Odhad hodnoty kinetickej glomerulárnej filtrácie pri dávkovaní liekov pri akútnom poškodení obličiek

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Yuengling D. KwongID1*, Sheldon Chen2, Rima Bouajram3, Fanny Li3, Michael A. Matthay4, Kala M. Mehta5, David V. Glidden5, Kathleen D. Liu1,6

1 Department of Medicine, Division of Nefrology, University of California at San Francisco School of Medicine, San Francisco, CA, Spojené štáty americké, 2 Department of Medicine, Division of Nefrology, MD Anderson, Houston, TX, Spojené štáty americké, 3 Department of Pharmaceutical Services, University of California at San Francisco Medical Center, San Francisco, CA, United States of America, 4 Department of Medicine, Division of Pulmonary, Critical Care, Allergy and Sleep Medicine, University of California San Francisco School of Medicine, San Francisco, CA, Spojené štáty americké, 5 Department of Epidemiology and Biostatistics, University of California at San Francisco School of Medicine, San Francisco, CA, Spojené štáty americké, 6 Department of Anesthesia, Division of Critical Care Medicine , University of California at San Francisco School of Medicine, San Francisco, CA, Spojené štáty americké.

Citácia: Kwong YD, Chen S, Bouajram R, Li F, Matthay MA, Mehta KM, et al. (2019) Hodnotaodhad rýchlosti kinetickej glomerulárnej filtrácie pri dávkovaní liekov pri akútnom poškodení obličiek. PLoS ONE 14(11): e0225601. https://doi.org/10.1371/ denník. pone.0225601 Editor: Petter Bjornstad, University of Colorado Denver School of Medicine, SPOJENÉ ŠTÁTY Prijaté: 10. júla 2019, Prijaté: 7. novembra 2019, Zverejnené: 26. novembra 2019 Copyright: © 2019 Kwong et al. Toto je článok s otvoreným prístupom distribuovaný za podmienok licencie Creative Commons Attribution License, ktorá umožňuje neobmedzené používanie, distribúciu a reprodukciu na akomkoľvek médiu za predpokladu, že je uvedený pôvodný autor a zdroj. Vyhlásenie o dostupnosti údajov: Údaje, na ktorých sú založené výsledky prezentované v štúdii, sú dostupné od Národného inštitútu pre srdce, pľúca a krv prostredníctvom (https://biolincc.nhlbi.nih.gov/studies/factt/). Financovanie: Táto práca bola podporená Národným inštitútom pre diabetes a trávenieOchorenie obličiek(NIDDK) Národného inštitútu zdravia (NIH udeľuje T32 DK007219 a F32DK118870 Dr. Kwongovi a 1K24DK113381 Dr. Liu) a štipendium Americkej nefrologickej spoločnosti Donalda E. Wessona Dr. Kwongovi. Investori tejto štúdie nezohrávali žiadnu úlohu pri navrhovaní štúdie, zbere, analýze a interpretácii údajov. Konkurenčné záujmy: Autori vyhlásili, že neexistujú žiadne konkurenčné záujmy.

Abstraktné

Pozadie

Inakútne poškodenie obličiek(AKI), dávkovanie liekov na základe Cockcroft-Gaultovho klírensu kreatinínu (CrCl) resp.Chronické ochorenie obličiekOdhadované rýchlosti glomerulárnej filtrácie (eGFR) Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) nie sú platné, keď sérový kreatinín (SCr) nie je v rovnovážnom stave. Cieľom tejto štúdie bolo určiť vplyv kinetickej odhadovacej rovnice, ktorá zahŕňa fluktuácie SCrs na dávkovanie lieku u kriticky chorých pacientov. obličkové

Metódy

Použili sme údaje od účastníkov zaradených do štúdie NIH akútnej respiračnej tiesne pri liečbe tekutín a katétrov na simuláciu zmien kategórie dávkovania liekov s použitím kinetickej odhadovacej rovnice vyvinutej Chenom. Hodnotili sme, či kinetický odhadfunkcie obličiekby zmenili kategórie dávkovania liekov (*60, 30–59, 15–29 a<15ml in)="" compared="" with="" the="" use="" of="" crcl="" or="" ckd-epi="">

Výsledky

Použitie kinetického CrCl a CKD-EPI eGFR viedlo k dostatočne veľkej zmene v odhadovanej funkcii obličiek na to, aby si vyžadovala rekategorizáciu dávkovania lieku v 19,3 percentách [95 CI 16,8 percenta – 21,9 percenta] a 23,4 percenta [95 percent CI 20,7 percenta – 26,1 percenta]. účastníkov, resp. Ako sa očakávalo, rekategorizácia sa vyskytla častejšie u pacientov s AKI. Keď sme skúmali jednotlivé dni u pacientov s AKI, v porovnaní s kinetickými náprotivkami sa pozoroval nesúlad v dávkovaní v 8,5 percentách z celkového počtu dní s použitím CG CrCl a 10,2 percent z celkového počtu dní pri použití rovnice CKD-EPI.

Záver

V kriticky chorej populácii je použitie kinetických odhadovfunkcie obličiekovplyvnilo dávkovanie liekov u podstatnej časti účastníkov AKI. Použitie kinetických odhadov v klinickej praxi by malo znížiť výskyt toxicity liekov, ako aj vyhnúť sa subterapeutickému dávkovaniu počas obnovy obličiek.

Cistanchetubulosazabraňujeobličkychoroba, kliknite sem a získajte vzorku

Úvod

Akútne poškodenie obličiek(AKI) je častým javom u hospitalizovaných pacientov [1,2] a spája sa so zvýšenou mortalitou a dlhšou dĺžkou pobytu [3]. Hoci novšie definície AKI zahŕňajú výstup moču, AKI sa tradične definuje na základe zmien sérového kreatinínu (SCr). Počas AKI, keď SCr kolíše, štandardné odhady klírensu kreatinínu (CrCl) alebo odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) nie sú platné, pretože tieto rovnice predpokladajú, že SCr je v rovnovážnom stave. Okrem toho zmeny v SCr môžu zaostávať za skutočnými zmenami funkcie obličiek a môže trvať niekoľko dní, kým sa dosiahne rovnovážny stav počas vývoja a zotavenia z AKI. Odhadovaný CrCl alebo eGFR môže byť teda vyšší ako skutočná GFR, zatiaľ čo AKI sa vyvíja, čo vedie k predávkovaniu liekom a nižšie ako skutočná GFR počas zotavovania, čo vedie k poddávkovaniu liekov.

