Monoklonálne protilátky ako neurologická terapeutika 4. časť

6.6. Imunitne sprostredkované periférne neuropatie

Rituximab bol skúšaný pri niekoľkých periférnych neuropatiách, o ktorých sa predpokladá, že sú sprostredkované protilátkami a nereagujú na podávanie intravenóznych imunoglobulínov alebo vyžadujú veľmi časté infúzie.

Rituximab je monoklonálna protilátka, ktorá môže liečiť rôzne druhy rakoviny. S neustálym vývojom medicínskej technológie v posledných rokoch sa rituximab široko používa v klinickej praxi a stal sa jedným z konvenčných liekov na liečbu rôznych druhov rakoviny.

Hlavnou funkciou rituximabu je inhibovať rast a šírenie nádorov blokovaním rastového faktora v ľudskom tele. Podobne môže rituximab pomôcť pacientom zvýšiť ich imunitu a zlepšiť odolnosť tela, aby lepšie odolávali invázii a šíreniu rakoviny.

Okrem terapeutického účinku na rakovinu sa zistilo, že rituximab tiež pomáha chrániť a zlepšovať inteligenciu a pamäť ľudského tela. Štúdie zistili, že rituximab môže podporovať rast a regeneráciu mozgových buniek, čím do určitej miery zlepšuje pamäť a inteligenciu ľudského tela.

Okrem toho môže rituximab tiež znížiť zápalovú reakciu mozgu a nervového systému a do určitej miery zmierniť tlak a záťaž nervového systému, čím chráni a zlepšuje inteligenciu a pamäť ľudského tela.

V každodennom živote by sme mali dodržiavať správne stravovacie návyky a zdravý životný štýl. Zároveň môžeme uvažovať aj o niektorých pomocných liečebných metódach, ako je užívanie liekov, ako je rituximab, na lepšiu ochranu a zlepšenie našej úrovne pamäti a inteligencie, čím sa náš život stáva lepším a pozitívnejším. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche dokáže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche dokáže regulovať aj rovnováhu neurotransmiterov, ako je zvýšenie hladín acetylcholínu a rastových faktorov, ktoré sú veľmi dôležité pre pamäť a učenie. Okrem toho môže Cistanche tiež zlepšiť prietok krvi a podporiť dodávku kyslíka, čo môže zabezpečiť, aby mozog získal dostatočnú výživu a energiu, čím sa zlepší mozgová vitalita a vytrvalosť.

Kliknite na možnosť poznať spôsoby, ako zlepšiť svoju pamäť

Pri multifokálnej motorickej neuropatii (MMN), zriedkavej, symetrickej, demyelinizačnej, čisto motorickej neuropatii, mal rituximab protichodné výsledky: jedna kazuistika ukázala každoročné infúzie rituximabu, čo viedlo k zníženiu dávky IVIG z každých sedem dní na každých 12 dní počas piatich rokov [100 ], ale ďalší ukázal, že u dvoch pacientov s MMN sa u jedného znížila celková dávka IVIG, zatiaľ čo u druhého sa vyžadovalo zvýšenie, pričom nedošlo k žiadnemu významnému klinickému zlepšeniu alebo zmene skóre Rankinovej invalidity [101].

Okrem toho, anti-myelínom asociovaná glykoproteínová (anti-MAG) neuropatia, chronická senzomotorická demyelinizačná polyneuropatia je ďalšou entitou, v ktorej bol rituximab testovaný.

Otvorené štúdie naznačujú, že 30–50 % pacientov reaguje na rituximab [205] a dve dvojito zaslepené placebom kontrolované štúdie potvrdili tieto zistenia [102,103].

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej RCT rituximabu pri anti-MAG neuropatii štyria z 13 pacientov liečených rituximabom vykazovali zlepšenie skóre postihnutia nôh, zatiaľ čo u žiadneho z 13 pacientov s placebom sa zlepšenie neukázalo. V skupine s rituximabom tiež došlo k významnému skráteniu času totenmetrovej chôdze [102].

Gazzola a kol. retrospektívne tiež zistili, že rituximab bol účinný u 10/33 pacientov a že prospešná odpoveď trvala 42 ± 23 mesiacov po priemernom 5-ročnom sledovaní [104].

Pri všetkých dostupných spôsoboch liečby chronickej zápalovej demyelinizačnej polyneuropatie (CIDP) zostáva jeden z troch prípadov refraktérny, čo naznačuje, že sú potrebné účinné alternatívy [206].

