Funkcia obličiek a metabolizmus lipidov sú hlavnými prediktormi hrúbky vláknitej vrstvy cirkumpapilárneho nervu sietnice – štúdia LIFE pre dospelých

Pre viac informácií:tina.xiang@wecistanche.com

Abstraktné

Pozadie: hrúbka vrstvy cirkumpapilárnych sietnicových nervových vlákien (cpRNFLT) hodnotená spektrálnou doménou optickej koherentnej tomografie (SD-OCT) je nová technika používaná na detekciu a hodnotenie glaukómu a iných optických neuropatií. Pred prekladom cpRNFLT do kliník je mimoriadne dôležité preskúmať antropometrické, biochemické a klinické parametre potenciálne ovplyvňujúce cpRNFLT vo veľkom populačnom súbore údajov.

Metódy: Populačná štúdia LIFE-Dospelí náhodne vybrala 10000 účastníkov z populačného registra Lipska v Nemecku. Všetci účastníci podstúpili štandardizované systémové hodnotenie rôznych markerov kardiometabolického rizika a očného zobrazovania, vrátane merania cpRNFLT pomocou SD-OCT (Spectralis, Heidelberg Engineering). Po použití prísnych kritérií kvality SD-OCT bolo analyzovaných 8952 jedincov. Multivariabilné lineárne regresné analýzy sa použili na vyhodnotenie nezávislých asociácií rôznych markerov kardiometabolického rizika so sektorovo špecifickým cpRNFLT Pre významné markery bola relatívna sila pozorovaných asociácií v porovnaní s ostatnými, aby sa identifikovali najdôležitejšie faktory ovplyvňujúce cpRNFLT. Vo všetkých analýzach bola použitá metóda falošnej miery objavenia pre viacnásobné porovnania.

Výsledky: V celej kohorte mali ženské subjekty významne silnejšiu globálnu a tiež sektorovú cpRNFLT v porovnaní s mužskými subjektmi (p < 0,05).="" multivariabilné="" lineárne="" regresné="" analýzy="" odhalili="" významné="" a="" nezávislé="" spojenie="" medzi="" globálnym="" a="" sektorovým="" cprnflt="" s="">funkcie obličiekaLipidový profil. Tenší cpRNFLT bol teda spojený s horšímfunkcie obličiekako bolo hodnotené cystatínom C a odhadovanou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie. Okrem toho nepriaznivý lipidový profil (tj cholesterol s nízkou hustotou lipoproteínov (HDL), ako aj vysoký celkový, vysoký non-HDL lipoproteín s vysokou hustotoucholesterolua vysoký apolipoproteín B) nezávisle a štatisticky významne súvisel s hrubším cpRNFLT. Na rozdiel od toho nepozorujeme významnú súvislosť medzi cpRNFLT a markermi zápalu, homeostázy glukózy, funkcie pečene, krvného tlaku alebo obezity v našej sektorovo špecifickej analýze a globálne. Závery: Markery funkcie obličiek a metabolizmu lipidov sú prediktormi sektorového cpRNFLT vo veľkej a hlboko fenotypovej populačnej štúdii nezávisle od predtým stanovených kovariát. Budúce štúdie o cpRNFLT by mali zahŕňať tieto biomarkery a je potrebné preskúmať, či ich začlenenie zlepší diagnostiku skorých očných ochorení na základe cpRNFLT. Kľúčové slová: Vrstva nervových vlákien sietnice, Glaukóm, Biomarkery,Funkcia obličiek, Optická koherentná tomografia, Lipidový profil, LDL cholesterol, HDL cholesterol, eGFR, Cystatín C, Apolipoproteín B, Apolipoproteín A1

Pre viac informácií kliknite sem

Pozadie

Defekty vrstvy nervových vlákien sietnice (RNFL) sú skorými príznakmi glaukómu a deformácie optického disku [1]. Hrúbka RNFL je preto hlavným nástrojom pri hodnotení glaukómu a iných neuropatií zrakového nervu [2]. Optická koherentná tomografia v spektrálnej doméne (SD-OCT) je vhodnou [3], neinvazívnou in vivo technikou na analýzu optického nervu a nedávne pokroky umožnili zlepšiť kvalitu obrazu pre hrúbku cirkumpapilárnej RNFL (cpRNFLT). [4]. Veľmi nedávno bol cpRNFLT spojený s odlišnými, základnými antropometrickými a biochemickými opatreniami v rôznych štúdiách. Napríklad Ho a kol. [5] preukazujú pozitívnu asociáciu globálneho cpRNFLT s lipoproteínom s nízkou hustotou (LDL)cholesterolua negatívnu koreláciu s prevalenciou diabetu v troch rôznych ázijských etnických kohortách. Okrem toho vek a anamnéza cievnej mozgovej príhody alebo hypertenzie boli negatívne, zatiaľ čo stav fajčenia bol pozitívny v súvislosti s globálnym cpRNFLT v prierezovej metaanalýze ôsmich európskych populačných štúdií [6]. Naproti tomu Lamparter a spol.[7] nenašli nezávislú súvislosť medzi globálnym cpRNFLT a kardiovaskulárnym ochorením v multivariabilných analýzach v Gutenberg Health Study. Celkovo vzaté, asociácia globálneho cpRNFLT ukazuje protichodné výsledky s prítomnosťou kardiometabolických chorobných stavov. Pred prenesením metódy cpRNFLT do kliník je dôležité preskúmať antropometrické, biochemické a klinické parametre potenciálne ovplyvňujúce cpRNFLT nezávisle od iných dobre zavedených prediktorov, tj vek, pohlavie a polomer skenovania. Okrem toho je potrebné starostlivo definovať ďalšie faktory ovplyvňujúce cpRNFLT, aby sa napomohlo včasnej diagnostike očných ochorení a aby sa zabránilo nesprávnej klasifikácii narušeného cpRNFLT v dôsledku iných klinických a biochemických biomarkerov. Predchádzajúce štúdie o cpRNFLT však ukazujú nasledujúce obmedzenia: (a) zahŕňali kohorty menšej veľkosti vzorky; (b) analyzovali globálne cpRNFLT, ale nie sektorovo špecifické údaje; (c) vylúčili subjekty s rôznymi stavmi kardiometabolických chorôb, napr. 2 diabetes alebo hypertenziu;(d)nezahŕňal široký rozsah antropometrických, biochemických a kardiometabolických markerov a iných údajov na úrovni pacienta; a (e) nepoužili dôkladne upravené multivariabilné modely na skúmanie nezávislých prediktorov cpRNFLT.

