Recidíva 2,8-dihydroxyadenínovej kryštalickej nefropatie u príjemcu transplantácie obličky: kazuistika a prehľad literatúry

Abstrakt:Tu uvádzame prípad apacient po transplantácii obličkysrecidívy obštrukčnej nefropatiektorý nebol diagnostikovaný ako adenínfosforibozyltransferáza (APRT) nedostatokkým génové testovanie neidentifikovalo patogénny homozygotný variant tri roky po transplantácii obličky. Následne bol pacient liečený alopurinolom a funkcia aloštepu sa progresívne zvýšila na normálnu. Okrem toho 20 prípadovNedostatok APRTvpríjemcovia obličkového transplantátuboli tiež preskúmané. Dúfame, že tento prípadzvyšuje povedomie o APRTnedostatok pri opakovanej obštrukčnej nefropatii po transplantácii, čo je liečiteľné ochorenie, pri ktorom sa treba vyhnúť nesprávnej diagnóze alebo oneskorenej diagnóze.

Kľúčové slová:nedostatok adenín fosforibozyltransferázy, 2,8-dihydroxyadenín, transplantácia obličky, renálna biopsia, strata štepu

Podpora doplnkov CistancheDoplnok funkcie obličiek

Úvod

Deficit adenínfosforibozyltransferázy (APRT) je zriedkavá autozomálne recesívna metabolická porucha adenínu, ktorú lekári často prehliadajú kvôli absencii špecifických klinických prejavov a laboratórnych dôkazov (1). Recidíva ochorenia u príjemcov obličkového transplantátu je nedostatočne diagnostikovaná etiológia dysfunkcie štepu. Zriedkavo sú hlásené prípady deficitu APRT, ktorý má za následok dysfunkciu aloštepu. Stretli sme sa s prípadom recidív obštrukčnej aloštepovej nefropatie, ktorá bola diagnostikovaná ako homozygotný deficit APRT genetickou analýzou tri roky po transplantácii obličky. Hladina kreatinínu v sére bola zvýšená počas obdobia klinického sledovania a biopsia aloštepu ukázala obštrukčnú nefropatiu spôsobenú depozitmi tubulárnych kryštálov. Po liečbe alopurinolom sa hladina sérového kreatinínu vrátila do normálu. Preskúmali sa aj ďalšie prípady nedostatku APRT v literatúre.

Správa o prípade

Pacient, s ktorým sme sa stretli, mal bilaterálne obličkové kamene a ľavú ureterolitiázu vo veku 9 rokov v roku 2003 a sérový kreatinín bol 200 μmol/l. Výsledky analýzy moču neboli k dispozícii. Nemal žiadne bolesti v boku a veľkú hematúriu. Diagnostikovali mu obštrukčnú nefropatiu a urobili ľavú ureterolitotómiu, ale kamene neposlali na chemickú analýzu. Jeho hladina kreatinínu v sére kolísala medzi 200-300 μmol/l pri pravidelných kontrolných návštevách a potom sa postupne zvyšovala, až nakoniec v roku 2010 dosiahla 1 400 μmol/l. Následne sa začala udržiavacia hemodialýza, ktorá sa vykonávala šesť rokov. V septembri 2016 pacient dostal aloimplantát od 45-ročného mužského darcu po mozgovej a srdcovej smrti (Čína typu III) a všetky postupy sa riadili zásadami Istanbulskej deklarácie. Primárna hyperoxalúria bola vylúčená (negatívne genetické testovanie génov AGXT, GRHPR a DHDPSL v roku 2015). Ihneď po reperfúzii krvi sa uskutočnila biopsia aloštepu, ktorá ukázala normálne tubulárne epiteliálne bunky bez ukladania kryštálov (obr. 1A). Imunosupresíva zahŕňali basiliximab ako indukciu a mykofenolát, takrolimus a steroid ako udržiavaciu liečbu. Dvadsať dní po transplantácii zostala hladina sérového kreatinínu vysoká na 204 μmol/l a hladina kyseliny močovej v sére sa zvýšila na 578 μmol/l. Pacient potom podstúpil druhú biopsiu aloštepu, ktorá odhalila poškodenie tubulárnych epiteliálnych buniek s rozptýleným kryštalickým ukladaním (obr. 1B-D). Pacient teda dostával alopurinol 100 mg dvakrát denne na liečbu vysokej hladiny kyseliny močovej. 6 mesiacov po operácii hladina kreatinínu v sére postupne klesala na 120 μmol/l. Nemal žiadnu rodinnú anamnézu manželstva medzi bratrancami ani obličkových chorôb.

