Príčina zlyhania obličiek: Expozícia ťažkým kovom

ČASŤ Ⅰ: Starnutie obličiek – ovplyvnené vystavením ťažkým kovom a suplementáciou selénu

Ďalšie informácie:{0}}

Jan Aaseth, Jan Alexander, Urban Alehagen, Alexey Tinkov, Anatoly Skalny, Anders Larsson, Guido Crisponi a Valeria Marina Nurchi

1. Úvod

TheobličkyZdá sa, že je hlavným miestom zmien súvisiacich s vekom, okrem toho, že je cieľom mnohých látok znečisťujúcich životné prostredie [1]. Dlhodobé vystavenie saťažké kovyako ortuť, olovo a kadmium môžu urýchliť zhoršenie funkcie obličiek súvisiace s vekom, čo možno čiastočne pripísať tendencii akumulácieťažké kovyvobličkypri spracovaní primárneho moču. V dôsledku predlžujúcej sa dĺžky života ľudí žijúcich v modernom svete spolu so zvyšujúcou sa úrovňou environmentálnych kovových polutantov s dlhými polčasmi eliminácie je pravdepodobné, že starší jedinci dnes akumulujú vyššie hladiny takýchto toxických látok ako jednotlivci pred niekoľkými desaťročiami. . Okrem toho sa zvyšuje počet starších ľudí. Celosvetovo je viac ako 10 percent populácie staršej ako 60 rokov a predpokladá sa, že toto percento do roku 2050 výrazne vzrastie [2]. Dôkladné pochopenie vplyvu veku na rôzne orgány, vrátaneobličky, je kľúčová pri riadení všeobecnej zdravotnej starostlivosti, pretože starší jedinci tvoria významnú časť zdravotníckych pacientov.

V starnutí dochádza k početným fyziologickým zmenámobličky, najmä po 70. roku života. Hoci sa zdá, že zdraví starší jedinci sú schopní udržať si normálnu funkciu obličiek napriek významným štrukturálnym a fyziologickým zmenám, dosahuje sa to na úkor funkčnej rezervy obličiek. Keď sa však funkčná rezerva stratí, obličky majú zníženú schopnosť reagovať na vonkajšie výzvy, vrátane zníženej schopnosti eliminovať toxické látky. Starí jedinci teda môžu byť náchylnejší ako mladší, keď sú im vystavenítoxickýkovyz prostredia.

Proces starnutia vedie k početným zmenám na bunkovej a molekulárnej úrovni. Jedna z týchto zmien zahŕňa zníženú schopnosť opraviť poškodené bunky [3]. Súčasne sú vo vyšších hladinách exprimované reaktanty akútnej fázy, ako je napr. 4].

Mitochondriálne poranenia sa zdajú byť dôležitým faktorom pri starnutí buniek. Teória voľných radikálov starnutia [5] uvádza, že tvorba a únik ROS (reactive oxygen species) z mitochondriálneho dýchacieho reťazca sa zvyšuje s vekom a vedie k intracelulárnemu oxidačnému poškodeniu. Deteriorácia mitochondriálnej DNA poškodí funkciu dýchacieho reťazca, čo je sprevádzané dodatočnou tvorbou ROS a poraneniami DNA. Predpokladá sa, že tieto udalosti zahŕňajú nepretržitý cyklus tvorby reaktívnych radikálov, ktorý môže viesť k zrýchlenému starnutiu [6]. Niekoľko štúdií ukázalo, že starnutie súvisí s klesajúcou expresiou rôznych enzýmov súvisiacich s antioxidačným stresom, ako sú superoxiddismutázy (SOD1 a SOD2), kataláza a glutatiónperoxidázy (GPX) [7]. Zníženie aktivity týchto ochranných enzýmov môže viesť k ďalšiemu zvýšeniu oxidačného stresu a starnutiu buniek. Je známe, že vystavenie ortuti, kadmiu alebo olovu, dokonca aj na nízkej úrovni, ovplyvňuje antioxidačné enzýmové systémy [8,9] a môže tak podporovať zmeny orgánov závislé od veku, najmä vobličky[10]. Cieľom tohto prehľadu je diskutovať o renálnej toxicite zlúčenín ortuti, kadmia a olova u starších jedincov a o možnej ochrannej úlohe zlúčenín síry a selénu.