Preto sme skúmali veľký panel rôznych antropometrických a kardiometabolických biomarkerov a širokú škálu klinických fenotypov a ich asociácií so sektorovo špecifickým profilom cpRNFLT meraným pomocou SD-OCT u veľkých (N=8952 subjektov), ​​nevybraných a hlboko fenotypová populačná štúdia v Nemecku. Použili sme vysoko štandardizovaný oftalmologický a neoftalmologický vyšetrovací postup a štatistickú úpravu s korekciou na viacnásobné testovanie.

Metódy Účastníci

Táto analýza je súčasťou populačnej štúdie LIFE-Adult, ktorú uskutočnilo Lipské výskumné centrum pre civilizačné choroby na Univerzite v Lipsku v období od augusta 2011 do novembra 2014 [8]. Štúdia LIFE-Dospelí zahŕňa 10,000 náhodne vybraných účastníkov z registra populácie niečo vyše pol milióna obyvateľov Lipska, mesta ležiaceho na východe Nemecka.

Nábor do LIFE-Adult Study sa uskutočňoval vekovo a pohlavne rozvrstveným spôsobom so zameraním najmä na subjekty vo veku od 40 do 79 rokov [8]. Na tento účel celková populácia pozostávala z 9 600 jedincov vo veku 40 až 79 rokov, ako aj 400 jedincov vo veku 19 až 39 rokov. Každý vekový interval (podľa dekády) bol vyvážený vzhľadom na počet subjektov a pohlavie. Štúdia bola schválená Etickou komisiou na Lekárskej fakulte Lipskej univerzity (číslo schválenia: 263-2009-14122009) a je v súlade s Helsinskou deklaráciou a všetkými federálnymi a štátnymi zákonmi. Pred zaradením bol od všetkých účastníkov získaný informovaný písomný súhlas.

Kritériá zberu/zahrnutia a vylúčenia údajov

Počas základného vyšetrenia boli účastníci štúdie hlboko fenotypovaní, vrátane oftalmologických obrazových údajov, štruktúrovaných rozhovorov, dotazníkov, fyzikálnych vyšetrení a krvných a močových testov [8]. Ako súčasť oftalmologického hodnotenia sa vykonalo zobrazenie SD-OCT (Spectralis, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Nemecko), ktoré poskytlo skenovanie cpRNFLT okolo hlavy optického nervu. Umiestnenie kruhu cpRNFLT a súradnicového systému boli opísané skôr [4]. Vylúčili sme subjekty s chýbajúcimi skenmi SD-OCT (vylúčené N=931) alebo skenmi SD-OCT pomocou nasledujúcich kritérií kvality:(1)Počet skenov B na miesto<50,(2)signal to="" noise=""><20 db,="" and(3)="" missing="" or="" unreliable="" rnflt="" a-scans="">5%(excluded N = 117). For the remaining 8952 subjects, one eye was randomly selected if both eyes of an included subject were reliable [4]. For validation analyses, we classified optic nerve head (ONH) abnormalities if any of the following were present: excavation (suspected glaucoma [i.e., violation of the inferior-superior-nasal-temporal rule, vertically oval with cup-to-disc ratio>0.7], jamka disku zrakového nervu alebo kolobóm disku zrakového nervu), krvácanie disku zrakového nervu, neovaskularizácia, atrofia zrakového nervu, sektorová bledosť, opuch ONH, papilém alebo drúzy disku [4]. Okrem toho sa zhromaždili informácie o pacientoch o predchádzajúcej diagnóze glaukómu, ako aj o liečbe glaukómu.

