitochondrií a je rozhodujúci pre správnu funkciu ETC a ATP syntázy [233–236]. Nakoniec, mitochondriálne asociácie regulujú niekoľko procesov, ktoré sú bežne narušené pri NDD, ako je manipulácia s Ca2+, zápal, axonálny transport a mitochondriálna funkcia [237].
Tieto pozorovania podporujú hypotézu, že zmenená ER-mitochondriálna komunikácia je bežným mechanizmom, ktorý je základom NDD. Proteíny súvisiace s AD APP a -sekretáza sú obohatené o MAM [238]. Pozorovania zmeneného metabolizmu lipidov a manipulácie s Ca{4}} pri FAD aj SAD naznačujú, že tieto proteíny môžu súvisieť s dysfunkciou MAM [228, 239].
Zmenená manipulácia s iCa{0}} v AD môže byť výsledkom zvýšeného prenosu ER-mitochondriálneho Ca2+. Financovanie, že koncentrácia ER Ca2+ je zvýšená v AD, podporuje tento názor.
Nakoniec, zmenená lipidomeostáza vyplývajúca z dysfunkčného ER/mitochondriálneho uväzovania môže tiež narušiť mitochondriálny energetikín AD. MAM mozgového tkaniva a buniek AD vykazujú zvýšenú hydrolýzu sfingomyelínu sfingomyelinázou, čo vedie k zvýšenému obsahu ceramidov [240].
Zdá sa, že zvýšený obsah ceramidov pri AD postačuje na zhoršenie mitochondriálnej respirácie [241, 242], pretože farmakologické zníženie hladín ceramidov v modeloch AD môže zachrániť mitochondriálne dýchanie [240].
Špecifické mechanizmy, ktorými môže zvýšený obsah ceramidov v mitochondriálnych membránach narušiť funkciu dýchania a bunkovú bioenergetiku, boli podrobne opísané inde [173].
Okrem toho sú pri PD hlásené zmenené ER-mitochondriálne kontakty a signalizácia, čo niektorých vedie k názoru, že narušené MAM významne prispievajú k patogenéze PD [228, 237].
Proteíny, ktoré sa podieľajú na familiárnej PD, ako napríklad -synukleín, PINK1 a Parkinall, menia ER-mitochondriálnu signalizáciu [243–245]. Špecifické dôsledky týchto zmien na patológiu PD sú však stále predmetom aktívneho skúmania (207).
Proteín -synukleín sa lokalizuje v MAM [245] a predpokladá sa, že ovplyvňuje signalizáciu Ca2+ [205, 206] a metabolizmus lipidov [246], čo v konečnom dôsledku vedie k defektnej ER a mitochondriálnej funkcii [206].
Zatiaľ čo -synukleín divokého typu podporuje ER-mitochondriálne kontakty [206], asociácia familiárneho PD mutantného -synukleínu s MAM je narušená. Táto zmena môže predstavovať jeden mechanizmus narušenej štruktúry a funkcie MAM pri PD [246].
Konfliktné údaje však naznačujú, že nadmerná expresia buď divokého typu alebo mutantného synukleínu môže narušiť ER-mitochondriálne kontakty väzbou na VAPB na membráne ER a interferovať s interakciami VAPBPTPIP51 [245].
Narušenie tohto komplexu môže narušiť mitochondriálnu energetiku, pretože ohrozuje výmenu Ca2+ medzi dvoma organelami[245]. Podobné mechanizmy môžu vysvetliť, ako DJ-1 mutácie prispievajú k skorému nástupu PD [247].
DJ-1 je bežne lokalizovaný v MAM, kde podporuje ER-mitochondriálnu asociáciu a uľahčuje vychytávanie mCa2+ [248]. MutantDJ-1, ako je vidieť pri PD, môže narušiť štruktúru MAM, ERmitochondriálne kontakty, vychytávanie mCa{5}} a mitochondriálnu bioenergetiku [249].
Okrem toho mutácie v Parkin a PINK1 môžu iniciovať patogenézu PD prostredníctvom účinkov na MAM. PINK a Parkin sa získavajú na miesta kontaktu medzi ER a defektnými mitochondriami, aby koordinovali ich autofagický klírens [244, 250].
Defektný PINK alebo Parkin teda môže narušiť mitochondriálne mechanizmy kontroly kvality, ktoré sa spoliehajú na interakcie MAM. V priebehu času by to mohlo narušiť bunkový metabolizmus a prispieť k patológii PD v dôsledku akumulácie dysfunkčných mitochondrií.
Mitochondriálne štrukturálne defekty
Mitochondriálna štruktúra je určená presnou rovnováhou medzi mitochondriálnou fúziou a štiepením a dynamikou membrán, ktoré sú sprostredkované niekoľkými proteínmi vrátane mitofusínu 1 (MFN1), mitofusínu 2 (MFN2), optickej atrofie 1 (OPA1), proteínu súvisiaceho s dynamínom 1 (DRP1) mitochondriálny štiepny faktor (MFF) a štiepny proteín 1 [251].
Počas pôstu alebo hladovania majú mitochondrie tendenciu fúzovať [252] v dôsledku inhibície Drp1 pomocou PKA a AMPK [253, 254]. Tieto zmeny v mitochondriálnej štruktúre menia zostavu respiračného komplexu a ovplyvňujú prepojenie medzi dýchaním a syntézou ATP [252], čím sa zvyšuje účinnosť produkcie ATP pri nedostatku paliva.