Od januára 2019 bol alopurinol stiahnutý, pretože hladina kyseliny močovej klesla na 326 μmol/l a hladina sérového kreatinínu na 132 μmol/l. O šesť mesiacov neskôr sa však funkcia aloštepu opäť zhoršila s hladinou kreatinínu v sére 202 μmol/l. Histopatologické výsledky odhalili akútne odmietnutie sprostredkované T bunkami (typ IB) na základe Banffových kritérií z roku 2017, komplikované poškodením tubulárnych epiteliálnych buniek a tvorbou kryštalizácie v lúmene (obr. 2). Pacient dostával intravenóznu injekciu metylprednizolónu v dávke 500 mg/deň počas 3 dní a následne proti ľudskému tymocytovému imunoglobínu v dávke 50 mg/deň počas 5 dní. Pacient bol prepustený, keď hladina kreatinínu v sére klesla na 168 μmol/l. Pravidelné kontrolné laboratórne vyšetrenie ukázalo, že hladina kreatinínu v sére bola udržiavaná na 180-190 μmol/l.

Dva mesiace po prepustení z nemocnice sa hladina sérového kreatinínu zvýšila na 228 μmol/l, pričom hladina kyseliny močovej bola opäť na 416 μmol/l. Štvrtá biopsia renálneho aloštepu nepreukázala žiadne zjavné odmietnutie sprostredkované T bunkami, ale bolo zaznamenané poškodenie tubulárnych epitelových buniek spolu s tvorbou kryštálov so zápalovými bunkami okolo kryštálu (obr. 3). Potom sa uskutočnila genetická analýza a ukázala jeden homozygotný variant s deléciou fenylalanínu, ako aj serínu a inzerciou serínu do aminokyselín 174 a 175; NM_ 000485(génu APRT): c.521_523delTCT (s.174_175 delFSinsS), definovaný ako patogénny podľa The American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) vodítko. Pacient bol následne liečený alopurinolom v dávke 200 mg/deň a nízkopurínovou diétou so zabezpečením dostatočného príjmu tekutín. Jeho funkcia obličiek sa nakoniec zlepšila, s následnou hladinou kreatinínu v sére 124 μmol/l a hladinou kyseliny močovej 297 μmol/l v júli 2020.

Prehľad literatúry

V našom vyhľadávaní PubMed (2-18), zhrnutých v tabuľke, bolo identifikovaných dvadsať prípadov nedostatku APRT u pacientov po transplantácii obličky. Boli použité nasledujúce kľúčové slová: „nedostatok adenínfosfotransferázy“ ALEBO „nedostatok APRT“ ALEBO „2,8-dihydroxyadenín“ ALEBO „2,8-DHA“ v kombinácii s „transplantáciou“. Dátum zverejnenia rešerše bol od 1. januára 1974 do 1. júla 2020. Celkovo išlo o 24 štepov. Informácie o klinickom prejave neboli dostupné pre jeden štep a bola to urolitiáza u piatich štepov, zakalený moč pri jednom štepe, oneskorená funkcia štepov u deviatich štepov, akútna dysfunkcia štepov u troch štepov a chronická dysfunkcia štepov u piatich štepov. Diagnostické metódy boli analýza kameňa/kryštálov (3 prípady); analýza kameňa/kryštálov a enzýmový test (5 prípadov); len enzýmový test (5 prípadov); analýza kameňa/kryštálov, enzýmový test a génová analýza (3 prípady); génová analýza (1 prípad); a analýza kameňa/kryštálov a analýza génov (1 prípad). Podrobnosti týkajúce sa špecifického ošetrenia neboli dostupné v prípade jedného štepu a žiadne ošetrenie v prípade piatich štepov; alopurinol, nízky obsah purínu a hydratácia v piatich štepoch; alopurinol a nízky obsah purínu v piatich štepoch; alopurinol v piatich štepoch; febuxostat, nízky obsah purínov a hydratácia v jednom štepe; a alopurinol a febuxostat v dvoch štepoch. Výsledky neboli k dispozícii u 1, strata štepu u 11 (bez liečby u 5 a liečby u 6) a zlepšenie funkcie obličiek u 12.

Diskusia

Nedostatok APRT je zriedkavé autozomálne recesívne dedičné ochorenie dysfunkcie metabolizmu purínov. Adenín sa normálne premieňa na adenínmonofosfát pomocou APRT, ale je