Antropometrické a biochemické markery

Klasické antropometrické merania (napr. index telesnej hmotnosti [BM], obvod pása a bokov, krvný tlak) boli hodnotené podľa štandardizovaných postupov vyškolenými študijnými sestrami. Všetkým subjektom sa rutinne odoberali vzorky krvi nalačno a v deň odberu vzoriek sa uskutočnil panel laboratórnych testov [8]. Biomarkery panelu boli opísané skôr [8] a zahŕňali merania celkového cholesterolu, lipoproteínu s vysokou hustotou (HDL), lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL) cholesterolu, triglyceridov (TG), apolipoproteínu (apo)B, apoAl, lipoproteínu (Lp)(a), glukóza, inzulín, glykovaný hemoglobín (HbAlc), pečeňové enzýmy, interleukín-6, vysoko citlivý C-reaktívny proteín (hsCRP), cystatín C a močový albumín a kreatinín, všetky sú kvantifikované v centrálnom laboratóriu štandardnými metódami [8]. U všetkých subjektov sa odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) vypočítala pomocou rovnice spolupráce epidemiológie chronickej obličkovej choroby (CKD) založenej na cystatíne C [9]. Keďže cieľom súčasnej štúdie bolo preskúmať asociácie medzi niekoľkými markermi kardiometabolického rizika a cpRNFLT, použili sme iba rovnicu založenú na cystatíne C, ktorá bola nedávno hlásená ako najlepšia rovnica na hodnotenie kardiovaskulárneho rizika [10]. Stav CKD bol definovaný ako pomer albumín/kreatinín v moči väčší alebo rovný 30 mg/g a/alebo znížený eGFR<60 ml/min/1.73="" m²,="" and="" the="" cohort="" was="" divided="" into="" five="" egfr="" categories(i.e.,="" g1-g5="" combining="" g3a="" and="" g3b="" into="" one="" g3="" category),="" as="" well="" as="" four="" ckd="" risk="" categories="" (i.e.,="" low,="" moderately="" increased,="" high,="" and="" very="" high="" risk),="" according="" to="">

Štatistická analýza

Všetky štatistické analýzy sa uskutočnili v prostredí R s použitím verzie 3.5 (R Foundation for Statistical Computing, Viedeň, Rakúsko). Na porovnanie medzi ženami a mužmi sa použil nepárový Studentov t-test (pre spojité premenné) alebo chí-kvadrát test (pre kategorické premenné).

Ako ďalší krok sme skúmali asociácie rôznych antropometrických, ako aj kardiometabolických biomarkerov na sektorovom RNFLT. Na tento účel sa uskutočnili multivariabilné lineárne regresné analýzy pre jednotlivé markery upravené pre vek, pohlavie a polomer skenovacieho kruhu vo všetkých modeloch. Použitím týchto kovariátov ako nezávislých premenných v príslušných modeloch sa asociácia každého markera so sektorovým cpRNFLT (závislá premenná) samostatne vypočítala pre temporálny (T), nadradený-temporálny (TS), superonazálny (NS), nazálny (N), inferonazálny (NI) a inferotemporálny (TI) sektor a globálne (G).

Polomer snímacieho kruhu bol zahrnutý ako nezávislá premenná vo všetkých modeloch, pretože veľkosť oka a optické charakteristiky ľudskej šošovky zamieňajú meranie cpRNFLT [12-14]. Skutočný polomer snímacieho kruhu (mm) sa odhaduje z nastavení zaostrenia, ktoré používa stroj Spectralis, podľa bežne používaného modelu [15]. Keďže sa ukázalo, že pohlavie[4] a vek [14] ovplyvňujú cpRNFLT, tieto markery boli tiež zahrnuté ako nezávislé kovariáty v každom modeli.

Ďalej sme sa snažili porovnať relatívnu silu asociácií všetkých biomarkerov so sektorovým cpRNFLT. Preto bola vytvorená sektorová a globálna tepelná mapa štandardizovaných hodnôt z multivariabilných analýz pre každý sektorový cpRNFLT pre všetky biomarkery a štandardizované hodnoty boli použité vo farebnom kóde obrázku reprezentujúceho silu každej asociácie.

Ako analýzu citlivosti sme ďalej potvrdili výsledky lineárnych regresných analýz pre lipidové markery so sektorovým cpRNFLT stratifikáciou kohorty na subjekty liečené statínmi v porovnaní s užívateľmi, ktorí neužívali statíny. Na tento účel sme použili klasifikačné kódy Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) na extrakciu účastníkov liečených inhibítormi 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzýmu A reduktázy (tj statínmi), čím sme znížili syntézu cholesterolu. Preskúmať potenciálne sprostredkujúce účinky stavu fajčenia na asociáciu medzi cpRNFLT aLipidový profil, the Bayesian information criterion difference(ABIC)was computed for model comparisons. For this purpose, two different linear regression models were calculated with age, sex, measurement radius, and the respective lipid marker, as regressors (model A), as well as an additional model comprising of model A+smoking status(model B). The BIC difference(ABIC) was calculated by △BIC= BICmo-del A-BICmodel B. An ABIC>2 bol považovaný za štatisticky relevantný podľa Madrigal-Gonzalez et al. [16], ako aj Kass a Raftery [17].

Vo všetkých ostatných analýzach hodnota p<0.05 was="" considered="" statistically="" significant.="" the="" false="" discovery="" rate(fdr)method="" was="" applied="" to="" correct="" all="" p="" values="" for="" multiple="">