Na odhad okamžitej GFR počas AKI boli navrhnuté rovnice [4–8], ktoré zahŕňajú rýchlosť zmeny SCr. Neboli však široko používané. V roku 2013 Chen [9] vyvinul jednoduchšiu algebraickú kinetickú rovnicu eGFR (keGFR). V niekoľkých malých kohortách sa ukázalo, že táto rovnica predpovedá výsledky zamerané na obličky, vrátane oneskorenej funkcie štepu, AKI vyžadujúcej dialýzu aobnovenie obličieklepšie alebo rovnako ako eGFR alebo nové biomarkery [10–15]. Výsledkom týchto štúdií je, že keGFR je zaradený do Programu intenzívnej medicíny o AKI [16] a pracovnej skupiny Iniciatívy pre kvalitu akútnych chorôb 16 [17] ako nástroj, ktorý potrebuje ďalší výskum [18]. Nie je však nevyhnutne prekvapujúce, že keGFR je lepší ako štandardné odhadyfunkcie obličiekpri predpovedaní výsledkov zameraných na obličky, pretože podľa definície prvý zahŕňa zmenu SCr, zatiaľ čo druhý nie.

Kinetické eGFR môže mať významný vplyv na dávkovanie liekov počas vývoja a zotavenia sa z AKI. Doteraz dve štúdie [19,20] skúmali použitie keGFR pri dávkovaní liekov, ale ani jedna nekvantifikovala rozsah zmien, ktoré by nastali, ak by keGFR nahradil tradičné metódy dávkovania liekov. Úprava dávky na základe funkcie obličiek historicky používala Cockcroft-Gault (CG) CrCl, pretože to bolo odporúčané Food and Drug Administration pre kategórie dávkovania liekov počas procesu schvaľovania liekov. Väčšina elektronických zdravotných záznamov však uvádzaChronické ochorenie obličiek-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) eGFR [21] spolu s SCr. V skutočnosti bol návrh usmernenia FDA z roku 2010 aktualizovaný tak, aby okrem CrCl zahŕňal aj eGFR [22], aby sa definovali štádiá poškodenia obličiek a pripravili sa farmakokinetické výsledky [23].

Predpokladali sme, že použitie kinetických odhadov funkcie obličiek by mohlo ovplyvniť dávkovanie lieku u značného počtu kriticky chorých pacientov s fluktuáciou funkcie obličiek. Cieľ súčasnej štúdie. bolo preskúmať frekvenciu, s akou by sa vyskytovali zmeny v dávkovaní liekov. Na overenie tejto hypotézy sme vykonali simuláciu s použitím údajov z veľkej, dobre charakterizovanej, kriticky chorej populácie so syndrómom akútnej respiračnej tiesne (ARDS), pretože je známe, že táto populácia má vysoký výskyt AKI [24].

Materiály a metódy

Zdroj dát

Na kvantifikáciu zmien v dávkovaní liekov, ktoré by nastali pri aplikácii keGFR u kriticky chorej populácie, sme použili údaje zozbierané od účastníkov štúdie o liečbe akútnej respiračnej tiesne (ARDS) Network Fluid and Catheter Treatment Trial (FACTT). Tieto údaje sú verejne dostupné prostredníctvom National Heart, Lung and Blood Institute cez BioLINCC (https://biolincc.nhlbi.nih.gov/home/). FACTT bola faktorová, randomizovaná klinická štúdia, ktorá priradila 1 000 účastníkom s akútnym poškodením pľúc buď katéter pľúcnej artérie verzus centrálny venózny katéter, ako aj stratégiu liečby liberálnej verzus tekutinovej konzervatívnej. Skúška zbierala denne SCr najbližšie k 8 is a denné maximálne hodnoty počas prvých 7 dní po zaradení. Vyhodnotenie kinetických odhadov sme obmedzili na hodnoty SCr 8 hodín ráno. Ak chýbala hodnota SCr o 8:00 (9 percent), použila sa maximálna denná hodnota SCr. Po začatí dialýzy bola SCR cenzurovaná. Do štúdie boli zahrnutí účastníci, ktorým zostali po cenzúre aspoň 2 hodnoty SCr.

Definícia AKI

AKI bola definovaná konsenzuálnou definíciou KDIGO ako absolútny nárast 0,3 mg/dl počas 48-hodinového okna alebo relatívne zvýšenie sérového kreatinínu o 50 percent oproti východiskovej hodnote alebo potreba dialýzy do 7 dní zápisu. Východisková hodnota SCr bola definovaná ako hodnota najbližšie k času predchádzajúcemu randomizácii štúdie.

Analýza renálnych funkcií a kategórií dávkovania liekov

Denná funkcia obličiek bola pôvodne stanovená pomocou rovníc CG CrCl [27] alebo CKD-EPI eGFR [21]. CKD-EPI eGFR boli neupravené pre plochu povrchu tela pomocou Mostellerovho vzorca – pričom sa vzala druhá odmocnina z (výška v cm *hmotnosť v kg/3600) a hodnota sa vydelila 1,73 m² [28,29] . Tieto boli porovnané s kinetickými verziami týchto odhadov vypočítaných pomocou vzorca vyvinutého Chenom (obr. 1: Rovnica A) [9]. Maximálna zmena kreatinínu v plazme bola založená na rýchlosti tvorby kreatinínu delenej distribučným objemom (Obr. 1: Rovnica B). Celková telesná voda (TBW), použitá na stanovenie distribučného objemu, bola definovaná ako 0,6 x základná hmotnosť v kilogramoch (kg).