Rituximab bol skúšaný v CIDP, pričom niektoré kazuistiky naznačujú priaznivú odpoveď [85,101]. Muley a kol. Malá retrospektívna štúdia 11 pacientov s refraktérnou CIDP opísala rýchlu a v mnohých prípadoch pôsobivú odpoveď, čo naznačuje, že rituximab môže byť užitočnou alternatívou k zavedeným liečebným postupom [105].

Nedávno sa začalo s náborom subkutánnej efgartigimodovej štúdie fázy II u dospelých s CIDP (štúdia ADHERE) [127].

Je zaujímavé, že ekulizumab bol skúmaný vo fáze II, v randomizovanej, placebom kontrolovanej, maskovanej štúdii u 34 pacientov s Guillain-Barrého syndrómom, čo naznačilo, že ekulizumab je bezpečný, ale nedosiahol klinickú mieru účinnosti [207].

6.7. Neuroonkológia

Pokroky v našom chápaní genetických a bunkových zmien, ktoré poháňajú karcinogenézu v mozgu, sa premietli do nových liečebných cieľov. Zacielenie na bunkové signálne dráhy pomocou mAb je sľubnou stratégiou v onkológii.

Avšak v prípade mozgových nádorov je BBB zvláštnym problémom, pretože môže zabrániť vstupu terapeutických protilátok do parenchýmu [208].

Bevacizumab, humanizovaná rekombinantná monoklonálna protilátka, ktorá sa zameriava na vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF), je dobre tolerovaná a účinná pri oddialení progresie nádoru pri liečbe rekurentného malígneho gliómu a je schválená FDA pre rekurentný glioblastóm [14–16,209].

Rilotumumab, plne ľudský IgG2 anti-hepatocytový rastový faktor (HGF) mAb, ktorý bráni aktivácii c-metreceptora a rastu nádorových buniek, nebol spojený s významnou protinádorovou aktivitou u hospitalizovaných pacientov s rekurentným glioblastómom v štúdii fázy II [138].

V novšej fáze II skúšania rilotumumabu v kombinácii s bevacizumabom sa nepodarilo významne zlepšiť objektívnu odpoveď v porovnaní so samotným bevacizumabom [17].

Boli hlásené predklinické údaje o bezpečnosti plne ľudskej bišpecifickej protilátky viažucej CD3- (hEGFRvIIICD3-bi-scFv) na imunoterapiu malígneho gliómu [210].

HEGFRvIII: CD3 bi-scFv mAb obsahuje dva jednoreťazcové protilátkové fragmenty (bi-scFvs), ktoré viažu mutantný variant III receptora epidermálneho rastového faktora (EGFRvIII), mutáciu často pozorovanú pri malígnom glióme a ľudských CD3ε na T bunkách a jej cieľom je podporovať T-bunky -sprostredkovaná deštrukcia gliómových buniek [211].

6.8. Alzheimerova choroba (AD)

Počas posledných troch desaťročí dominovala v našom úsilí o objavenie neuroprotektívnej liečby Alzheimerovej choroby (AD) amyloidná hypotéza [212].

Okrem iných liečebných postupov zameraných na zníženie záťaže A v mozgovom parenchýme sa na cielenie a podporu odstraňovania A použili protilátky. Ponezumab, humanizovaná monoklonálna protilátka proti A, nepreukázala klinické výhody v štúdii fázy II a jej vývoj bol prerušený (213).

Tri anti-A mAb nepreukázali prínos v štúdiách fázy III a boli predčasne ukončené; bapineuzumab a solanezumab pri miernej až stredne závažnej AD [214, 215] a crenezumab pri prodromálnej a miernej AD [216].

Je zaujímavé, že v štúdiách s bapineuzumabom sa na MRI pozorovalo spektrum zobrazovacích zmien, ktoré sa nazývajú: abnormality zobrazovania súvisiace s amyloidom (ARIA). Patria sem abnormality signálu FLAIR, o ktorých sa predpokladá, že predstavujú parenchymálny vazogénny edém a sulkálne výpotky (ARIA-E), a zmeny signálu v sekvenciách GRE/T2*, o ktorých sa predpokladá, že predstavujú mikrohemorágie a hemosiderózu (ARIA-H).