Ako expozícia ťažkým kovom ovplyvňuje obličky

Kliknutím zobrazíte zdravotné prínosy prášku cistanche a produkty Cistanche

2. Ortuť, kadmium a olovo – nefrotoxické látky znečisťujúce životné prostredie

Jedovatýkovysú hojné vo všeobecnom životnom prostredí a na ešte vyšších úrovniach v niektorých pracovných prostrediach, čo znamená, že ľudia sú vystavení týmtokovyje nevyhnutné. Kumulovaná expozícia u starších jedincov týmto nefrotoxickým polutantom môže podporovať vekovo závislú progresiu poškodenia obličiek [11]. Vzhľadom na ich funkciu ako hlavnej cesty vylučovania z tela,obličkyu starších jedincov sú obzvlášť zraniteľnéHeavy metaltoxicita[10], najmä pre ortuť (Hg), kadmium (Cd) a olovo (Pb). Čo sa týka ortuti, dokonca aj malé expozície z jej použitia v zubných amalgámoch, vakcínach, očných kvapkách a v tradičnej ľudovej medicíne môžu vyvolať nefrotoxické účinky, ktoré môže byť ťažké posúdiť, pretože účinky sa zvyčajne objavia mesiace alebo roky po nízkej alebo strednej expozícii [12,13]. Je známe, že ortuť významne ovplyvňuje ľudské biochemické procesy tým, že zasahuje do komplexného redoxného aparátu používaného na reguláciu prežitia buniek a mitochondriálnej funkcie [14]. Predpokladá sa, že bunky so zvýšeným oxidačným stresom, napríklad v dôsledku zápalovej reakcie u staršieho jedinca, sú za kontrolovaných podmienok náchylnejšie na toxicitu Hg ako zdravé bunky. Ortuť sa vyskytuje v troch hlavných formách, tj. elementárna ortuť (Hg), organická ortuť (napr. CH3Hgt, tu označovaná ako MeHg) a anorganická ortuť (Hg2 plus , Hg), posledné formy sa často vyskytujú ako soli (napr. HgCl2)[15]. Všetky tieto formy majú vplyv naobličky[16]. Zatiaľ čo anorganické Hg zlúčeniny sú dobre známe nefrotoxické činidlá, vystavenie elementárnej ortuti alebo organickej ortuti môže okrem ich neurotoxicity zahŕňať aj nefrotoxicitu. Elementárna ortuť (Hg) je pri izbovej teplote ťažká kvapalina; je vysoko prchavá a pri nasýtení obsahuje pri 25 stupňoch jeden m3 vzduchu 20 mg Hg“, ktorá sa môže rýchlo absorbovať pri vdýchnutí [17]. Po vychytaní sa časť Hg“ oxiduje na nefrotoxickú formu Hg2 plus [18].

Epidemiologické štúdie preukázali poškodenie obličiek nielen po akútnej, ale aj chronickej expozícii rôznym formám ortuti [19,20]. Najzávažnejšia nefropatia je vyvolaná po expozícii anorganickým soliam Hg2 plus [16,21]. Zistilo sa, že akumulácia ortuti v proximálnych tubulárnych bunkách má negatívny vplyv na antioxidačné enzýmy [22]. Preto sa uvádza, že dlhodobé vystavenie ortuti znižuje renálnu expresiu enzýmov zapojených do ochranných účinkov, ako je NADPH-chinón oxidoreduktáza a glutatión S-transferáza [23]. V experimentoch so zdravými potkanmi vystavenými HgCl sa renálne hladiny SOD, katalázy a glutatiónu (GSH) znížili, čo poukazuje na oxidačné účinky Hg2 plus [24]. Zdá sa, že mnohé škodlivé účinky dlhodobého vystavenia ortuti na bunky, dokonca aj pri nízkych dávkach, sú podobné tým, ktoré spôsobuje starnutie.

Pokiaľ ide o kadmium (Cd), silné znečistenie týmto kovom bolo prvýkrát rozpoznané podľa jeho kostného prejavu nazývaného choroba Itai Itai v Japonsku [25]. O niekoľko desaťročí neskôr experimentálne štúdie odhalili škodlivé následky Cd plus zahŕňajúce vážne poškodenie a histologické zmeny vobličkyspolu s renálnou dysfunkciou [25].

