Prehodnotenie metabolickej dysfunkcie pri neurodegenerácii: Zameranie na mitochondriálnu funkciu a vápnikovú signalizáciu, časť 5.

Oxidačný stres

Zhoršený metabolizmus u NDD je spojený s produkciou RNS a ROS. Viaceré charakteristické znaky NDD vrátane mitochondriálnej dysfunkcie, nesprávne poskladaných proteínov a zápalu sú známe dôsledky zvýšenej produkcie RNS/ROS [274].

Metabolizmus je chemický proces v ľudskom tele, ktorý riadi rovnováhu mnohých životných funkcií. Keď je metabolizmus narušený, môže to ovplyvniť zdravie a fyzické funkcie človeka. Pokiaľ však ide o pamäť, narušený metabolizmus jej môže ublížiť len v ťažkých prípadoch.

Vo väčšine prípadov nie je vplyv narušeného metabolizmu na pamäť zrejmý. Tento vzťah môžeme vidieť len vtedy, keď dôjde k výraznej zmene metabolizmu. Napríklad metabolické poruchy často vedú k poškodeniu neurónov, čo môže ovplyvniť pamäť a kognitívne schopnosti človeka.

Nechceme však na túto tému myslieť negatívne. V porovnaní so zhoršeným metabolizmom a pamäťou by sme mali viac premýšľať o tom, ako zlepšiť metabolizmus a pamäť. Tu je niekoľko účinných návrhov:

Po prvé, venujte pozornosť výberu zdravých potravín vo vašej strave, ako je konzumácia väčšieho množstva zeleniny, ovocia a obilnín. To môže pomôcť telu absorbovať viac živín a podporiť normálne fungovanie metabolizmu.

Po druhé, doprajte si dostatok spánku. Nedostatok spánku môže ovplyvniť metabolizmus a tiež znížiť pamäť a kognitívne schopnosti.

Po tretie, cvičte správne. Mierne cvičenie môže zvýšiť rýchlosť metabolizmu, podporiť kardiopulmonálne zdravie a tiež zlepšiť fyzickú a mozgovú funkciu.

Napokon, pamäť je plastická schopnosť. Neustálym učením a tréningom môžeme zlepšiť našu pamäť a kognitívne schopnosti. Aj keď nám narušený metabolizmus môže ublížiť, pokiaľ si ho zlepšíme tým správnym spôsobom, stále môžeme žiť zdravý, šťastný a plnohodnotný život. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche dokáže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche dokáže regulovať aj rovnováhu neurotransmiterov, ako je zvýšenie hladín acetylcholínu a rastových faktorov, ktoré sú veľmi dôležité pre pamäť a učenie. Okrem toho môže Cistanche tiež zlepšiť prietok krvi a podporiť dodávku kyslíka, čo môže zabezpečiť, aby mozog získal dostatočnú výživu a energiu, čím sa zlepší mozgová vitalita a vytrvalosť.

Kliknutím teraz zlepšíte funkciu mozgu

Vzťah medzi mitochondriálnou dysfunkciou, aberantnou ROS signalizáciou a neurodegeneráciou bol preskúmaný inde [275]. Predpokladá sa, že zvýšená produkcia RNS v NDD sa vyskytuje v dôsledku zvýšenej koncentrácie ICa2+, ktorá zvyšuje produkciu oxidu dusnatého (NO) neuronálnou oxid dusnatou syntázou (nNOS) a endoteliálna syntáza oxidu dusnatého (eNOS).

Nadbytok NO zase podporuje mitochondriálnu dysfunkciu, ktorá môže zhoršiť bioenergetický kompromis a urýchliť neurodegeneráciu (276).

K tomu môže dôjsť prostredníctvom reverzibilnej S-nitrozylácie proteínov cysteínových zvyškov dôležitých pre mitochondriálnu homeostázu, ako je Parkin a Drp1, ako aj proteínov, ako je proteín disulfidová izomeráza (PDI), ktoré pomáhajú zabezpečiť správne skladanie proteínov (prehľad v [276]).

Oxid dusnatý môže tiež reagovať so superoxidom za vzniku peroxydusitanu, ktorý nevratne modifikuje zvyšky tyrozínu prostredníctvom nitrácie tyrozínu [277]. Oxid dusnatý inhibuje početné proteíny podieľajúce sa na metabolizme, čím poskytuje mechanické spojenie medzi zvýšenými hladinami ICa2+ a zmeneným metabolizmom v NDD.

