Prehodnotenie metabolickej dysfunkcie pri neurodegenerácii: Zameranie na mitochondriálnu funkciu a vápnikovú signalizáciu, časť 7.

Peroxizomálny metabolizmus lipidov

Metabolická dysregulácia spojená s peroxizómovou dysfunkciou môže prispieť k rozvoju NDD.

Oxizómy, tiež známe ako oxidozómy alebo katalázy, sú špeciálne subcelulárne organely v bunkách, ktoré môžu využívať kyslík na premenu oxidov na vodu a kyslík. Exozómy hrajú dôležitú metabolickú a obrannú úlohu v mnohých organizmoch a súvisia aj s mnohými fyziologickými procesmi.

Výskum v posledných rokoch ukázal, že vzťah medzi exozómami a pamäťou sa tiež venuje čoraz väčšej pozornosti. Niektoré štúdie zistili, že distribúcia a funkcia exozómov v mozgu úzko súvisia s kognitívnymi procesmi. Konkrétne môžu exozómy odstraňovať škodlivé látky, ako sú voľné radikály a peroxidy v bunkách, čím chránia stabilitu a normálne fungovanie neurónov.

Okrem toho mnohé vonkajšie podnety a vnútorné abnormálne stavy môžu ovplyvniť počet a aktivitu exozómov, a tým ovplyvniť pamäťovú schopnosť. Napríklad dlhodobé vystavenie znečisteniu životného prostredia, žiareniu a nedostatku kyslíka môže znížiť hladinu exozómov, zvýšiť počet voľných radikálov a oxidačné poškodenie a potom poškodiť zdravie a signálnu transdukciu neurónov, čo v konečnom dôsledku vedie k zhoršeniu pamäti a kognitívnemu poklesu. .

Naopak, správne cvičenie, strava, psychická úľava a dostatok kyslíka môžu podporiť vývoj a aktivitu exozómov, čím sa zlepší metabolická a signálna transdukcia neurónov a zlepší sa pamäťová schopnosť a kognitívne funkcie. Okrem toho štúdie tiež zistili, že niektoré prírodné zlúčeniny a lieky, ako je vazopresín a niektoré zdravotné produkty, môžu tiež podporovať rozvoj a aktivitu oxidáz, čím zlepšujú pamäť a kognitívne funkcie.

Stručne povedané, existuje úzky vzťah medzi oxidázami a pamäťou. V každodennom živote by sme mali venovať pozornosť ochrane a podpore hladiny a aktivity oxidáz, osvojiť si zdravý životný štýl a rozumnú medikamentóznu intervenciu na zlepšenie pamäti a kognitívnych funkcií. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche dokáže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche dokáže regulovať aj rovnováhu neurotransmiterov, ako je zvýšenie hladín acetylcholínu a rastových faktorov, ktoré sú veľmi dôležité pre pamäť a učenie. Okrem toho môže Cistanche tiež zlepšiť prietok krvi a podporiť dodávku kyslíka, čo môže zabezpečiť, aby mozog získal dostatočnú výživu a energiu, čím sa zlepší mozgová vitalita a vytrvalosť.

Kliknite na Know, aby ste zlepšili krátkodobú pamäť

Peroxizómy sú vysoko dynamické a dôležité metabolické organely, ktoré môžu priamo komunikovať s mitochondriami a prispievajú k metabolizmu bunkových lipidov, napr. k oxidácii mastných kyselín s veľmi dlhým reťazcom (VLCFA), syntéze fosfolipidov, ako sú plazmalogénové/éterové lipidy (lipidy myelínového obalu). a kyselina dokosahexaenová (DHA) a regulácia redoxnej a zápalovej signalizácie.

Okrem toho je mozog orgánom bohatým na lipidy a myelínové obaly sú bohaté na plazmalogény/éterové lipidy syntetizované v peroxizómoch. Preto mierne zmeny v metabolizme peroxizomálnych lipidov môžu predstavovať významné mechanizmy prispievajúce k zmenám funkcie neurónov (prehľad v [401]).

Pri AD zahŕňajú zmeny lipidovej homeostázy/peroxizomálnej funkcie významne znížené hladiny plazmogénov a DHA a zvýšené hladiny VLCFA. Závažnosť týchto zmien koreluje s progresiou ochorenia [402, 403] a ukázalo sa, že mení vlastnosti bunkovej membrány a zvyšuje hladiny intracelulárneho cholesterolu.