Obr.1 Teplotná mapa štandardizovaných koeficientov pre všetky skúmané biomarkery a globálnu, ako aj sektorovú hrúbku vrstvy cirkumpapilárnych nervových vlákien sietnice (qpRNFLT. Pre každý z biomarkerov (nezávislá premenná) a príslušné sektorové resp. globálna cpRNFLT (závislá premenná).Všetky modely s viacerými premennými boli upravené pre vek, pohlavie a polomer skenovacieho kruhu Na korekciu hodnôt p pre viacnásobné porovnania sa použila metóda falošne pozitívnych objavov. Ak modely lineárnej regresie nepreukázali celkovú významnosť ( čo znamená, že štandardizované v tomto sektore neplatí), je zobrazený biely (prázdny) štvorec. Pre všetky významné sektory je sila, ako je hodnotená štandardizovaným B, ako aj smer asociácií farebne odlíšená. , pozitívne (v červenej/teplejšej farbeS) a negatívne (v modrej/chladnejšej farbe) asociácie sú tieňované na základe príslušných štandardizovaných koeficientov Skratky A LAT, alanínaminotransferáza, alkalická fosfatáza ApoA1. apolipoproteín Al; ApoB, apolipoproteín B; ASAT aspartátaminotransferáza; BMI, index telesnej hmotnosti; CKD, chronické ochorenie obličiek; DBP, diastolický krvný tlak; eGFR, odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie na základe cystatínu C; GGT, gama-glutamyltransferáza; HbAIc, glykovaný hemoglobín AIc; HDL lipoproteín s vysokou hustotou; hsCRP, vysoko citlivý C-reaktívny proteín; IL interleukín; LDL, lipoproteín s nízkou hustotou; Lp(a), lipoproteín(a); SBP, systolický krvný tlak; TG, triglyceridy; WHR pomer pásu a bokov. Sektory hlavy optického nervu; N, nazálny sektor NL inferonazálny sektor: NS. superonazálny sektor. , časový sektor: Jl, inferotemporálny sektor TS, superotemporálny sektor; G, globálne (celkový priemer)

Výsledky

Základné charakteristiky celej študovanej populácie (N =8952)

Základné charakteristiky kohorty stratifikovanej podľa pohlavia sú uvedené v tabuľke 1. Priemerný vek ± smerodajná odchýlka celkovej populácie bol 57,8 ± 12,4 rokov. V celom súbore malo cukrovku asi 1243 (13,9 percenta) pacientov. Hypertenzia bola prítomná u 4444 (49,6 percenta) subjektov a 1130 (12,6 percenta) účastníkov dostalo liečbu statínmi. Okrem toho 1875 (20,9 percenta) subjektov bolo súčasných fajčiarov. Ženy mali nižšie markery obezity (tj BMI, pomer pásu k bokom), glukózovej homeostázy (tj glukózy nalačno, inzulínu nalačno, HbAlc), krvného tlaku, albuminúrie, interleukínu-6 a pečeňových enzýmov v porovnaní mužským účastníkom (všetci p<0.05; table="" 1).="" in="" contrast,="" women="" had="" higher="" total="" cholesterol,="" hdl="" cholesterol,="" apo="" al,="" lp(a),="" and="" hscrp,="" compared="" to="" men="" (all=""><0.05; table="" 1).="" renal="" function(egfr),="">cholesterolu, and alkaline phosphatase did not depend on sex (all p>0.05; Stôl 1). Priemerné hrúbky pre príslušný sektorový cpRNFLT a globálny cpRNFLT sú znázornené v tabuľke 2. Ženy mali výrazne silnejšie globálne cpRNFLT a tiež regionálne cpRNFLT vo všetkých sektoroch v porovnaní s mužskými účastníkmi (všetky p<0.05; table="" 2),="" except="" ns="" sector="" (p="0.067;" table="">

Asociácie medzi sektorovo špecifickým cpRNFLT a kardiometabolickými biomarkermi

Vizuálna kontrola vybraných klinických parametrov funkcie obličiek (tj eGFR) a lipidového profilu (tj HDL cholesterol, non-HDL cholesterol) odhalila, že medzi týmito biomarkermi a globálnym cpRNFLT existuje lineárny vzťah (doplnkový súbor 1: Obr. S1 ). Preto sa vo všetkých nasledujúcich analýzach použili modely lineárnej regresie. Viacrozmerné asociácie s cpRNFLT spriemerované v každom zo šiestich príslušných sektorov, ako aj globálny priemer, boli samostatne vypočítané pre každý biomarker a sektor s úpravou pre potenciálne kovariáty zistené v predchádzajúcich analýzach, tj vek [6,14], pohlavie [4 ] a polomer skenovacieho kruhu [12-14]. Zistila sa významná a nezávislá súvislosť medzi globálnym cpRNFLT a BMI, cystatínom C, eGFR, kategóriou eGFR a prítomnosťou CKD, ako aj celkového cholesterolu, HDL cholesterolu, non-HDL cholesterolu, LDL cholesterolu a ApoB (tabuľka 3, obr. 1). Tieto výsledky naznačujú, že funkcia obličiek a lipidový profil prispievajú k cpRNFLT. Keďže korekcia pre viacnásobné porovnania potenciálne zvyšuje chyby typu II, analýza sa opakovala bez korekcie FDR a odhalila porovnateľné výsledky (údaje nie sú uvedené), čo dokazuje, že prítomnosť a neprítomnosť účinkov v našich výsledkoch sú od seba dostatočne odlišné, takže význam sa posúva. Kritériá v medziach úprav viacnásobného porovnania nemenia žiadne závery. Keď sa celá analýza ďalej upravila na klinické a subklinické abnormality ONH odvodené od SD-OCT (vrátane glaukómu a iných ochorení ONH), ako aj na diagnostiku glaukómu a medikáciu hlásenú pacientom, asociácie všetkých skúmaných biomarkerov a cpRNFLT boli prakticky nezmenené, pokiaľ ide o veľkosť a smer účinku (doplnkový súbor 2: tabuľka S1).