V pečeni a iných tkanivách tvorí Cd2 plus komplex s nízkomolekulárnym proteínom metalotioneínom (MT), ktorý môže byť transportovaný a filtrovaný cez glomeruly, po čom nasleduje reabsorpcia do proximálneho tubulínu. Intracelulárne, v tubulárnych bunkách, MT-komplex pri preťažení uvoľňuje voľný Cd2 plus, čím spôsobuje poškodenie obličiek, napr. prostredníctvom narušenia homeostázy vápnika, indukcie oxidačného stresu a downregulácie mitochondriálnych enzýmov [26,27l. Cd-plus-indukované poškodenie proximálneho tubulínu, identifikované ako reabsorpčná dysfunkcia, sa prejavuje charakteristickou proteinúriou, ktorá môže zahŕňať albumín, ale inak dominujú proteíny s nízkou molekulovou hmotnosťou, z ktorých 2-mikroglobulín a N-acetyl{{ 9}}D-glukózaminidáza sa používa ako markery [28]. Zdravotný prieskum vo Švédsku u žien vo veku okolo 6{13}} rokov odhalil súvislosť medzi nízkymi hladinami Cd v moči (okolo 0,6 ug/l) a zvýšenými hladinami N-acetyl- -D-glukózaminidázy v moči, a tiež účinky na GFR [29]. Účinky nízkej hladiny Cd expozície na renálnu tubulárnu funkciu boli tiež pozorované v neskoršej štúdii Wallina a kol. [30]. Pozorovala sa zvýšená náchylnosť pacientov s diabetom na rozvoj tubulárnej dysfunkcie pri nízkej až strednej expozícii Cd2 [31]. Boli hlásené aj súvislosti medzi expozíciou kadmia a arteriálnou hypertenziou [32].

Pokiaľ ide o zlúčeniny olova (Pb), tieto znečisťujúce látky sú zvyčajne ľahko absorbované črevami, ako aj pľúcami po expozícii. Z obehu sa Pb2 plus distribuuje do rôznych tkanív a orgánov, vrátane pečene aobličky, kde môže spôsobiť oxidačné poškodenie buniek, napr. odpojením dýchacieho reťazca v mitochondriách [33]. Na vysvetlenie obličkovej toxicity Pb2 plus boli predložené rôzne hypotézy. Vzhľadom na iónové podobnosti môže Pb2 plus narušiť homeostázu vápnika. V dôsledku toho je stimulované uvoľňovanie Ca2 plus z mitochondrií, sprevádzané otvorením mitochondriálnych prechodných pórov, čo vedie k tvorbe reaktívnych druhov a oxidačnému stresu [34]. Medzi renálnymi bunkami sa zdá, že proximálny tubulín je obzvlášť citlivý na poškodenie vyvolané Pb2 plus a štúdie na primárnych kultúrach buniek proximálnych tubulov potkanov sa zhodovali s predpokladom, že Pb2 plus zvyšuje cytosol Ca2 plus na úkor mitochondriálneho Ca2 plus [35]. . Boli pozorované epidemiologické súvislosti medzi expozíciou olovu a arteriálnou hypertenziou [36]. V prospektívnej štúdii [37] sa zdá, že pozorovaný pokles funkcie obličiek u jedincov stredného a staršieho veku závisí od zásob olova aj od cirkulujúceho olova, pričom pokles funkcie obličiek bol najvýraznejší u jedincov s diabetom alebo hypertenziou pri zaradení. Iná prospektívna štúdia na kohorte s vekom pri zahrnutí takmer 60 rokov a sledovaného obdobia 16 rokov odhalila, že aj nízka expozícia olova bola spojená so zníženou funkciou obličiek [38].

Ťažké kovy ovplyvňujú funkciu obličiek

3. Funkčné zmeny v starnúcich obličkách a úloha environmentálnych polutantov

Podľa Denica et al.[39] takmer 40 percent obličkových glomerulov sa do ôsmej dekády života sklerotizuje. Predpokladá sa, že patogenéza glomerulosklerózy zahŕňa niekoľko faktorov vrátane zmien prietoku krvi a zvýšenej citlivosti na zápalové cytokíny [40]. Fenomén zvýšenej zápalovej odpovede u starších ľudí môže súvisieť so zníženou expresiou sirtuínov J41. Existujúce údaje naznačujú, že expozícia Cd, Hg a Pb môže inhibovať aktivitu SIRT1, a tak pôsobiť prozápalovo [42]. Keďže nefróny sa strácajú v dôsledku starnutia a zápalu, vo zvyšných nefrónoch sa vyskytujú kompenzačné zmeny, ktoré vedú ku glomerulárnej hyperfiltrácii a proteinúrii [43].