Tieto zmeny zvyšujú aktivity -sekretázy a -sekretázy, čo vedie k zvýšeniu generácie A, hyperfosforylácii tau, synaptickej dysfunkcii a neurozápalu [404, 405].

Okrem toho inhibícia peroxizomálnej oxidácie zvýšila mozgy potkanov generácie A (prehľad v [405]). Podobne boli hlásené závažné zmeny v zložení lipidov (zníženie DHA a plazmogénov) lipidových raftov frontálneho kortexu u pacientov s PD [406]. Zníženie éterových lipidov znížilo uvoľňovanie neurotransmiterov závislé od Ca2+- a respiračnú kapacitu synaptických mitochondrií [407].

Preto pokles éterových lipidov v mitochondriálnych membránach môže narušiť komplexy OxPhos a tým aj tvorbu ATP dostatočne na to, aby ohrozila neurotransmisiu.

Celkovo je však úloha metabolizmu peroxizomallipidov v NDD opísaná nedostatočne. Na určenie, či dysfunkcia peroxizomallipidov priamo prispieva k etiológii ochorenia alebo je sekundárnym javom, sú potrebné ďalšie štúdie. Na podrobný prehľad metabolizmu peroxizomálnych lipidov u NDD a jeho metabolickej spolupráce s mitochondriami odkazujeme čitateľa na ďalší nedávny prehľad [405, 408].

Modulácia mitochondriálnej funkcie ako možný terapeutický cieľ pre neurodegeneráciu Ako už bolo uvedené, dysregulácia homeostázy mCa{0}} môže byť predchádzajúcou udalosťou spôsobujúcou mitochondriálnu dysfunkciu u NDD.

Z tohto dôvodu môžu rôzne kombinácie modulátorov zamerané na zacielenie alebo korekciu defektov vo výmene mCa{0}} alebo na obnovenie mitochondriálnej funkcie/energetického metabolizmu slúžiť ako terapie na prevenciu rozvoja NDD. Možné terapeutické stratégie, zhrnuté v tabuľke 1, zahŕňajú zníženie vychytávania mCa2+, zvýšenie refluxu mCa{3}} a zachovanie mitochondriálnej architektúry/funkcií (ako je zostavenie komplexov dýchacieho reťazca a ATP syntázy), bioenergetika, axonálny transport mitochondrií a mitochondriálna proteostáza.

Stále však nie je jasné, či zvýšenie refluxu mCa{0}} alebo zníženie mitochondriálneho vychytávania mCa2+budú lepšie pre neuroprotekciu. Obe sú dostatočné na obmedzenie preťaženia mCa2+ a nápravu dysregulácie mCa2+.

Napriek tomu je potrebné dôkladne zvážiť niekoľko bodov, napríklad či modulátory mitochondriálnej homeostázy mCa{0}} negatívne ovplyvnia fyziologické funkcie závislé od Ca{1}}, ako je tok cyklu TCA a mitochondriálna dynamika.

Malo by sa tiež poznamenať, že rôzne NDD môžu mať reguláciu aktivity kanála mtCU špecifickú pre ochorenie, čo si vyžaduje podrobnejšie experimentovanie. Okrem toho by sa mala zvážiť aj bunková heterogenita v mitochondriálnej funkcii; napríklad sa uvádza, že axonálne a synaptické mitochondrie sa podieľajú na tlmení Ca2+ a presynaptickom prenose, zatiaľ čo soma je primárnym miestom kontroly mitochondriálnej kvality.

Preto môže byť potrebné správne pochopenie a regulácia MCU alebo kombinácia modulátorov, ktorých cieľom je zvýšiť kapacitu vyrovnávacej pamäte mCa{0}} a zároveň zachovať energiu, na udržanie účinného synaptického prenosu a účinnú liečbu NDD.

Výzvy, závery a budúce smery výskumu

Stále je potrebné podrobnejšie a podrobnejšie pochopenie bunkových a molekulárnych mechanizmov, ktoré menia metabolizmus neurónových mitochondrií v NDD. Zostáva zodpovedať niekoľko náročných otázok, ako napríklad (1) Ako môžu byť mitochondriálne defekty ústredné v toľkých rôznych NDD s rôznymi etiológiami a patológiami? (2) Ako mitochondriálna dysfunkcia prispieva k agregácii proteínov?