Renálna funkcia a sektorovo špecifický cpRNFLT

Asociácie cpRNFLT s markermi renálnej funkcie zostali prakticky rovnaké vo všetkých troch časových sektoroch (tj T, TS, TI), ako aj NI (tabuľka 3, obr. 1). Podrobnejšie, globálne, temporálne a NI cpRNFLT boli významne a nezávisle spojené s cystatínom C, eGFR, kategóriou eGFR a stavom CKD (obr. 1). eGFR bol teda pozitívne spojený s cpRNFLT v príslušných sektoroch, čo naznačuje, že lepšia funkcia obličiek je spojená s hrubším cpRNFLT (obr. 1). Naopak, cystatín C, kategória eGFR a stav CKD boli nepriamo úmerné cpRNFLT v príslušných sektoroch s najsilnejšími asociáciami pozorovanými v TI a globálne (obr. 1). Na zvýšenie cystatínu C o 1 mg/l došlo k poklesu globálneho cpRNFLT o -2,2 μm (tabuľka 3).

Lipidový profil a sektorovo špecifický cpRNFLT

Lipidové markery boli štatisticky významne a nezávisle spojené so sektorovo špecifickým cpRNFLT pre celkový cholesterol, HDL cholesterol, non-HDL cholesterol, LDL cholesterol a ApoB v sektoroch TS, TI, NS, NI a globálne (tabuľka 3, obr. 1 ).

Pre lipidové častice obsahujúce ApoB (tj non-HDL cholesterol, LDL cholesterol, celkový cholesterol) bola zistená pozitívna korelácia medzi každým meraním lipidov a sektorovo špecifickým cpRNFLT s výnimkou T a N a najsilnejšie asociácie boli pozorované pre non- HDL cholesterol a LDL cholesterol (obr. 1). Naopak, HDL cholesterol negatívne a štatisticky významne súvisel s cpRNFLT v TS, TI a celkovo (obr. 1), čo naznačuje, že HDL cholesterol je nepriamo úmerný cpRNFLT v porovnaní s lipidovými časticami obsahujúcimi ApoB. Teda nepriaznivéLipidový profil(tj vysoký celkový cholesterol, vysoký non-HDL cholesterol, vysoký LDL cholesterol, vysoký ApoB, nízky HDL cholesterol) nezávisle a štatisticky významne súvisí s hrubšou cpRNFL (obr. 1). Klinicky na 1 mmol/ zvýšenie non-HDL cholesterolu došlo k zvýšeniu o 0,5 μm globálneho cpRNFLT (tabuľka 3).

Iné biomarkery a sektorovo špecifický cpRNFLT

Súčasné fajčenie významne a nezávisle súviselo s cpRNFLT v sektore T a vo všetkých nazálnych sektoroch (tj NS, NI, N) (tabuľka 3, obr. 1). Pozitívna asociácia globálneho cpRNFLT a BMI bola potvrdená aj v sektoroch NS a NI (tabuľka 3, obr. 1). Okrem toho stav diabetu a gama-glutamyltransferáza boli významne spojené s TI a NI cpRNFLT, v danom poradí (tabuľka 3, obr. 1).

Hoci sme nenašli súvislosť medzi cpRNFLT a zápalovými markermi (tabuľka 3, obr. 1), zápal môže sprostredkovať pozorované výsledky. Preto boli všetky analýzy dodatočne upravené na hsCRP a výsledky zostali prakticky nezmenené s dodatočnou úpravou pre zápal (doplnkový súbor 3: tabuľka S2). Okrem toho pri použití interleukínu-6 namiesto hsCRP sa pozorovali porovnateľné asociácie (údaje nie sú uvedené).

Analýzy citlivosti – rizikové skupiny CKD, liečba statínmi, fajčenie a stav glaukómu

Na overenie našich výsledkov získaných z multivariabilných analýz pre markeryfunkcie obličieksme stratifikovali celý súbor na základe rizikových skupín CKD podľa KDIGO [11]. Subjekty s pokročilým CKD (tj stredné/vysoké/veľmi vysoké riziko) mali výrazne tenšie globálne a sektorové cpRNFL v porovnaní s účastníkmi bez CKD (nízke riziko; Ďalší súbor 4: Tabuľka S3), ktoré podporujú naše zistenia z regresných modelov (tabuľka 3).

Použitím podobného prístupu pacienti liečení statínmi vykazovali výrazne tenšiu globálnu, ako aj dočasnú cpRNFL v porovnaní s užívateľmi, ktorí neužívali statíny (doplnkový súbor 5: tabuľka S4). Keď boli multivariabilné analýzy cpRNFLT a lipidového profilu stratifikované použitím statínov, asociácie medziLipidový profila cpRNFLT zostali podobné pre nestatínových užívateľov v porovnaní s celou kohortou (doplnkový súbor 6: tabuľka S5). , ako aj globálne (Doplnkový súbor 6: Tabuľka S5).

Ďalej sme skúmali, či stav fajčenia sprostredkováva naše pozorované výsledky cpRNFLT s lipidovým profilom, pretože fajčenie aj lipidový profil boli kontraintuitívne pozitívne spojené s cpRNFLT. Pri použití rozdielu Bayesovských informačných kritérií (△BIC) nemá stav fajčenia aditívny účinok na modely lineárnej regresie pre cpRNFLT s nepriaznivými lipidovými markermi (všetky △BIC< 2;="" additional="" file="" 7:table="">

Ak zahrniete niekoľko možných mätúcich faktorov cpRNFLT (tj vek, pohlavie, polomer skenovania, fajčenie, eGFR, non-HDL cholesterol a hsCRP) do jedného regresného modelu pre každý sektor a globálne, vek, pohlavie, polomer skenovania, eGFR, a non-HDL cholesterol sa zistilo, že sú najdôležitejšie faktory nezávisle prispievajúce k zmenám cpRNFLT (údaje sú teraz uvedené). Súhrnne tieto údaje podporujú naše zistenia nezávislých združenífunkcie obličiekako aj lipidový profil s cpRNFLT (tabuľka 3).