Zmeny súvisiace s vekom sa vyskytujú aj v renálnom tubulíne, oi. s intersticiálnym zápalom a fibrózou [4]. Ukladanie kolagénov sprostredkované inváznymi bunkami sa podieľa na patogenéze pomaly sa rozvíjajúcej fibrózy. Štrukturálne zmeny sú paralelné so zmenami tubulárnej funkcie, čo vedie mj. k zníženej schopnosti koncentrovať moč.

Odhaduje sa, že rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) klesá v priemere približne o 10 percent za desaťročie života po dosiahnutí veku približne 50-60 rokov [43]. Tento pokles sa čiastočne pripisuje zníženiu celkového počtu funkčných nefrónov [45]. Starnutie ovplyvňuje aj prietok krvi obličkami, pravdepodobne odráža zmeny srdcového výdaja a zmenenú vaskulárnu rezistenciu v aferentných a eferentných arteriolách [46].

U pacientov s ochoreniami, ako je diabetes a hypertenzia, je pokles renálnych funkcií zvyčajne výraznejší ako u jedincov bez týchto ochorení [47]. Tiež sa ukázalo, že progresia zlyhania obličiek, napríklad v dôsledku zle kontrolovaného diabetu, sa vyskytuje rýchlejšie u starších jedincov v porovnaní s mladšími. Hypertenzia, kardiovaskulárne ochorenia, diabetes alebo metabolický syndróm s inzulínovou rezistenciou, ktoré sú bežné v staršej populácii, sa považujú za významné rizikové faktory rozvoja zjavného zlyhania obličiek [48]. V USA, podobne ako v Európe, má asi 65 percent dospelých vo veku nad 60 rokov diagnostikovanú hypertenziu a podobný trend existuje aj pri cukrovke [49]. Teda spolu s hromadenímťažké kovya iné látky znečisťujúce životné prostredie, choroby ako hypertenzia a diabetes môžu urýchliť fyziologický pokles funkcie obličiek súvisiaci s vekom [10].

Ťažké kovysa z veľkej časti ukladajú v renálnom tubulíne, čo vedie k oveľa vyšším koncentráciámťažké kovyv tubulárnych bunkách ako vo zvyšku tela. Od rťažké kovyspôsobujú najmä poškodenie tubulárnych buniek, typickým vzorom pri otravách ťažkými kovmi je tubulárna proteinúria. Reabsorpcia a koncentrácia kovových iónov v tubulárnych bunkách je zvyčajne proces vyžadujúci energiu, pretože sú vo väčšine prípadov prenášané transportérmi aminokyselín. Vo všeobecnosti je skorým urinárnym markerom tubulárneho poškodenia molekula poškodenia obličiek (KIM-1)50]. Močový 2-mikroglobulín ( , M) sa pravidelne používa na monitorovanie stavu obličiek a podozrenia na zranenia u priemyselných pracovníkov vystavenýchťažké kovy.

Kombinácia dvoch typov expozícií, ateroskleróza aťažké kovy, s najväčšou pravdepodobnosťou zvýši riziko zranenia. Poranenia obličiek sa v klinickej medicíne monitorujú hlavne podľa albumínu v moči a pomeru albumín/kreatinín v moči, ktoré detegujú najmä glomerulárne poranenia, aj keď použitie biomarkerov na tubulárne poškodenie môže poskytnúť dôležité dodatočné informácie.

Hoci vylučovanie nízkomolekulových bielkovín močom je skorým príznakom poškodenia obličiek kadmiom, hyperkalciúria predstavuje aj príznak tubulárnej dysfunkcie a spolu s narušením metabolizmu vitamínu D môže prispieť k rozvoju osteoporózy [51]. .

Expozícia anorganickej ortuti môže viesť k ťažkej proteinúrii s hypoproteinémiou a edémom [52]. Dnes je najbežnejším spôsobom vystavenia ľudí zlúčeninám ortuti požití potravy, predovšetkým rýb kontaminovaných MeHg. Veľké dravé ryby, ako sú mečiar a žraloky, môžu obsahovať vysoké hladiny MeHg a predstavujú hlavný zdroj expozície ortuti [53]. Po požití sa MeHg rýchlo absorbuje gastrointestinálnym traktom, pričom časť sa distribuuje do gastrointestinálneho traktuobličky, väčšinou po biotransformácii na anorganickú formu [54].