Rovnica A:

rovnica B:

Kategorizovali sme štandardné a kinetické odhadyfunkcie obličiek as recommended by the FDA Guidance to Industry (>= 60, 30–59, 15–29 alebo < 15="" ml/min="" alebo="" ml/min/1,73="" m2)[23].="" podiel="" zhodných="" a="" nezhodných="" priradení="" kategórií="" medzi="" štandardnými="" verzus="" kinetickými="" meraniami="" bol="" vypočítaný="" pre="" účastníkov="" a="" pre="" jednotlivé="" dni="" štúdie.="" účastníkov="" sme="" považovali="" za="" zhodných,="" ak="" boli="" štandardné="" a="" kinetické="" kategórie="" crcl="" alebo="" egfr="" rovnaké="" počas="" všetkých="" 7="" dní="" po="" zaradení.="" účastníci="" boli="" považovaní="" za="" nezhodných,="" ak="" štandardné="" a="" kinetické="" kategórie="" crcl="" alebo="" egfr="" neboli="" rovnaké="" aspoň="" v="" jednom="" z="" týchto="" 7="" dní.="" pre="" účastníkov="" s="" nezhodnými="" kategóriami="" dávkovania="" liekov="" sa="" počiatočná="" zmena="" v="" kategórii="" použila="" na="" kvantifikáciu="" vplyvu="" použitia="" kinetickej="" rovnice="" egfr="" alebo="" crcl.="" 95-percentné="" intervaly="" spoľahlivosti="" pre="" percentá="" zhody="" a="" nesúladu="" sa="" vypočítali="" pomocou="" binomických="" rozdelení.="" bola="" tiež="" vykonaná="" analýza="" citlivosti,="" kde="" tie,="" ktorých="" odhady="" (štandardné="" verzus="" kinetické)="" boli="" od="" seba="" menšie="" ako="" 5="" ml/min="" alebo="" 5="" ml/min/1,73="" m2,="" boli="" započítané="" do="" podielu="" tých,="" ktorí="" nevyžadovali="">

Tabuľka 1. Základné charakteristiky všetkých subjektov FACTT boli zahrnuté do analýzy kinetickej GFR a potom rozdelené prítomnosťou a neprítomnosťou AKI.

Údaje sú zobrazené ako priemer ± SD, medián [IQR] a n ( percentá ).

Analýzy prispôsobené tekutinám

Pretože štúdia FACTT zahŕňala stratégiu hospodárenia s tekutinami a preťaženie tekutinami môže ovplyvniť stanovenie sérového kreatinínu a AKI [24], bola dokončená sekundárna analýza s použitím kreatinínu upraveného pre tekutiny pomocou metódy opísanej Macedom et al [30]. Pre každý deň štúdie sa vypočítala kumulatívna bilancia tekutín počas štúdie pomocou 24-hodinového príjmu a výdaja tekutín, kde Upravte Cr=SCr *[1 plus na kumulatívnu čistú bilanciu tekutín/TBW]. Skúmali sme podiel jedincov vyžadujúcich reklasifikáciu dávkovania lieku v 4 skupinách: tí, ktorí nemali AKI pred alebo po úprave rovnováhy tekutín, tí, ktorí mali AKI len po úprave rovnováhy tekutín, tí, ktorí mali AKI predtým, ale nie po úprave rovnováhy tekutín a tí s AKI pred aj po úprave rovnováhy tekutín, ako bolo opísané vyššie.

Štatistické analýzy

Rozdiely v priemeroch sa porovnávali pomocou analýzy rozptylu (ANOVA), zatiaľ čo rozdiely v poradí sa porovnávali pomocou Kruskal-Wallisovho testu. Rozdiely v proporciách boli vykonané pomocou Pearsonovho chí-kvadrát testu. Analýza údajov sa uskutočnila s použitím Stata 15.1 (StataCorp, College Station, TX). Hodnoty P < 0,05="" sa="" považovali="" za="" štatisticky="">

cistanche môže tonizovať obličky

Výsledky

Celkovo bolo vylúčených 54 účastníkov FACTT v dôsledku požiadavky na dialýzu alebo smrti v priebehu 1. dňa od náboru [N=28] alebo chýbajúcich údajov, ktoré neumožňovali kinetické odhady [N=26]. Konečná populácia pozostávala z 946 účastníkov so základnými charakteristikami uvedenými v tabuľke 1. 496 (52 percent) vyvinulo AKI do 7 dní od zaradenia. Ďalších 110 účastníkov vyvinulo AKI neskôr v štúdii, ale pre túto analýzu sa nepovažovalo za AKI. Vek, pohlavie a hmotnosť boli podobné medzi ľuďmi s AKI a bez AKI. Bolo však výrazne viac Afroameričanov, ktorí mali AKI. Pacienti, u ktorých sa vyvinula AKI, mali tiež väčšiu pravdepodobnosť, že budú mať cukrovku, hypertenziu a na začiatku mali vyšší kreatinín. V čase náboru mali tiež väčšiu pravdepodobnosť, že budú mať väčšiu závažnosť ochorenia, s vyššou mierou používania vazopresorov a vyšším skóre akútnej fyziológie a chronického zdravotného stavu III (APACHE III). V primárnej analýze (kde nedošlo k žiadnej úprave pre rozdiely v rovnováhe tekutín medzi liečebnými ramenami) bolo menej pravdepodobné, že účastníci s AKI ako tí bez AKI boli randomizovaní do ramena s liberálnymi tekutinami (45 vs. 54 percent, p.<0.01), similar="" to="" prior="" work="" [24,31].="" those="" with="" aki="" had="" fewer="" ventilator-free="" days="" (median="" 10="" vs="" 21,="" p="" <="" 0.01)="" and="" higher="" 60-day="" mortality="" (16%="" vs="" 34%,="" p="" <="" 0.01).="">

Ďalej sme porovnávali dávkovanie liekov CrCl alebo eGFR kategórie (*60, 30–59, 15–29 a<15ml min)="" using="" standard="" and="" kinetic="" estimates.="" fig="" 2="" illustrates="" crcl="" over="" time="" in="" a="" subject="" who="" had="" to="" worsen="" aki="" followed="" by="">obnovenie obličiek.U tohto subjektu boli kinetické odhady nižšie ako CrCl pri nastavení AKI a zhoršovanífunkcie obličiek, zatiaľ čo kinetické odhady boli vyššie ako CrCl počas regenerácie.