Keďže riedenie cpRNFL je spojené s glaukómom [18], ďalej sme sa snažili zistiť, či nepriaznivý lipidový profil je podobne spojený s cpRNFLT u pacientov s abnormalitami ONH, hlásenou diagnózou glaukómu a/alebo liečbou glaukómu (N= 1180 V tejto podskupine boli asociácie lipidových markerov a cpRNFLT prakticky nezmenené (doplnkový súbor 8: tabuľka S7) v porovnaní s celou kohortou (tabuľka 3).

Diskusia

V súčasnej štúdii identifikujeme potenciálne antropometrické a kardiometabolické markery, ktoré sú nezávisle a významne spojené so sektorovo špecifickým cpRNFLT pomocou veľkého súboru údajov pozostávajúceho z 10,000 hlboko fenotypovaných subjektov [8]. Keďže sme zistili, že s cpRNFLT sú spojené rôzne renálne a metabolické biomarkery, translačná implementácia profilov cpRNFLT na kliniky a výskum si v budúcich štúdiách vyžaduje úpravu týchto zmätkov.

Uvádzame, že výpočet eGFR na základe cystatínu C, tj v súčasnosti najlepšia rovnica na hodnotenie kardiovaskulárneho rizika [10], bol nezávisle spojený s cpRNFLT. Podľa našich najlepších vedomostí žiadna predchádzajúca veľká populačná štúdia neskúmala účinokfunkcie obličieko sektorovom cpRNFLT. Malá štúdia 60 pacientov s diabetickou retinopatiou vs. 20 zdravých kontrol tiež ukázala, že tenšie RNFLT koreluje so zvýšením sérovej močoviny a kreatinínu, tj dvoch ďalších náhradných markerov renálnej dysfunkcie [19]. Okrem toho údaje z čínskej kohorty 1408 pacientov s diabetom 2. typu tiež odhalili pozitívny vzťah medzi eGFR a cpRNFLT [20]. Napriek niektorým podobným koreláciám [21] sme sa zdržali porovnávania našich údajov odvodených z SD-OCT s niektorými predchádzajúcimi štúdiami hodnotiacimi cpRNFLT pomocou fotografie očného pozadia. Stručne povedané, tenší cpRNFLT je znakom CKD, etablovaným rizikovým faktorom progresie do konečného štádia ochorenia obličiek (ESKD) a mortality [10,22]. Keďže naše údaje ukazujú nezávislú súvislosť medzi funkciou obličiek a cpRNFLT, budúce štúdie musia preskúmať, či by cpRNFLT mohol predpovedať riziko progresívneho CKD a/alebo úmrtnosti, ako aj mechanicky identifikovať, či zhoršená funkcia obličiek zhoršuje charakteristiky RNFL podobné mozgovým léziám, napr. , lézie bielej hmoty, tichý mozgový infarkt, mikrokrvácania a atrofia mozgu [23].

Odlišný súbor nepriaznivých lipidových markerov bol významne a pozitívne spojený s cpRNFLT v našej kohorte. Teda celkomcholesterolu, non-HDL cholesterol, LDL cholesterol a cirkulujúci apoB sú pozitívnymi prediktormi sektorového cpRNFLT vo väčšine sektorov okrem T. Je zaujímavé poznamenať, že apoB je primárny apolipoproteín chylomikrónov, lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou, lipoproteíny so strednou hustotou, a LDL častice, súhrnne zhrnuté ako non-HDL cholesterol. Podobné výsledky v našich modeloch pre non-HDL cholesterol a apoB teda potvrdzujú naše zistenia. Okrem toho je LDL cholesterol hlavnou zložkou celkového cholesterolu, a preto je asociácia celkového cholesterolu s cpRNFLT slabšia, ale stále porovnateľná s apoB, non-HDL cholesterolom a LDL cholesterolom. Vyššie uvedené pozitívne asociácie nepriaznivých lipidových častíc s cpRNFLT v našej veľkej kohorte sú zaujímavé, pretože tieto lipidové častice, napríklad celkový cholesterol [24] a LDL cholesterol [25], tiež predpovedajú zvýšenú vaskulárnu a celkovú mortalitu. Okrem toho je HDL cholesterol spojený s prospešným kardiovaskulárnym rizikovým profilom a zníženou mortalitou [26]. V súlade s našimi údajmi o pozitívnej korelácii cpRNFLT a nepriaznivých lipidových častíc obsahujúcich apoB je HDL cholesterol negatívne spojený so sektorovým cpRNFLT. Spoločne naše údaje naznačujú, že nepriaznivý lipidový profil hodnotený vysokým apoB, vysokým non-HDL cholesterolom, vysoký LDL cholesterol a nízky HDL cholesterol nezávisle a štatisticky významne súvisia s hrubším cpRNFLT. Dôležité je, že prítomnosť klinických a subklinických abnormalít ONH odvodených od SD-OCT (vrátane glaukómu a iných ochorení ONH), ako aj diagnostika a medikácia glaukómu hlásená pacientmi, neovplyvnili pozorované výsledky (doplnkový súbor 8: tabuľka S7). Patofyziologicky je sietnica schopná rýchleho vychytávania rôznych častíc cholesterolu z obehu [27]. Okrem toho mnohé relevantné proteíny a receptory nevyhnutné pre príjem, transport, metabolizmus, syntézu a odtok cholesterolu a iných lipidových molekúl [28] sú exprimované v bunkách ľudského RNFL (tj gangliové bunky a typy gliových buniek, ako sú astrocyty a Müllerove bunky)[29,30]. Okrem toho lieky znižujúce lipidy, napríklad statíny, sú priepustné pre hemato-retinálnu bariéru [31] a chronická (tj počas 6 týždňov) liečba simvastatínom u myší znižuje celkový obsah cholesterolu v sietnici o 24 percent [31]. podrobnejšie, simvastatín znížil biosyntézu cholesterolu v sietnici av menšej miere zvýšil absorpciu cholesterolu v sietnici, čo viedlo k zníženiu obsahu cholesterolu v sietnici [31]. Súhrnne, syntéza lipidov v sietnici je pravdepodobne hlavnou hnacou silou obsahu cholesterolu v sietnici, ale cirkulujúce lipidy a zlúčeniny znižujúce lipidy tiež významne prispievajú k hladinám cholesterolu v sietnici [31, 32].