(3) Spôsobujú metabolické defekty neurodegeneráciu alebo má neuronálna dysfunkcia za následok inmetabolické defekty? (4) Aké sú bunkové a molekulárne udalosti, ktoré iniciujú mitochondriálnu dysfunkciu pri neurodegenerácii?

(5) Ako neuróny vnímajú bioenergetickú krízu počas stresu alebo v patológii? (6) Ako ovplyvňujú bunkovo ​​špecifické metabolické profily bunkové presluchy v kontexte progresie ochorenia? 8) Aké signálne dráhy sú zapojené v čase bioenergetickej krízy v rôznych NDD? 9) Aké sú najlepšie modely na dešifrovanie týchto udalostí pre transláciu do ľudí? Tu sme zhrnuli, ako mnohé bunkové udalosti, ktoré sú narušené počas neurodegenerácie, vyžadujú vysoké hladiny ATP (napr. postsynaptická signalizácia, axonálny transport, mechanizmy klírensu proteínov a neurotransmisia).

Preskúmali sme aj dôkazy, ktoré podporujú názor, že mCa{0}} a metabolické poruchy sú primárnymi bunkovými defektmi v patogenéze NDD. Je zaujímavé, že všetky NDD zdieľajú spoločné mechanizmy patológie ochorenia a mitochondriálne defekty môžu byť ústredným mechanizmom v progresii NDD.

Zostáva však záhadné, ako mitochondriálna dysfunkcia priamo prispieva k agregácii proteínov a oblasti mozgu a dysfunkcii špecifickej pre bunkový typ v NDD a či je mitochondriálna dysfunkcia príčinná alebo dôsledok základnej patológie.

Tu navrhujeme pozitívnu spätnú väzbu medzi mitochondriálnymi defektmi a patológiou choroby, ktorá vysvetľuje početné mechanizmy NDD. Je pravdepodobné, že skorá mitochondriálna dysfunkcia priamo ovplyvňuje agregáciu proteínov prostredníctvom mechanizmu proteostázy závislej od ATP (syntéza proteínov, skladanie a degradácia) spolu s oxidačným stresom a zápalom a podporuje stratu špecifickú pre bunkový typ v dôsledku signalizácie mitochondriálnej smrti alebo v dôsledku metabolickej a energetickej dysfunkcie.

Nedávne správy naznačujú, že proteíny náchylné na agregáciu sa presúvajú do mitochondrií a kontrola kvality mitochondriálnych proteínov môže zmierniť agregáciu proteínov.

Mitochondriálna dysfunkcia vedúca k zlyhaniu mitochondriálnej proteostázy by mohla byť ďalším kľúčovým faktorom pre patologicky špecifickú agregáciu proteínov. Pre podrobný mechanizmus, ktorým mitochondriálna dysfunkcia vedie k agregácii proteínov, odkazujeme čitateľa na ďalšie nedávne prehľady [409, 410].

Chýba špecifická regulácia mitochondriálnej funkcie a signalizácie mCa{1}} špecifická pre bunkový typ/mozgovú oblasť a nie je úplne preskúmané, ako to prispieva k rôznym patológiám chorôb.

Úplné pochopenie a presná regulácia funkcie mtCU v rôznych NDD by mohla nakoniec pomôcť definovať mechanizmy v NDD špecifických pre tkanivo a bunkový typ.

Ďalšou veľkou výzvou vo výskume NDD je výber experimentálnych modelov, ktoré rekapitulujú patologické znaky ľudských chorôb. Po celé desaťročia boli zvieracie modely nevyhnutné, pretože sú dostatočné na rekapituláciu ľudských genetických mutácií a napodobňovanie kritických klinických znakov.

Tieto modelové systémy poskytli prístup k definovaniu in vivo systémových interakcií a štúdiu vývojových, metabolických a behaviorálnych výsledkov, čo nie je možné v bunkových systémoch alebo pacientoch.

Je pravdepodobné, že objavy na zvieracích modeloch viedli k lepšiemu pochopeniu molekulárnych mechanizmov patogenézy chorôb, ale nedokázali sa preniesť u ľudí.

Neschopnosť preložiť poznatky získané z myších modelov na ľudí však nie je vždy spôsobená chybami samotného zvieracieho modelu. Mnohým z týchto štúdií napríklad chýbalo podrobné kauzálne experimentovanie a nevylučovali ďalšie variabilné faktory.