Keď sa kinetické odhady porovnali so štandardnými odhadmi, 19,3 percenta [95 percent CI 16,8 percenta – 21,9 percenta ] účastníkov a 23,4 percenta [95 percent CI 20,7 percenta – 26,1 percenta] vyžadovalo akúkoľvek zmenu v kategórii dávkovania aspoň jeden deň štúdie s použitím CG CrCl a neupravené pre rovnice BSA CKD-EPI (tabuľka 2). U pacientov s AKI bola väčšia pravdepodobnosť, že budú mať nezhodné kategórie štandardného a kinetického dávkovania. Napríklad, keď sa použil CG CrCl, 33,5 percenta [95 percent CI 29,3 percenta – 37,6 percenta ] osôb s AKI oproti 3,8 percenta [95 percent CI 2,0 percenta -5,5 percenta ] osôb bez AKI potrebovalo akékoľvek AKI väčšinou vyžadovali úpravu dávkovania počas poklesu sérového Cr, čo pravdepodobne predstavuje zotavenie z AKI. V analýze citlivosti sme odstránili malé zmeny (< 5ml/min="" between="" kinetic="" and="" non-kinetic="" estimates)="" from="" the="" recategorization="" analysis.="" for="" example,="" in="" the="" sensitivity="" analysis,="" if="" the="" crcl="" was="" 32ml/min="" and="" the="" kinetic="" crcl="" was="" 28ml/min,="" the="" participant="" was="" not="" considered="" to="" have="" a="" change="" in="" the="" medication="" dosing="" category="" for="" that="" day.="" there="" was="" a="" smaller="" proportion="" of="" individuals="" with="" discordant="" dosing="" categories="" (13.6%="" for="" cg="" cl,="" [95%="" ci="" 11.4%-15.8%];="" 16.0%="" [95%="" ci="" 13.7–18.4%]="" for="" ckd-epi="" egfr,="" s1="" table)="" but="" the="" proportion="" was="" still="">

kinetické odhady. Vodorovné čiary na obrázku vymedzujú kategórie dávkovania FDA (napr. 15, 30 a 60 ml/min). Po rýchlom vzostupe kreatinínu počas vývoja závažnej AKI klesla kinetická CG CrCl v rámci dávkovej kategórie 15–30 ml/min v deň 1, zatiaľ čo dávková kategória CG CrCl bola 30–60 ml/min. Tento subjekt by sa v tento deň považoval za nezhodné kategórie dávkovania liekov. Naopak, v deň 7 je kinetický odhad vyšší ako CG CrCl kvôli oneskoreniu poklesu SCr počas obnovy obličiek. Použitím rovnice CKD-EPI sa nezhodné kategórie dávkovania liekov vyskytli iba v deň 1. V iných dňoch štúdie boli kategórie dávkovania liekov zhodné.

Table 2. Dosing recategorization using kinetic estimates of CrCl and eGFR. The percentage of patients who required recategorization with the use of kinetic estimates of each formula is shown, stratified by AKI status. The number of drug dosing categories crossed (>60, 30–60, 15–29, < 15 ml/min) sa vzťahuje na počiatočný deň štúdie, kedy bolo potrebné opätovné dávkovanie.

Pre daného účastníka môže použitie kinetických odhadov ovplyvniť len prax dávkovania liekov v podskupine dní štúdie. Ako ilustrujú údaje od účastníka štúdie s AKI na obr. 2, kinetické odhady by zmenili denné dávkovacie postupy v 3 zo 7 dní štúdie (1., 3. a 7. deň). Keď sme skúmali jednotlivé dni pre celú populáciu štúdie (tabuľka 3), nezrovnalosť v dávkovaní bola pozorovaná v 4,6 percentách z celkového počtu dní pri použití CG CrCl a v 6.{10}} percentách z celkového počtu dní pri použití rovnice CKD-EPI (tabuľka S2 ). Bez ohľadu na stav AKI sa zhoda medzi CG CrCl a kinetickými GFR odhadovanými kategóriami liekov znížila s nižšou GFR. U pacientov s AKI sa nezrovnalosť v dávkovaní lieku zvýšila na 8,5 percenta z celkového počtu dní pri použití rovnice CG CrCl a na 10,2 percenta z celkového počtu dní pri použití rovnice CKD-EPI. Nezhoda sa vyskytla pri zakladaní AKI aj pri obnove. Nezrovnalosti sa vyskytli najčastejšie bezprostredne po zaradení do štúdie a časom sa znižovali (tabuľka S3). Pokles nesúladu nadčasu bol výraznejší, keď sa použil CG CrCl v porovnaní s rovnicou CKD-EPI.

Ako konečná analýza citlivosti, pretože štúdia FACTT zahŕňala špecifickú stratégiu hospodárenia s tekutinami, analýza sa zopakovala s použitím SCr s korekciou tekutín, ako je opísané v Macedo et al (tabuľka S4) [30]. 3 subjekty boli vylúčené, pretože mali iba 1 deň údajov o tekutinách. S korekciou tekutín sa podiel subjektov vyžadujúcich rekategorizáciu dávkovania lieku celkovo zvýšil (z 19,4 percenta na 23,4 percenta pri použití rovnice CG CrCl a z 23,4 percenta na 25,2 percenta pri použití rovnice CKD-EPI). Rekategorizácia sa vyskytla najmenej u tých, ktorí nespĺňali definíciu AKI pomocou hodnôt kreatinínu buď bez korigovaných alebo korigovaných tekutinami (3,2 percenta pri použití rovnice CG CrCl a 3,9 percenta pri použití rovnice CKD-EPI) a najviac u tých, ktorí splnili definície AKI pomocou skupina bez korigovania tekutín aj skupina s korekciou tekutín (44,0 percent s použitím rovnice CG CrCl a 44,2 percent s použitím rovnice CKD-EPI).