Zvýšené hladiny cirkulujúcich lipidov by teda hypoteticky mohli vyvolať transport lipidov z krvného obehu do peripapilárneho tkaniva sietnice a súčasne zvýšiť objem cpRNFL akumuláciou lipidov. Okrem toho by dysregulované lipidové častice mohli prispievať k objemovým zmenám a akumulácii usadenín cholesterolu v endotelových bunkách a pericytoch vaskulatúry okolo hlavy optického nervu. Okrem toho retencia lipoproteínov vo vrstvách sietnice potenciálne indukuje modifikácie lipidov (tj oxidované lipoproteíny, rôzne formy cholesterolu) a nepriaznivé prozápalové, proangiogénne downstream účinky – fenotyp podobný aterosklerotickej chorobe koronárnych artérií [33]. V tejto súvislosti je dôležité poznamenať, že nepriaznivý lipidový profil nemôže zabrániť glaukómu, pretože oba procesy sa patofyziologicky líšia. V dôsledku toho môže byť rozpad nervových vlákien pri glaukóme potenciálne klinicky zakrytý u pacientov s nepriaznivým lipidovým profilom v dôsledku čistého účinku "normálneho" cpRNFLT.

Naše pozorované znížené hladiny lipidov v obehu, ako aj znížený sektorový cpRNFLT u subjektov liečených statínmi v porovnaní s neužívateľmi statínov (doplnkový súbor 5: tabuľka S4), ďalej podporujú hypotézu akumulácie vyvolanej rozdielom koncentrácie. lipidov v peripapilárnom tkanive sietnice a krvných cievach.

Dôležité je, že po stratifikácii kohorty na subjekty liečené statínmi v porovnaní s používateľmi, ktorí neužívali statíny, zostal smer asociácií prakticky rovnaký (hoci štatistická významnosť sa čiastočne stratila v skupine liečenej statínmi) (doplnkový súbor 7: tabuľka S6). Možné príčiny pozorovaných účinkov zahŕňajú zmenený metabolizmus lipidov v dôsledku liečby statínmi; disociácia spojenia cpRNFLT s lipidovým profilom liečbou statínom, ktorá nemôže zvrátiť fenotyp cpRNFLT (na rozdiel od účinkov statínov na lipidové markery); a/alebo znížený počet (N= 1130) subjektov zahrnutých do subanalýzy. Keďže stenčenie cpRNFL je spojené s neuropatiami, ako je glaukóm[34, 35] a systémovými ochoreniami, ako je diabetes mellitus, ešte pred rozvojom typických defektov sietnice súvisiacich s diabetickou retinopatiou [36-38], údaje o lipidoch v celej kohorte sa môže zdať kontraintuitívne. Na druhej strane, naše výsledky lipidov sú analogické s kontraintuitívnym účinkom stavu fajčenia na cpRNFLT. Tu je fajčenie tiež pozitívne spojené so zhrubnutím cpRNFLT v nazálnych sektoroch N, NS a NI v našej kohorte, podobne ako nepriaznivý lipidový profil. Je zaujímavé, že tieto údaje sú v súlade s výsledkami nedávnej metaanalýzy [6], kde sa pozitívna korelácia medzi súčasným alebo bývalým fajčením a globálnym cpRNFLT našla aj v Rotterdame Ⅱ a v štúdii Montrachet [6]. Ďalšia malá prípadová-kontrolná štúdia od Telerika [39] tiež ukazuje numericky silnejšiu RNFL v troch nazálnych sektoroch (ale štatistická významnosť bola dosiahnutá iba v sektore NI). Keďže fajčenie potenciálne interferuje s lipidovým profilom [40], skúmali sme sprostredkujúce účinky stavu fajčenia a lipidového profilu. Tu fajčiarsky stav neinterferoval s pozorovanými asociáciami cpRNFLT s lipidovým profilom (doplnkový súbor 7: Tabuľka S6), čo naznačuje oddelené účinky oboch premenných, tj. fajčenia a lipidového profilu, na cpRNFLT.