Defektné mitochondriálne štiepenie a fúzia sa podieľajú na NDD [251] a abnormálna mitochondriálna štruktúra a morfológia sú hlásené pri AD, PD a HD [255]. V týchto podmienkach sa často pozoruje zvýšená mitochondriálna fragmentácia.
Na prvý pohľad by toto zistenie mohlo naznačovať, že neuróny v NDD sú dobre zásobené metabolickými palivami a sú plne schopné ich rozložiť, aby splnili bunkové požiadavky na ATP.
Avšak zvýšená mitochondriálna fragmentácia môže namiesto toho odrážať alebo dokonca prispievať k metabolickej dysfunkcii v NDD. Bunky sa prispôsobujú dlhodobému hladovaniu alebo chronickým defektom metabolizmu so zvýšenou mitofágiou, čo si vyžaduje mitochondriálnu fragmentáciu (256).
Preto nadmerná mitochondriálna fragmentácia môže odrážať zvýšené stimuly pre mitofágiu v NDD (tj zhoršené využitie paliva a / alebo mitochondriálna dysfunkcia).
To je možno spojené s poruchami v mitofágovom mechanizme a následnou akumuláciou fragmentovaných organel. Podľa modelu, v ktorom mitochondriálna fúzia zvyšuje produkciu ATP, posun v mitochondriálnej dynamike, ktorý podporuje fúziu, by mohol obmedziť mitochondriálnu bioenergetiku a zhoršiť metabolický stres v NDD.
Navrhuje sa niekoľko mechanizmov na vysvetlenie akumulácie fragmentovaných mitochondrií v NDD. Pri AD niektoré správy naznačujú, že čistý obsah mtDNA a expresia proteínu ETC sú zvýšené [257, 258], čo naznačuje čistý nárast bunkového mitochondriálneho obsahu. K tomu môže dôjsť so zvýšením mitochondriálnej biogenézy a/alebo znížením klírensu defektných, fragmentovaných mitochondrií.
Napríklad APP mutantné transgénne myši vykazujú zvýšenú reguláciu ETC génov a ukázalo sa, že A zvyšuje obsah bunkovej mtDNA [258, 259]. Na druhej strane, iné štúdie uvádzajú znížený obsah mtDNA nt a expresiu génu ETC v AD mozgoch [260–262].
Tieto nezhody pravdepodobne odrážajú rozdiely v štádiu ochorenia skúmaného v týchto správach. Pozorovali sme mierny, ale nevýznamný od veku závislý pokles mitochondriálneho obsahu u AD myší v porovnaní s kontrolnými myšami [77].
Nakoniec, experimenty na zvieracích modeloch AD odhalili zvýšenú S-nitrozyláciu Drp1, ktorá spôsobuje hyperaktiváciu Drp1 a nadmernú mitochondriálnu fragmentáciu [263].
Podobné účinky hyperaktivovaného Drp1 boli zistené v posmrtných vzorkách mozgu od pacientov s AD [263]. Akumulácia fragmentovaných mitochondrií u PD by mohla byť výsledkom primárnych mutácií v génoch spojených s PD, ako sú PINK a Parkin [264], alebo z patogénneho prostredia spojeného s progresiou ochorenia. .
PINK a Parkin spolupracujú na identifikácii defektných mitochondrií a ich zameraní na degradáciu prostredníctvom mitofágie [265]. Preto môže byť zhoršený klírens a prípadná akumulácia dysfunkčných mitochondrií primárnym dôsledkom mutácií PD.
PINK1 tiež riadi štrukturálnu plasticitu mitochondriálnych crista junctions prostredníctvom fosforylácie vnútorného mitochondriálneho membránového proteínu MIC60/mitoflínu [266].
Mutácia v PINK1 by mohla ovplyvniť interakciu PINK1-Mic60 a zabrániť náboru Parkina do poškodených mitochondrií inPD. Ďalej môže nadmerná produkcia reaktívnych druhov dusíka (RNS) pri PD prispievať k akumulácii fragmentovaných mitochondrií modifikáciou aktivity proteínov zapojených do mitochondriálneho štiepenia/fúzie a mitofágie.
Napríklad S-nitrozylácia Parkinu znižuje jeho aktivitu E3 ubikvitín ligázy [267], čo vedie k stabilizácii jeho cieľa, Drp1, ktorý podporuje mitochondriálne štiepenie [268].
Podobne môže S-nitrozylácia PINK1 narušiť mitofágiu [269], a tým umožniť akumuláciu fragmentovaných mitochondrií. Menej pozornosti sa venuje mechanizmom pozmenenej mitochondriálnej štruktúry v HD.
Štúdie na modeli atransgénnych myší exprimujúcich mutantný ľudský HTT naznačujú priamu transkripčnú represiu PGC1, čo by mohlo narušiť mitochondriálnu biogenézu [270].
Podobne ako pri AD, zvýšená S-nitrozylácia a aktivácia Drp1 sa pozoruje u myších modelov HD [271] a spôsobuje nadmernú mitochondriálnu fragmentáciu podobnú tej, ktorá sa pozoruje v HD mozgoch [272].
Nedávna práca naznačuje, že mutantná HTT zhoršuje mitofágiu v neurónoch [273], čo by tiež podporovalo akumuláciu dysfunkčných mitochondrií pri HD.
For more information:1950477648nn@gmail.com