Tabuľka 3. Rekategorizácia dávkovania podľa dní štúdie. Porovnanie kategórií dávkovania pre všetky dni štúdie s použitím kinetického versus štandardného Cockcroft Gault CrCl u všetkých subjektov a potom rozdelené podľa stavu AKI. Subjekty pozdĺž uhlopriečky majú zhodné dávkovanie lieku pomocou dvoch odhadov, zatiaľ čo subjekty v mimodiagonálnych bunkách majú nezhodné dávkovanie lieku pomocou dvoch odhadov. K väčšine opakovaných dávok lieku dochádza u jedincov, ktorí zažili AKI.

Diskusia

V súčasnosti neexistuje štandardizovaný spôsob dávkovania liekov v AKI podávaných kolísavofunkcie obličieka filtračné markery, ako je SCr. To je problematické počas vývoja AKI, keď CrCl alebo eGFR nadhodnotia funkciu obličiek a môže viesť k akumulácii liečiva a potenciálnej toxicite, ako aj počas obnovy obličiek, keď CrCl alebo eGFR podhodnotia funkciu obličiek a terapeutické hladiny liečiva sa nemusia dosiahnuť. Bolo zaujímavé použitie kinetických rovníc na spresnenie odhadov funkcie obličiek. Tu ukazujeme na kriticky chorej populácii pacientov s ARDS, že použitie rovnice kinetického odhadu podľa Chen môže ovplyvniť dávkovanie lieku u štvrtiny kriticky chorých pacientov. Spomedzi pacientov s AKI by dávkovanie lieku ovplyvnilo 33,5 percenta a 37,9 percenta pacientov, ktorí by použili rovnicu CrCl a rovnicu CKD-EPI, v uvedenom poradí.

Ďalej sme zistili, že kinetická rovnica najviac ovplyvňuje dávkovanie liečiva pri nižších eGFR. Môže to byť spôsobené tým, že pri nižších odhadoch funkcie obličiek má úprava 50 ml/min (napr. zo 60 na 10 ml/min) pomocou kinetickej rovnice za následok zmenu dvoch kategórií dávkovania. Naopak, pri vyšších úrovniach funkcie obličiek by podobné úpravy (napr. zo 120 na 70 ml/min) nevyžadovali žiadne opätovné dávkovanie lieku. Vplyv kinetických rovníc je tiež najvýraznejší v prvých dňoch hospitalizácie a časom sa znižuje, najmä ak sa použil kinetický CrCl namiesto kinetickej rovnice CKD-EPI. Domnievame sa, že rozdielny vplyv týchto dvoch rovníc v priebehu času je sekundárny k nižším hodnotám sérového kreatinínu pozorovaným počas zotavovania obličiek neskôr počas hospitalizácie. Tradične vedie rovnica CG CrCl k vyšším odhadomfunkcie obličiekv porovnaní s rovnicou CKD-EPI pri nízkych hodnotách sérového kreatinínu a ako je opísané vyššie, pri vyšších hladinách odhadovanej funkcie obličiek je menej pravdepodobné, že kinetické úpravy povedú k zmenám v kategóriách dávkovania liekov.

V posledných rokoch sa Chenova kinetická rovnica stále viac používa a overuje v rôznych prostrediach. V prostredí intenzívnej starostlivosti sa keGFR pri predpovedaní darilo lepšie ako niekoľko nových biomarkerovobnovenie obličieka veľké nepriaznivéobličkyudalosti [11]. KeGFR sa testoval aj u pacientov podstupujúcich kardiochirurgický výkon na predpovedanie AKI a operačnej mortality [14]. Rovnica bola implementovaná aj v populácii po transplantácii obličky na zlepšenie včasnej detekcie AKI u žijúcich darcov [32], na predpovedanie oneskorenej funkcie štepu u príjemcov obličkového transplantátu [10,13] a ako sekundárny koncový bod pre randomizovanú klinickú štúdiu, v ktorej boli randomizovaní na vyvážené soľné roztoky (Plasma-Lyte) oproti normálnemu fyziologickému roztoku s tendenciou k lepšiemu keGFR [33]. Tieto štúdie spolu ukazujú, že keGFR zlepšuje predikciu a pochopenie funkcie obličiek pri AKI, keď sérový kreatinín rýchlo kolíše. Existujú však obmedzené štúdie hodnotiace keGFR na účely dávkovania liekov [19,20]. Harada [19] a kol. porovnávali namerané koncentrácie vankomycínu s predpokladanými koncentráciami vankomycínu odvodenými pomocou rôznych odhadov funkcie obličiek, ale predpovedaná koncentrácia [34] bola odvodená z CG CrCl, čo skresľuje výsledky v prospech rovnice CG. Pri dávkovaní liekov vedených lekárnikom sa zvykne používať CG CrCl, pretože predchádzajúce usmernenia US Food and Drug Administration o farmakokinetických kategóriách sú založené na CrCl. Na rozdiel od toho nefrológovia zvyčajne používajú odhady eGFR na dávkovanie liekov pri CKD, čo môže viesť k rozdielnym odporúčaniam pre dávkovanie [35,36].