Na rozdiel od významných asociácií pozorovaných prefunkcie obličieka dyslipidémiou vo vzťahu k cpRNFLT sme nepozorovali významné korelácie medzi cpRNFLT a markermi zápalu, homeostázy glukózy, funkcie pečene, krvného tlaku a obezity v našej sektorovo špecifickej analýze skúmajúcej šesť sektorov a globálne. Aj keď v niektorých [5,41], ale nie vo všetkých [7] štúdiách vieme o asociácii stavu diabetu so znížením cpRNFLT, naša veľká populačná štúdia naznačuje, že lekári nemusia považovať tieto markery kardiometabolického rizika za potenciálne mätúce faktory v sektore. -špecifické cpRNFLT vyšetrenie.

Na základe našich výsledkov je lákavé špekulovať, či začlenenie našich nových identifikovaných biomarkerov spojených s RNFLT (tj funkcia obličiek, lipidový profil, stav fajčenia) navyše ku konvenčným parametrom (tj vek, pohlavie, polomer skenovacieho kruhu) zlepší diagnózu. skorých očných chorôb na základe cpRNFLT.

Táto štúdia má niekoľko obmedzení: Po prvé, študovaná populácia pozostávala prevažne z európskych subjektov, a preto zistenia nemusia byť zovšeobecniteľné na populácie rôznych etník. Po druhé, prierezový dizajn tejto štúdie neumožňuje kauzálne závery. Medzi silné stránky súčasnej štúdie však patrí veľký počet subjektov s hlbokou fenotypizáciou na veľmi vysokej úrovni štandardizácie, ako aj dôkladný štatistický prístup zohľadňujúci niekoľko dôležitých kovariát.

Záver

Záverom možno povedať, že markery funkcie obličiek a metabolizmu lipidov sú nezávislými prediktormi sektorového cpRNFLT vo veľkej a hlboko fenotypovej štúdii založenej na populácii a mali by byť zahrnuté ako dôležité kovariáty v budúcich štúdiách o cpRNFLT.

Podrobnosti o autorovi

Lipské výskumné centrum civilizačných chorôb (LIFE), Lipská univerzita, Lipsko, Nemecko. Inštitút pre lekársku informatiku, štatistiku a epidemiológiu (MISE), Univerzita v Lipsku, Lipsko, Nemecko. Schepens Eye Research Institute, Harvard Medical School, Boston, MA, USA. "Lekárske oddelenie Il-Endocrinology, Nefrology, Reumatology, University of Leipzig Medical Center, Lipsko, Nemecko. obličkovej medicíny, Karolinska Institutet, Štokholm, Švédsko.

Referencie

1. Quigley HA, Miller NR, George T. Klinické hodnotenie atrofie vrstvy nervových vlákien ako indikátora glaukomatózneho poškodenia zrakového nervu. Arch Ophthalmol. 1980;98(9):1564–71.

2. Lu AT-H, Wang M, Varma R, Schuman JS, Greenfield DS, Smith SD, a kol. Kombinácia parametrov vrstvy nervových vlákien na optimalizáciu diagnostiky glaukómu s optickou koherentnou tomografiou. Oftalmológia. 2008;115:1352–1357.e2.

3. Huang D, Swanson EA, Lin CP, Schuman JS, Stinson WG, Chang W a kol. Optická koherentná tomografia. Veda. 1991;254(5035):1178–81.

4. Li D, Rauscher FG, Choi EY, Wang M, Baniasadi N, Warner K a kol. Pohlavne špecifické rozdiely v hrúbke vrstvy cirkumpapilárnych nervových vlákien sietnice. Oftalmológia. 2020;127(3):357–68.

5. Ho H, Tham YC, Chee ML, Shi Y, Tan NYQ, Wong KH a kol. Hrúbka vrstvy nervových vlákien sietnice v multietnickej normálnej ázijskej populácii. Oftalmológia. 2019;126(5):702–11.

6. Mauschitz MM, Bonnemaijer PWM, Diers K, Rauscher FG, Elze T, Engel C a kol. Systémové a očné determinanty meraní hrúbky vrstvy peripapilárnych nervových vlákien sietnice v populácii Európskej očnej epidemiológie (E3). Oftalmológia. 2018;125(10):1526–36.

7. Lamparter J, Schmidtmann I, Schuster AK, Siouli A, Wasielica-Poslednik J, Mirshahi A, et al. Asociácia očných, kardiovaskulárnych, morfometrických parametrov a parametrov životného štýlu s hrúbkou vrstvy nervových vlákien sietnice. PLoS ONE. 2018; 13(5):e0197682.

8. Loeffler M, Engel C, Ahnert P, Alfermann D, Arelin K, Baber R a kol. Štúdia LIFE pre dospelých: ciele a návrh populačnej kohortovej štúdie s 10,000 dospelými s hlbokým fenotypom v Nemecku. BMC Public Health. 2015; 15(1):691.

9. Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, Eckfeldt JH, Feldman HI, Greene T, a kol. Odhad rýchlosti glomerulárnej filtrácie zo sérového kreatinínu a cystatínu C. N Engl J Med. 2012;367(1):20–9.

10. Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, Mackay D, Lewsey J, Gray SR, et al. Rýchlosť glomerulárnej filtrácie podľa rôznych meraní, albuminúria a predikcia kardiovaskulárnych ochorení, úmrtnosti a konečného štádia ochorenia obličiek. Nat Med. 2019;25(11):1753–60.

11. KDIGO. Usmernenie klinickej praxe KDIGO 2012 na hodnotenie a manažment chronického ochorenia obličiek. Kidney Int Suppl. 2013;3:1–150.

12. Kang SH, Hong SW, Im SK, Lee SH, Ahn MD. Účinok krátkozrakosti na hrúbku vrstvy nervových vlákien sietnice meraný optikou Cirrus HD