NO zoslabuje glykolýzu a oxidáciu mastných kyselín prostredníctvom inhibičnej S-nitrozylácie kľúčových enzýmov v týchto dráhach, ako je GAPDH [274, 276]. Takéto účinky by bránili metabolizmu obmedzením vstupu uhlíka do cyklu TCA.

Okrem toho bola pozorovaná S-nitrozylácia enzýmov citrátsyntázy, akonitázy, izocitrátdehydrogenázy, alfa-ketoglutarátdehydrogenázy, sukcinyl-CoA syntetázy, sukcinátdehydrogenázy a malátdehydrogenázy cyklu TCA [278, 279] a je často inhibičná28180] .

Najmä izocitrátdehydrogenáza je arát limitujúcim krokom v rámci cyklu TCA [282] a inhibičná S-nitrozylácia tohto enzýmu by mohla obmedziť tok TCAcyklu a celkový mitochondriálny metabolizmus. V smere cyklu TCA môže S-nitrozylácia inhibovať ETCkomplexy I [283–285], IV [286] a V (ATP syntáza) [287]. Nitrácia tyrozínu tiež inhibuje všetky komplexy ETC [288, 289].

Nadmerná produkcia RNS v NDD teda môže narušiť mitochondriálny metabolizmus priamym pôsobením na viaceré ciele a dráhy. O špecifickej úlohe mitochondriálneho stresu RNS v progresii NDD treba ešte veľa určiť.

Niektoré nedávne štúdie podporujú spojenie medzi zvýšenou produkciou NO a zmenenou mitochondriálnou aktivitou. Indukované pluripotentné kmeňové bunky exprimujúce mutáciu A53T v -synukleíne, ktorá spôsobuje familiárnu PD, vykazujú znížené mitochondriálne dýchanie, ktoré sa pripisuje aberantnej S-nitrozylácii transkripčného faktora MEF2C, čo vedie k zhoršenej expresii PGC1 (290).

Podobný účinok abnormálnej S-nitrozylácie MEF2 je spojený s neurodegeneráciou pri AD [291]. Akékoľvek počiatočné poškodenie mitochondriálnej respiračnej aktivity môže spustiť nadmernú produkciu ROS a RNS, čo vedie k ďalšiemu oxidačnému alebo nitrozatívnemu stresu [112, 292, 293], ktorý spätne narušuje mitochondriálny metabolizmus.

V súlade s touto predstavou je zvýšená produkcia ROS pomocou ETC skutočne pozorovaná pri neurodegenerácii [274, 294]. Zatiaľ čo zvýšená produkcia ROS v NDD môže byť priamym dôsledkom zvýšenej koncentrácie mCa2+, je lákavé špekulovať, že zvýšená produkcia bunkového NO môže tiež prispieť k tomuto účinku iniciovaním ETC dysfunkcie.

Nakoniec stojí za zmienku, že existujú aj údaje podporujúce neuroochrannú úlohu oxidu dusnatého v niektorých NDD.

Ako zhodnotili Calabrese et al., v kontexte normálnej fyziológie môže NO prejavovať neuroprotektívne účinky prostredníctvom niekoľkých mechanizmov vrátane stimulácie signálnych dráh pro-survivalAkt a cyklického AMP-responzívneho-element viažuceho proteínu (CREB), S-nitrozylácie NMDA receptora obmedziť bunkovú absorpciu Ca2+ a excitotoxicitu, inhibičnú S-nitrozyláciu kaspáz a upreguláciu hemoxygenázy 1 na stimuláciu bunkovej produkcie antioxidantov [295].

Transkripčná regulácia

Niekoľko pozorovaní naznačuje, že zmeny v transkripčných programoch prispievajú k zmenenému metabolizmu v NDD. Expresia kľúčových energetických a metabolických génov, ako sú zložky ETC, je znížená na úrovni mRNA aj proteínu v autopsii ADmozgov [262].

Okrem toho sa na myších modeloch HD pozoruje transkripčná represia PGC-1, koaktivátora transkripcie s ústrednou úlohou v mitochondriálnej biogenéze [270]. Tieto príklady ilustrujú všeobecný fenomén, spoločný pre NDD, zníženej transkripcie génov zapojených do mitochondriálneho a oxidatívneho metabolizmu [296].