Nedávne epidemiologické štúdie na ľudskej populácii naznačujú, že renálna záťaž ortuti sa zvyšuje s vekom [55]. Je zaujímavé, že chronická expozícia MeHg koreluje s rozvojom diabetu typu II a hypertenzie [56]. Zdá sa, že vystavenie ortuti môže zvýšiť progresiu zlyhania obličiek. Štúdia obyvateľov žijúcich v blízkosti bane v juhozápadnej Číne uvádza, že jedinci nad 60 rokov mali vyššiu krvnú ortuť a zvýšený kreatinín v sére v porovnaní s mladšími dospelými v rovnakej oblasti [57I. Celkovo niekoľko štúdií ukázalo, že dlhodobé vystavenie sanefrotoxickýkovy, ako je ortuť, kadmium a olovo, môžu zhoršiť renálnu insuficienciu u starších jedincov [58,59].

Cistanche chráni obličky a zlepšuje funkciu obličiek

4. Interakcie ťažkých kovov s endogénnymi tiolmi

V biologických systémoch, napr. v krvi, sú ióny ortuti a do určitej miery aj kadmium a olovo viazané na biomolekuly obsahujúce tiol, ako je albumín, MT, glutatión (GSH) a cysteín (Cys-SH)[60] ( Postava 1). Čo sa týka vychytávania obličkami, výskum ukázal, že ióny ortuti sú vychytávané v proximálnych tubulárnych bunkách cez luminálny okraj ako Cys-S-konjugát [61]. Keďže konjugát Cys-S-Hg-S-Cys má podobnosť s aminokyselinou cystínom (Cys-SS-Cys) (obrázok 1), zdá sa rozumné, že tento konjugát aminokyselina-ortuť využíva cystínový transportér na vstup do tubulárneho bunky. Podobne sa v dôsledku mimikry s metionínom predpokladá, že Cys-S-konjugáty MeHg sú substrátmi pre zodpovedajúci aminokyselinový nosič [62]. Na rozdiel od toho sa kadmium považuje za absorbované do tých istých tubulárnych buniek ako komplexy s proteínom MT s nízkou molekulovou hmotnosťou, po čom sú komplexy Cd-MT prenesené do lyzozómov a degradované [63]. Intracelulárne MT viaže významnú časť ortuťových iónov do komplexu, ktorý nie je ľahko transportovaný z buniek, čo vedie k intracelulárnej retencii ortuťových iónov popri retencii iných iónov ťažkých kovov [64].

Obrázok 1. Molekulové vzorce (a) glutatiónu, (b) cysteínu a (c)cystínu

Ióny ťažkých kovov, najmä ióny ortuti, majú tiež silnú afinitu ku GSH a môžu byť viazané a detoxikované GSH intracelulárne [17]. Fyziologicky je koncentrácia GSH v renálnych tubulárnych bunkách približne 3 mmol/l, čo robí tento peptid veľmi vhodným na viazanie intracelulárnych kovových iónov. Expozícia experimentálnych zvierat HgC znížila renálne hladiny intracelulárneho GSH [65], čo naznačuje, že GSH sa počas expozície využíva ako komplexotvorné a/alebo ochranné činidlo. Hoci väzba iónov ťažkých kovov na intracelulárne SH-molekuly predstavuje ochranný mechanizmus, rovnaká väzba môže prispieť aj k intracelulárnej retenciikovy.

Pri chronickej expozícii nízkym dávkam môže byť acetylcysteín (obrázok 2) použitý ako ochranný prostriedok kvôli jeho schopnosti zvyšovať hladiny GSH v bunke [66], čo sekundárne zvýši enzymatickú aktivitu GPX [67]. Čo sa týka chelatačných tiolov 2,3-dimerkaptopropán-1-sulfónovej kyseliny (DMPS) a 2,3-kyseliny dimerkaptojantárovej (DMSA) (obrázok 2), tieto lieky sú vyhradené pre prípady akútnej otravy [ 68].

Obrázok 2. Molekulové vzorce (a) DMSA, (b) DMPS a (c) acetylcysteínu.

KLIKNITE SEM PRE PART Ⅱ