ARIA sú bežne asymptomatické a dôkazy naznačujú, že sú spojené s prechodným zvýšením vaskulárnej permeability a klírensu amyloidu. Vyšší výskyt ARIA pri bapineuzumabe v porovnaní so solanezumabom alebo crenezumabom je pravdepodobne spôsobený tým, že sa viaže na rozpustnú aj nerozpustnú formu A (217).

Gantenerumab sa v súčasnosti testuje v dvoch štúdiách fázy III s prodromálnou a miernou AD v dávkach vyšších ako v predchádzajúcej štúdii fázy III, ktorá bola predčasne ukončená pre zbytočnosť [128,129].

Aducanumab, ľudská mAb zacielená na agregované formy A, mala niektoré počiatočné sľubné výsledky, ktoré ukazujú významný pokles A a potenciálne spomalenie kognitívneho poklesu v štúdiách fázy I [112], ale dve štúdie fázy III s prodromálnou až miernou AD boli v marci 2019 predčasne prerušené pre zbytočnosť. [113].

Analýza podskupiny údajov od pacientov liečených vysokou dávkou aducanumabu v jednej z dvoch štúdií fázy III (skúška EMERGE) však ukázala 23 % zníženie kognitívneho poklesu na skóre klinickej škály hodnotenia demencie – súčtu políčok (CDR-SB). s 27 % znížením na hodnotiacej škále AD – kognitívna subškála 13 položiek (ADAS-Cog-13) a 40 % znížením na kooperatívnu štúdiu AD – aktivity denného života Inventory pre miernu kognitívnu poruchu (ADCS-ADL-MCI ) [114,115], pričom aducanumab, o ktorom sa zvažuje schválenie FDA na ceste [116].

Donanemab (LY3002813), humanizovaná anti-A, je v súčasnosti vo fáze 2 klinickej štúdie na vyhodnotenie bezpečnosti, znášanlivosti a účinnosti donanemabu pri miernej AD. Hoci vo svojom pôvodnom dizajne táto štúdia zahŕňala rameno liečené donanemabom v kombinácii s inhibítorom aBACE 1 (LY3202626), aby sa inhibovala produkcia beta-amyloidu, od tohto liečebného ramena sa upustilo z dôvodu slabých výsledkov inhibítora BACE v iných štúdiách. Dokončenie tejto štúdie sa očakáva v novembri 2021.

BAN2401 sa ukázal ako bezpečný a pravdepodobne účinný pri záťaži A a spomalení kognitívneho zhoršenia v štúdii fázy I a II [122,123]. Od marca 2019 bol BAN2401 zaradený do štúdie fázy III, do ktorej boli zaradení prodromálni pacienti s tomild AD [124].

Nedostatok jasného dôkazu o účinnosti cielených terapií A doteraz vyvolal skepticizmus, pokiaľ ide o platnosť amyloidovej hypotézy, čo viedlo výskumníkov k tomu, aby preskúmali patológiu tau ako pravdepodobný terapeutický cieľ, najmä preto, že kognitívny pokles AD vykazuje lepšiu koreláciu s akumuláciou tau ako s depozíciou A [218–221].

Monoklonálne protilátky namierené proti abnormálnym formám proteínu tau a najmä rozpustným oligomérom, ktoré sa zdajú byť najviac neurotoxickou formou p-tau [222], sa skúmajú z hľadiska účinnosti pri AD.

Doteraz boli gosuranemab, zagotenemab, tilavonemab a semorinemabare v II. fáze skúšania prodromálnej až miernej AD [130]. RG7345, UCB0107, JNJ-63733657 a BIIB076 sú ďalšie anti-tau mAb vo fáze I klinických štúdií s RG7345, ktoré už boli prerušené [223].

Gosuranemab sa testoval aj v štúdii fázy II pri progresívnej supranukleárnej obrne (PSP), ďalšej tauopatii prejavujúcej sa obrnou vertikálneho pohľadu, nestabilitou chôdze, inými extrapyramídovými príznakmi a demenciou, ale nesplnila svoj primárny koncový bod účinnosti, čo viedlo k jej prerušeniu (PASSPORT pokus) [131].

6.9. Parkinsonova choroba (PD)

Neexistujú žiadne schválené terapie, ktoré by mohli modifikovať progresívny priebeh Parkinsonovej choroby (PD). -Synukleín je základnou zložkou Lewyho teliesok a neuritov, čo je sine qua nepatologická vlastnosť PD. Mutácie a-synukleínu sú príčinou niektorých prípadov familiárnej PD a iné línie dôkazov podporujú kľúčovú úlohu -synukleínu v patogenéze PD [224].