Zostáva veľa práce na určenie zodpovedných mechanizmov, ale niektoré dôkazy podporujú názor, že obnovenie transkripcie je prospešné pri NDD. Konkrétne aktivácia transkripčných faktorov vrátane CREB, NF-κB a NRF2 je ochranným myšacím modelom týchto chorôb (prehľad v [174, 297]).

Je zaujímavé poznamenať, že cvičenie a aeróbna aktivita môžu aktivovať niektoré z týchto neuroprotektívnych transkripčných faktorov [174]. Zaujímavou otázkou teda je, či zhoršená lokomócia a znížená fyzická aktivita u niektorých NDD znižujú aktiváciu prospešných transkripčných programov, a tak vedú k ďalším transkripčným a metabolickým defektom.

Jedným z príkladov, ako môže dôjsť k narušeniu transkripcie metabolického génu v NDD, je poškodenie koaktivátora receptora aktivovaného peroxizómovým proliferátorom (PPAR) 1 (PGC-1).

Ako je uvedené inde [298], PGC-1 je aktivovaný AMPK počas metabolického stresu a v zhode s transkripčným faktorom NRF-1zvyšuje expresiu jadrových génov zapojených do inmitochondriálnej biogenézy [299, 300] .

PGC-1 tiež upreguluje mitofágové gény [301, 302], a tak môže ovplyvniť kontrolu mitochondriálnej kvality, obrat a čistý obsah mitochondrií. NDD sú vo všeobecnosti spojené so zníženou expresiou PGC-1, čo pravdepodobne predstavuje bežný mechanizmus metabolického poškodenia pri týchto ochoreniach.

Znížená expresia PGC-1 sa pozoruje u pacientov s Alzheimerovou chorobou a myšacieho modelu TG2576 AD (transgénna expresia švédskej mutácie APP)[303].

Mutantné formy presenilínu spojené s familiárnou AD sú spojené so zníženou expresiou PGC-1[304], zatiaľ čo in vitro obnova PGC-1 v AD bunkových líniách zlepšuje celkovú funkciu [303, 305].

To naznačuje, že k patogenéze AD prispieva znížená funkcia PGC{0}} a možno aj následné poškodenie mitochondrií. Podobné dôkazy o zníženej aktivite PGC-1 sa uvádzajú pri Parkinsonovej chorobe.

Pacienti s PD vykazujú zníženú expresiu cieľových génov PGC{0}}, ako sú zložky ETC [306]. V bunkových a zvieracích modeloch strata PGC-1 zvyšuje náchylnosť na PD [307, 308], zatiaľ čo nadmerná expresia PGC-1 chráni pred smrťou neurónov [306, 309]. Nedávna práca naznačuje, že proteín PARIS (gén ZFN746), ktorý je normálne ubikvitinovaný Parkinom, môže potlačiť expresiu PGC-1 [310].

Strata Parkinu pri PD teda môže vyvolať akumuláciu PARIS a downreguláciu PGC-1. Na podporu tejto predstavy stereotaktická injekcia rekombinantného PARIS do substantia nigra myší spôsobuje smrť neurónov, ale tomu sa predchádza súčasnou injekciou exogénneho rekombinantného PGC-1 [310]. Spoločne tieto údaje podporujú myšlienku, že downregulácia PGC-1 je sekundárnou tokauzatívnou mutáciou génu NDD, ale znižuje obsah mitochondrií a narúša kontrolu kvality, čím podporuje neuronálnu dysfunkciu a progresiu ochorenia.

Huntingtonova choroba je užšie spojená s poruchami signalizácie PGC-1 ako iné NDD. Delécia PGC-1 u myší spôsobuje neurodegeneráciu a rekapituluje symptómy HD [311, 312] a indukcia PGC-1 môže zachrániť symptómy HD u myší[313].

Predvídateľne, HD pacienti a myšacie modely vykazujú zníženú expresiu PGC-1 a zníženú expresiu mitochondriálnych génov [314]. Tieto vlastnosti možno vysvetliť väzbou mutantného proteínu huntingtínu na promótor PGC-1, ktorý potláča transkripciu PGC-1 [270].