cistanche môže zlepšiť funkciu obličiek

V AKI fungujú odhadové rovnice v ustálenom stave zle. V štúdii uskutočnenej Bragadottirom a spol. [37], chyba v rámci skupiny bola 68,7 percent , 67,7 percent a 68.0 percent pre MDRD eGFR, CKD-EPI eGFR a CG CrCl v tomto poradí v porovnaní s nameranou GFR (meranou pomocou 51Cr-EDTA) na začiatku AKI. Rovnice, ktoré zodpovedajú za kinetiku SCr, môžu zlepšiť hodnotenie funkcie obličiek pri AKI. V malých predchádzajúcich štúdiách sa ukázalo, že Jelliffov vzorec, jedna z prvých kinetických rovníc GFR, je lepší ako odhadové rovnice [6,38]. V AKI eGFR podľa vzorcov CG CrCl, MDRD eGFR a Jelliffe nadhodnocovali klírens kreatinínu v moči v 80 percentách, v 33 percentách a v 10 percentách prípadov [38]. Hoci vzorec podľa Chen nebol testovaný, tieto výsledky naznačujú, že kinetické prístupy môžu zlepšiť hodnoteniefunkcie obličiekv AKI. V porovnaní s predchádzajúcimi vzorcami poskytuje vzorec Chen algebraickú jednoduchosť, ktorá umožňuje ľahšiu implementáciu do klinickej praxe.

Naša štúdia sa snažila určiť vplyv keGFR na dávkovanie lieku, ak bol keGFR široko aplikovaný do elektronických zdravotných záznamov, čím sa eliminuje potreba časovo náročných meraní klírensu moču. Hoci terapeutické monitorovanie hladiny liečiva možno použiť pre určité lieky (napr. vankomycín), existuje relatívne málo liekov, pri ktorých je možné monitorovanie v reálnom čase. Bežne používané, dôležité lieky u kriticky chorých pacientov často vyžadujú opakované dávkovanie na základe kategórie GFR. Napríklad rozsah terapeutickej dávky cefepimu sa pohybuje od 2 g každých 8 hodín pri normálnej funkcii obličiek po 1 g intravenózne každých 24 hodín pri nastavení GFR < 10="" ml/min="" pri="" pseudomonálnych="" infekciách.="" akumulácia="" cefepimu="" môže="" viesť="" k="" encefalopatii="" a="" kóme,="" avšak="" poddávkovanie="" môže="" viesť="" k="" nedostatočnej="" liečbe="" infekcií.="" začlenenie="" kegfr="" do="" elektronického="" zdravotného="" záznamu="" môže="" pomôcť="" poskytovateľom="" kritickej="" starostlivosti="" ľahko="" upraviť="" denné="" dávkovanie="" cefepimu,="" aby="" sa="" predišlo="" toxicite="" pri="" zhoršovaní="" aki,="" a="" čo="" je="" rovnako="" dôležité,="" vyhnúť="" sa="" poddávkovaniu="">obnovenie obličiek. Budúce prístupy môžu zahŕňať aj použitie nových filtračných biomarkerov, ako je cystatín C a meranie GFR v reálnom čase, ktoré budú pravdepodobne čoskoro dostupné na vyhodnotenie klírensu liečiva v AKI. Je však nepravdepodobné, že meranie GFR v reálnom čase bude možné implementovať u všetkých pacientov vo všetkých nastaveniach. Preto sú potrebné ďalšie štúdie na porovnanie keGFR s nameranou GFR, aby sa umožnil nákladovo efektívny a efektívny spôsob odhadu GFR v AKI.

Medzi silné stránky tejto štúdie patrí použitie rôznorodej, veľkej populácie kriticky chorých s dennými údajmi o kreatiníne. Vybrali sme kategórie dávkovania liekov, ktoré sú veľké a klinicky významné. Výsledky by preto mali byť relatívne spoľahlivé na malé zmeny v eGFR. Okrem toho chýbajú obmedzené údaje. V prípadoch, keď boli pacienti vylúčení z dôvodu nedostupnosti kinetických odhadov v dôsledku úmrtia/včasnej dialýzy, predpokladá sa, že ak by sa kinetická GFR aplikovala neskôr, zvýšil by sa podiel účastníkov, ktorí potrebujú úpravu dávkovania aplikáciou keGFR. Táto štúdia teda poskytuje relatívne konzervatívny odhad tých, ktorých by sa to týkalo.

Táto štúdia má určité obmedzenia. Po prvé, zatiaľ čo sme kvantifikovali podiel účastníkov a dní, ktoré si vyžadovali zmenu dávkovania liekov, nemali sme k dispozícii toxicitu ani hladiny liekov; v skutočnosti sú hladiny liečiva zriedkavo dostupné na usmernenie dávkovania. Preto nemôžeme identifikovať, či by opätovné dávkovanie liekov pomocou týchto kinetických vzorcov priamo ovplyvnilo výsledky účastníkov. Vyššia úmrtnosť bola pozorovaná u tých, ktorí by potrebovali predávkovanie liekov, ale to je pravdepodobne spôsobené skôr závažnosťou ochorenia spojeného s AKI než toxicitou liekov alebo subterapeutickými liekmi.

Závery

V tejto veľkej kriticky chorej populácii s ARDS a celkovou mierou AKI 52 percent sa použitie kinetických odhadovfunkcie obličiekby pravdepodobne ovplyvnilo dávkovanie drog u štvrtiny všetkých subjektov počas prvého týždňa prijatia. Väčšina tohto predávkovania liekom by sa vyskytla u účastníkov s AKI a v tejto analýze by bolo ovplyvnených približne 8 až 10 percent dní štúdie medzi pacientmi s AKI. Rozsah opakovaného dávkovania lieku, ktorý sa môže vyskytnúť u kriticky chorých pacientov pri použití keGFR, si teda vyžaduje ďalšie štúdie na ďalšie testovanie klinickej užitočnosti keGFR.

Podporujúce informácie

Tabuľka S1. Analýza citlivosti eliminujúca zmeny v kategórii dávkovania v dôsledku rozdielov menších ako 5 ml/min medzi štandardnými a kinetickými odhadmi. (DOCX)

Tabuľka S2. Zmeny kategórie dávkovania pomocou štandardného a kinetického CKD-EPI eGFR. (DOCX)

Tabuľka S3. Nezhodné kategórie dávkovania v oboch rovniciach počas dní štúdie. (DOCX)

Tabuľka S4. Analýza štandardnej verzus kinetickej funkcie obličiek upravená pre tekutiny. (DOCX)

Poďakovanie

Chceli by sme oceniť príspevky účastníkov FACTT, ktorí prispeli údajmi pre našu analýzu.