Akumulácia a agregácia -synukleínového proteínu sa pozoruje v celom nervovom systéme pri PD. Nedávne experimentálne údaje naznačujú, že progresia PD môže vzniknúť v dôsledku šírenia patologických foriem extracelulárneho synukleínu v mozgu prostredníctvom acelulárneho uvoľňovania, vychytávania a očkovania.

Cinpanemab, rekombinantná humanizovaná antisynukleínová IgG1 mAb zacielená na agregovaný -synukleín, je v súčasnosti vo fáze 2 štúdie (BIIB054) [120], ktorá nasledovala po štúdii fázy 1 s jednou vzostupnou dávkou [121].

Ukázalo sa, že ďalšia vysoko afinitná -synukleínová mAb (MEDI1341), ktorá viaže monomérne aj agregované formy, sekvestruje extracelulárny synukleín a tlmí jeho šírenie in vivo.

Po intravenóznej injekcii potkanom a opiciam cynomolgus MEDI1341 rýchlo vstupuje do centrálneho nervového systému a znižuje hladiny voľného extracelulárneho synukleínu v intersticiálnej tekutine (ISF) a CSF kompartmentoch.

V lentivírusovom in vivo myšom modeli šírenia -synukleínu v mozgu liečba MEDI1341 významne znížila akumuláciu -synukleínu [225].

MEDI1341 je teraz vo fáze 1 klinického skúšania, aby sa vyvinul ako liečba modifikujúca progresiu PD a pravdepodobne aj iných synukleopatií.

6.10. Duchenova svalová dystrofia (DMD)

Ukázalo sa, že monoklonálna protilátka sprostredkovaná blokáda myostatínu, člena rodiny ligandov transformujúceho rastového faktora (TGF-), zvyšuje svalovú hmotu a objem u myší divokého typu a primátov (okrem človeka) a zvyšuje svalovú hmotu a zlepšuje funkciu u myší. modely DMD [226]. Randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia fázy 2 s domagrozumabom, humanizovanou anti-myostatínovou monoklonálnou protilátkou u 6 až 16-ročných detí s DMD, však nepreukázala významný liečebný účinok vo svojom primárnom meradle účinnosti (čas do vystúpenia 4 schodov ) [227].

7. Bezpečnostné aspekty mAb

Hoci mAb zmenili liečebný režim pri mnohých neurologických ochoreniach, ich neustále rastúce používanie bolo spojené s niekoľkými imunitne sprostredkovanými a inými nežiaducimi reakciami [228].

Vývoj plne ľudských mAb významne znížil ich imunogénny potenciál a zlepšil ich znášanlivosť v porovnaní so skoršími chimérickými alebo humanizovanými mAb [229].

Napriek tomu si dokonca aj ľudské mAb zachovávajú potenciálne nežiaduce reakcie, ako sú anafylaktické reakcie a reakcie súvisiace s infúziou (IRR) [230]. Vzhľadom na značné prekrývanie prejavov imunologicky sprostredkovaných reakcií je často ťažké ich rozlíšiť na klinickom základe [231]. .

7.1. Reakcie súvisiace s infúziou (IRR)

Reakcie na infúziu patria medzi najčastejšie nežiaduce udalosti podávania mAb. IRR sú definované ako „akékoľvek znaky alebo symptómy, ktoré pacienti pociťujú počas infúzie farmakologických alebo biologických látok alebo akoukoľvek udalosťou, ktorá sa vyskytla v prvý deň podávania lieku [231].

Manifestácie sú typicky časovo spojené s podávaním lieku a môžu sa pohybovať od pyrexie, svrbenia a vyrážky až po dyspnoe, generalizovaný edém a zástavu srdca (230).

Mierne IRR sa považujú za bežné a väčšina infúznych protokolov zahŕňa stratégie na prevenciu alebo minimalizáciu závažnosti IRR profylaktickým podávaním antipyretík, antihistaminík a kortikosteroidov.

IRR sa manifestujú do 24 hodín, ale vyskytujú sa najčastejšie od 10 minút do 4 hodín od začiatku podania (229). Keď sa tieto reakcie objavia a v závislosti od ich intenzity a závažnosti, môže byť potrebné infúziu spomaliť alebo zastaviť a prejavy možno bude potrebné špecificky zvládnuť.

For more information:1950477648nn@gmail.com