Delécia PGC-1 v modeloch HD myší zhoršuje neurodegeneráciu, zatiaľ čo striatálna nadmerná expresia PGC-1 je dostatočná na ochranu pred neuronálnou atrofiou [270]. Celkovo možno povedať, že PGC-1 pravdepodobne zohráva ústrednú úlohu v progresii NDD, a preto je atraktívnym terapeutickým cieľom.

Inzulínová signalizácia

Viaceré štúdie podporujú súvislosť medzi signalizáciou zmeneného inzulínu a NDD. Zmenený metabolizmus glukózy je bežný pri AD aj PD [174, 315] a obe tieto ochorenia sú spojené s diabetom 2. typu [316 – 318].

V skutočnosti mnohé z rovnakých rizikových faktorov pre rozvoj obezity alebo cukrovky (nedostatok fyzickej aktivity, nadmerná spotreba kalórií atď.) predisponujú k rozvoju NDD, najmä AD a PD [319].

Varianty v génoch inzulínovej signálnej dráhy, ako sú AKT [320] a GSK3 [321], zvyšujú riziko PD. Znížená citlivosť na inzulín a zhoršená utilizácia glukózy teda môžu prispieť k zhoršenému metabolizmu neurónov u niektorých pacientov s NDD. To predstavuje ďalší dôkaz, že pokles metabolického zdravia môže iniciovať rozvoj NDD.

Transportéry glukózy GLUT1 (necitlivé na inzulín) a GLUT3 (citlivé na inzulín) sú v mozgoch s AD znížené [322, 323]. Tieto zmeny môžu obmedziť vychytávanie glukózy v mozgu a prispieť ku kognitívnym poruchám pri AD (324).

Správa, ktorá znižuje expresiu GLUT1 v modeloch AD myší a zhoršuje amyloidnú záťaž, neurodegeneráciu a kognitívne funkcie [325] podporuje túto myšlienku. Nedostatok inzulínu navyše podporuje fosforyláciu tau a rozvoj neurofibrilárnej patológie [326], čím sa posilňuje predstava, že narušila signalizáciu inzulínu podporuje progresiu AD.

Zhodne, narušený metabolizmus glukózy je dobre zdokumentovanou črtou mozgu s PD [174] a nižšie hladiny oxidácie pyruvátu sa pozorujú vo fibroblastoch PD (111). Tieto účinky sú rekapitulované na zvieracích modeloch PD [327–329] a môžu odrážať zhoršenú inzulínovú signalizáciu.

Aktivácia AKT, klasického downstream cieľa inzulínovej signalizácie, je znížená v substantia nigra mozgu PD a v in vitro bunkových modeloch PD [330–333].

Genetické mutácie v proteínoch spojených s PD, vrátane DJ{0}} a PINK1, sú tiež spojené so zníženou signalizáciou AKT [334] a poskytujú ďalší dôkaz o zmenenej inzulínovej odpovedi pri tomto ochorení. Do tej miery, do akej zmenená signalizácia inzulín/AKT obmedzuje metabolizmus uhlíka (tj glukózy) v neurónoch, obmedzuje prívod paliva do cyklu TCA a znižuje produkciu mitochondriálneho ATP [335].

Obmedzená mitochondriálna energia môže byť len jedným dôsledkom zníženého vychytávania alebo využitia glukózy pri PD. Dopaminergné neuróny netolerujú hladovanie glukózy [336] a deprivácia glukózy in vitro je dostatočná na to, aby spôsobila agregáciu -synukleínu a smrť dopaminergných neurónov (337).

Tieto údaje podporujú myšlienku, že zhoršená utilizácia glukózy je skorým hnacím motorom patológie PD a môže viesť nielen k narušeniu mitochondriálneho metabolizmu, ale aj k amyloidóze a smrti neurónov.

Zmenený metabolizmus glukózy je skorým znakom HD, aj keď expresia glukózových transportérov je v počiatočných štádiách ochorenia normálna [153, 338, 339].

Tento defekt sa vysvetľuje zníženou lokalizáciou glukózových transportérov na neurónovej plazmatickej membráne (340). Je zaujímavé, že pred striatálnou atrofiou sa pozorujú defekty metabolizmu a znížený metabolizmus glukózy silne koreluje s progresiou HD (341–343).

Financovanie, ktoré zvyšuje expresiu GLUT3 alebo enzýmov zapojených do metabolizmu glukózy, môže chrániť pred progresiou HD [344, 345], tento názor posilňuje.

For more information:1950477648nn@gmail.com