Autorské príspevky

Konceptualizácia: Yuenting D. Kwong, Kathleen D. Liu. Spracovanie údajov: Yuenting D. Kwong, Kathleen D. Liu. Formálna analýza: Yuenting D. Kwong

Vyšetrovanie: Yuenting D. Kwong.

Metodika: Yuenting D. Kwong, Sheldon Chen, Rima Bouajram, Fanny Li, Kala M. Mehta, David V. Glidden, Kathleen D. Liu.

Dozor: Kathleen D. Liu. Vizualizácia: Rima Bouajram.

Písanie – pôvodný návrh: Yuenting D. Kwong.

Písanie – recenzia a úprava: Yuenting D. Kwong, Sheldon Chen, Rima Bouajram, Fanny Li, Michael A. Matthay, Kala M. Mehta, David V. Glidden, Kathleen D. Liu.

cistanche pre obličky

Referencie

1. Uchino S, Kellum JA, Bellomo R, Doig GS, Morimatsu H, Morgera S, a kol. Akútne zlyhanie obličiek u kriticky chorých pacientov: medzinárodná, multicentrická štúdia. JAMA. 2005; 294: 813-818.

2. Mehta RL, Pascual MT, Soroko S, Savage BR, Himmelfarb J, Ikizler TA a kol. Spektrum akútneho zlyhania obličiek na jednotke intenzívnej starostlivosti: skúsenosti PICARD. Kidney Int. 2004; 66: 1613–1621.

3. Chertow GM, Burdick E, Honor M, Bonventre JV, Bates DW. Akútne poškodenie obličiek, úmrtnosť, dĺžka pobytu a náklady u hospitalizovaných pacientov. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 3365-3370.

4. Mark Moran S, Myers BD. Priebeh akútneho zlyhania obličiek bol študovaný pomocou modelu kinetiky kreatinínu. Kidney International. 1985; 27: 928-937.

5. Chiou WL, Hsu FH. Nová jednoduchá a rýchla metóda na monitorovanie funkcie obličiek založená na farmakokinetickom zvážení endogénneho kreatinínu =. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1975; 10: 315-330. PMID: 1153839

6. Jelliffe R. Odhad klírensu kreatinínu u pacientov s nestabilnou funkciou obličiek, bez vzorky moču. Am J Nephrol. 2002; 22: 320-324.

7. Jelliffe RW, Jelliffe SM. Počítačový program na odhad klírensu kreatinínu z nestabilných hladín kreatinínu v sére, veku, pohlavia a hmotnosti. Matematické biovedy. 1972; 14: 17–24.

8. Yashiro M, Ochiai M, Fujisawa N, Kadoya Y, Kamata T. Hodnotenie odhadovaného klírensu kreatinínu pred ustáleným stavom pri akútnom poškodení obličiek kinetikou kreatinínu. Clin Exp Nephrol. 2012; 16: 570-579.

9. Chen S. Úprava rovnice klírensu kreatinínu na odhadnutie kinetickej GFR, keď sa plazmatický kreatinín akútne mení. JASON. 2013; 24: 877-888.

10. Pianta TJ, Endre ZH, Pickering JW, Buckley NA, Peake PW. Kinetický odhad GFR zlepšuje predikciu dialýzy a zotavenia po transplantácii obličky. PLoS ONE. 2015; 10: e0125669.

11. Dewitte A, Joannès-Boyau O, Sidobre C, Fleureau C, Bats ML, Derache P, a kol. Kinetické eGFR a nové biomarkery AKI na predpovedanie obnovy obličiek. Clin J Am Soc Nephrol. 2015; 10: 1900–1910.

12. O'Sullivan ED, Doyle A. Klinická užitočnosť rýchlosti kinetickej glomerulárnej filtrácie. Clin Kidney J. 2017; 10: 202-208.

13. Endre ZH, Pianta TJ, Pickering JW. Včasná diagnostika akútneho poškodenia obličiek pomocou kinetického eGFR a pomeru vylučovania kreatinínu k produkcii, E/eG — kreatinín môže byť užitočný! Nephron. 2016; 132: 312-316.

14. Seelhammer TG, Maile MD, Heung M, Haft JW, Jewell ES, Engoren M. Kineticko odhadol rýchlosť glomerulárnej filtrácie a akútne poškodenie obličiek u pacientov s kardiochirurgickým zákrokom. J Crit Care. 2016; 31: 249-254.

15. de Oliveira Marques F, Oliveira SA, de Lima E Souza PF, Nojoza WG, da Silva Sena M, Ferreira TM a kol. Kinetická odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie u kriticky chorých pacientov: nad rámec klasifikačného systému závažnosti akútneho poškodenia obličiek. Crit Care. 2017; 21:280.

16. Pickkers P, Ostermann M, Joannidis M, Zarbock A, Hoste E, Bellomo R a kol. Agenda intenzívnej medicíny o akútnom poškodení obličiek. Intensive Care Med. 2017; 43: 1198-1209. PMID: 28138736 17. Chawla LS, Bellomo R, Bihorac A, Goldstein SL, Siew ED, Bagshaw SM a kol. Akútne ochorenie obličiek a zotavenie obličiek: správa o konsenze pracovnej skupiny Iniciatívy pre kvalitu akútneho ochorenia (ADQI) 16. Nat Rev Nephrol. 2017; 13: 241-257. PMID: 28239173

18. Chen S. Kinetická glomerulárna filtrácia v rutinnej klinickej praxi - aplikácie a možnosti. Adv Chronic Kidney Dis. 2018; 25: 105-114.