Iné životaschopné alternatívy, ktoré môžu pomôcť pri rekapitulácii ľudskej patofyziológie, ako je štúdium postmortálnych ľudských mozgov a ľudských iPSC a organoidov, môžu pomôcť ako translačný odrazový mostík k terapii.

Postmortem ľudský mozog je obzvlášť užitočný pri kvantifikácii bunkových a molekulárnych markerov chorôb a patológií nervových procesov. Prístup k týmto vzorkám je však obmedzený a kvalita tkaniva je ovplyvnená posmrtným stavom darcu, posmrtným intervalom, časom odberu a podmienkami údržby, čo všetko môže spôsobiť mätúce premenné.

Ľudské iPSC sú všestranným nástrojom na modelovanie ľudských neurónov a sú vhodné pre štúdie in vitro na ľuďoch, ako je napríklad skríning liekov s vysokou priepustnosťou. Napriek tomu nemôžu umožniť in vivo bunkovú fyziológiu, ktorá berie do úvahy orgánové a bunkové presluchy a komplexné prostredie celého organizmu.

Veríme, že sortiment modelov, vrátane robustných zvieracích modelov a trojrozmerných bunkových systémov, pomôže lepšie definovať patogenézu NDD a umožní dôkladnejšie testovanie liekov a terapií pre klinický preklad.

V skutočnosti je dôležité vytvoriť robustné zvieracie modely, ktoré fenokopujú familiárne alebo nefamiliárne formy týchto porúch.

Zvýšenie správneho kauzálneho experimentálneho dizajnu pomocou robustných skonštruovaných zvieracích modelov, ktoré rekapitulujú zložitosť celého nervového systému, vrátane úplného doplnku neurónových okruhov, gliálnej komplexnosti a vaskulárnych a imunologických zložiek, poskytne cenný pohľad na to, ako mitochondriálny metabolizmus ovplyvňuje patogenézu ochorenia.

Na záver, lepšie pochopenie metabolickej regulácie, identifikácia mitochondriálnych cieľov (pozri tabuľku 1) a určenie presného časového poradia patologických bunkových udalostí majú prvoradý význam pre vývoj nových terapeutických cieľov na boj proti NDD.

Skratky

NDD: Neurodegeneratívne ochorenia; AD: Alzheimerova choroba; PD: Parkinsonova choroba; HD: Huntingtonova choroba; PET: pozitrónová emisná tomografia; A: amyloid-beta; NFT: Neurofbrilárne spleti; OxPhos: oxidačná fosforylácia; ETC: Elektrónový transportný reťazec; PDH: pyruvátdehydrogenáza; -KGDH: alfa-ketoglutarát dehydrogenáza; ICDH: izocitrátdehydrogenáza; SDH: sukcinátdehydrogenáza; MDH: malátdehydrogenáza; Δψm: Mitochondriálny membránový potenciál; COX: cytochróm-c-oxidáza; iCa2+: intracelulárny vápnik; mtCU: mitochondriálny kalciový uniportový kanál; mCa2+: mitochondriálny vápnik; NCLX: mitochondriálny Na+/Ca2+ výmenník; MCU: mitochondrialcalcium uniporter; mPTP: prechodový pór mitochondriálnej permeability; PMCA: Ca2+ ATPáza z plazmovej membrány; NCX: výmenník Na+/Ca{11}}; TRP: transientreceptorový potenciál; VDCC: Napäťovo riadené vápnikové kanály; AMPAR: -receptor kyseliny amino3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolpropiónovej; mGluR: Metabotropné glutamátové receptory; NMDAR: N-metyl-D-aspartátový receptor; NCX: výmenník Na+/Ca{21}}; SOCE: Vstup vápnika ovládaný obchodom; IP3R: inozitol 1,4,5-trifosfátový receptor; RYR: ryanodínový receptor; SERCA: Sarco/endoplasmiccreticulum Ca2+-ATPáza; TCA: cyklus trikarboxylovej kyseliny; MAM: mitochondriálne asociované membrány; ROS: reaktívne formy kyslíka; RNS: Reaktívne druhy dusíka; AMPK: AMP-aktivovaná proteínkináza; PGC-1: koaktivátor 1 receptora aktivovaného peroxizómovým proliferátorom (PPAR); mtDNA: mitochondriálna DNA.