19. Harada D, Uchino S, Kawakubo T, Takinami M. Predvídateľnosť koncentrácií vankomycínu v sére pomocou vzorca odhadovanej kinetickej rýchlosti glomerulárnej filtrácie pre kriticky chorých pacientov. Int. J. Clin. Pharmacol. 2018; 56: 612-616.

20. Carrie´ C, Rubin S, Sioniac P, Breilh D, Biais M. Rýchlosť kinetickej glomerulárnej filtrácie nie je zameniteľná s nameraným klírensom kreatinínu na predikciu podexpozície piperacilínu u kriticky chorých pacientov s augmentovaným renálnym klírensom. Intenzívna starostlivosť. 2018; 22: 177.

21. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF, Feldman HI, a kol. Nová rovnica na odhad rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Ann Intern Med. 2009; 150: 604-612.

22. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. Presnejšia metóda na odhad rýchlosti glomerulárnej filtrácie zo sérového kreatinínu: nová predikčná rovnica. Modifikácia stravy v študijnej skupine renálnych chorôb. Ann Intern Med. 1999; 130: 461-470. PMID: 10075613

23. Ministerstvo zdravotníctva a sociálnych služieb USA. Usmernenie pre priemysel: Farmakokinetika u pacientov s poruchou funkcie obličiek – Návrh štúdie, analýza údajov a vplyv na dávkovanie a označovanie. Úrad pre potraviny a liečivá. Centrum pre hodnotenie a výskum drog; 2010. Dostupné

24. Liu KD, Thompson BT, Ancukiewicz M, Steingrub JS, Douglas IS, Matthay MA a kol. Akútne poškodenie obličiek u pacientov s akútnym poškodením pľúc: Vplyv akumulácie tekutín na klasifikáciu akútneho poškodenia obličiek a súvisiace výsledky. Crit Care Med. 2011; 39: 2665-2671. PMID: 21785346

25. The National Heart Lung, Network BIARDS (ARDS) CT. Porovnanie dvoch stratégií riadenia tekutín pri akútnom poškodení pľúc. New England Journal of Medicine. 2006; 354: 2564–2575. PMID: 16714767

26. Sieť klinických skúšok pre syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS) National Heart, Lung and Blood Institute, Wheeler AP, Bernard GR, Thompson BT, Schoenfeld D, Wiedemann HP a kol. Pľúcna artéria verzus centrálny venózny katéter na vedenie liečby akútneho poškodenia pľúc. N Engl J Med. 2006; 354: 2213–2224. PMID: 16714768

27. Cockcroft DW, Gault MH. Predpoveď klírensu kreatinínu zo sérového kreatinínu. Nephron. 1976; 16: 31-41. PMID: 1244564

28. Stevens LA, Nolin TD, Richardson MM, Feldman HI, Lewis JB, Rodby R a kol. Porovnanie odporúčaní pre dávkovanie liekov na základe nameraných GFR a rovníc odhadu funkcie obličiek. Am J Kidney Dis. 2009; 54: 33-42. PMID: 19446939

29. Jones GR. Odhad funkcie obličiek pre rozhodnutia o dávkovaní liekov. Clin Biochem Rev. 2011; 32: 81-88. PMID: 21611081

30. Macedo E, Bouchard J, Soroko SH, Chertow GM, Himmelfarb J, Ikizler TA a kol. Akumulácia tekutín, rozpoznanie a určenie štádia akútneho poškodenia obličiek u kriticky chorých pacientov. Crit Care. 2010; 14: R82.

31. Grissom CK, Hirshberg EL, Dickerson JB, Brown SM, Lanspa MJ, Liu KD a kol. Tekutinový manažment so zjednodušeným konzervatívnym protokolom pre syndróm akútnej respiračnej tiesne*. Crit Care Med. 2015; 43: 288-295. PMID: 25599463

32. Hekmat R, Eshraghi H, Esmailpour M, Hassankhani GG. Odhad rýchlosti kinetickej glomerulárnej filtrácie v porovnaní s inými vzorcami na vyhodnotenie štádia akútneho poškodenia obličiek skoro po darovaní obličky. Exp Clin Transplant. 2017; 15: 104-109. PMID: 28260446

33. Weinberg L, Harris L, Bellomo R, Merino FL, Story D, Eastwood G, et al. Účinky intraoperačného a skorého pooperačného normálneho fyziologického roztoku alebo Plasma-Lyte 148® na hyperkaliémiu pri transplantácii obličiek od mŕtveho darcu: dvojito zaslepená randomizovaná štúdia. British Journal of Anaesthesia. 2017; 119: 606-615.

34. Yasuhara M, Iga T, Zenda H, Okumura K, Oguma T, Yano Y a kol. Populačná farmakokinetika vankomycínu u dospelých japonských pacientov. Ther Drug Monit. 1998; 20: 139-148. PMID: 9558127 35. Gill J, Malyuk R, Djurdjev O, Levin A. Použitie rovníc GFR na úpravu dávok liekov v staršej multietnickej skupine – varovný príbeh. Transplantácia nefrolového číselníka. 2007; 22: 2894-2899. PMID: 17575316

36. Golik MV, Lawrence KR. Porovnanie odporúčaní pre dávkovanie antimikrobiálnych liekov na základe dvoch metód hodnotenia funkcie obličiek: Cockcroft-gault a úprava stravy pri ochorení obličiek. Farmakoterapia. 2008; 28: 1125–1132.

37. Bragadottir G, Redfors B, Ricksten SE. Hodnotenie rýchlosti glomerulárnej filtrácie (GFR) u kriticky chorých pacientov s akútnym poškodením obličiek – skutočná GFR verzus klírens kreatinínu v moči a rovnice odhadu. Crit Care. 2013; 17: R108.

38. Bouchard J, Macedo E, Soroko S, Chertow GM, Himmelfarb J, Ikizler TA a kol. Porovnanie metód na odhad rýchlosti glomerulárnej filtrácie u kriticky chorých pacientov s akútnym poškodením obličiek. Transplantácia nefrolového číselníka. 2010; 25: 102-107.