Poďakovanie

Túto prácu podporili NIHR01HL136954, R01HL142271, P01HL147841 a P01HL134608 pre JWE, NIH K99AG065445 pre PJ a NIH F32HL151146 pre JFG

Príspevky autorov

PJ a JFG napísali rukopis a PJ navrhol a vytvoril obrázky. JWE vytvorila recenziu a napísala a upravila rukopis. Všetci autori prečítali a schválili konečný rukopis.

Konflikt záujmov

Autori vyhlasujú, že výskum bol vykonaný bez akýchkoľvek obchodných alebo finančných vzťahov, ktoré by mohli byť chápané ako potenciálny konflikt záujmov.

Referencie

1. Kety SS (1957) Všeobecný metabolizmus mozgu in vivo. Metabolizmus nervového systému. Elsevier, s. 221–237

2. Oyarzabal A, Marin-Valencia I (2019) Synaptický energetický metabolizmus a neurónová excitabilita pri chorobe a zdraví. J Zdediť Metab Dis42:220–236.https://doi.org/10.1002/jimd.12071

3. Vergara RC, Jaramillo-Riveri S, Luarte A, Moenne-Loccoz C, FuentesR, Couve A, Maldonado PE (2019) Princíp energetickej homeostázy: regulácia energie neurónov poháňa správanie generujúce dynamiku lokálnej siete. Predný počítač Neurosci 13:49.

4. Bordone MP, Salman MM, Titus HE, Amini E, Andersen JV, ChakrabortiB, Diuba AV, Dubouskaya TG, Ehrke E, Espindola de Freitas A et al(2019) Energetický mozog – prehľad od študentov k študentom. JNeurochem 151:139-165.https://doi.org/10.1111/jnc.14829

5. Formentini L, Pereira MP, Sanchez-Cenizo L, Santacatterina F, Lucas JJ, Navarro C, Martinez-Serrano A, Cuezva JM (2014) In vivo inhibícia mitochondriálnej H+-ATP syntázy v neurónoch podporuje metabolickú prekondicionáciu. EMBO J 33:762–778.https://doi.org/10.1002/embj.201386392

6. Motori E, Atanassov I, Kochan SMV, Folz-Donahue K, Sakthivelu V, Giavalisco P, Toni N, Puyal J, Larsson NG (2020) Neuronal metabolicrewiring podporuje odolnosť voči neurodegenerácii spôsobenej mitochondriálnou dysfunkciou. Sci Adv 6:eaba8271.https://doi.org/10.1126/sciadv.aba8271

7. Burmistrova O, Olias-Arjona A, Lapresa R, Jimenez-Blasco D, EremeevaT, Shishov D, Romanov S, Zakurdaeva K, Almeida A, Fedichev POet al (2019) Targeting PFKFB3 zmierňuje cerebrálnu ischémiu-reperfúzne poškodenie pri micereperfúznom poranení Sci Rep 9:11670.https://doi.org/10.1038/s41598-019-48196-z

8. Herrero-Mendez A, Almeida A, Fernandez E, Maestre C, Moncada S, Bolanos JP (2009) Bioenergetický a antioxidačný stav neurózy riadený kontinuálnou degradáciou kľúčového glykolytického enzýmu APC/C-Cdh1. Nat Cell Biol 11:747-752.https://doi.org/10.1038/ncb1881

9. Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, HaeberleinSB, Holtzman DM, Jagust W, Jessen F, Karlawish J, et al (2018) Rámec výskumu NIA-AA: smerom k biologickej definícii Alzheimerovej choroby . Alzheimerova demencia 14:535–562.https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.02.018

10. Mattson MP, Pedersen WA, Duan W, Culmsee C, Camandola S (1999) Bunkové a molekulárne mechanizmy, ktoré sú základom narušeného energetického metabolizmu a neuronálnej degenerácie pri Alzheimerovej a Parkinsonovej chorobe. Ann NY Acad Sci 893:154–175.https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1999.tb07824.x

11. Spinelli JB, Haigis MC (2018) Mnohostranné príspevky mitochondrií k bunkovému metabolizmu. Nat Cell Biol 20:745-754.https://doi.org/10.1038/s41556-018-0124-1

12. Golpich M, Amini E, Mohamed Z, Azman Ali R, Mohamed Ibrahim N, Ahmadiani A (2017) Mitochondriálna dysfunkcia a biogenéza pri neurodegeneratívnych ochoreniach: patogenéza a liečba. CNS NeurosciTher 23:5–22.

For more information:1950477648nn@gmail.com