Pokrok vo výskume imunitnej nefritídy v roku 2023Ⅴ
Jan 29, 2024
Membranoproliferatívna glomerulonefritída (MPGN)
(1) HLA-DR17 môže byť prediktívnym faktorom pre konečné štádium ochorenia obličiek spôsobeného MPGN
Tím profesora Halimata Afolabiho z lekárskej fakulty Stanfordskej univerzity v Kalifornii publikoval štúdiu o sérotypoch ľudského leukocytového antigénu (HLA) v MPGN v Am J Kidney Dis. Spomedzi 58 testovaných sérotypov HLA sa 18 týkalo ochorenia v konečnom štádiu spôsobeného MPGN. Je spojené ochorenie obličiek a HLA-DR17 má najsilnejšiu koreláciu u čiernych aj bielych pacientov. Ako podtyp MPGN nie je žiadny sérotyp HLA štatisticky významne spojený s konečným štádiom renálneho ochorenia spôsobeného skupinou s hustými depozitmi (DDD), čo naznačuje, že základná patogenéza MPGN a DDD môže byť odlišná. Adam P. Levine a kol. vykonali GWAS na MPGN v roku 2020 a dospeli k záveru, že genotyp HLA je spojený s MPGN, ale odvtedy len málo štúdií dokázalo presnosť tejto analýzy. Táto štúdia je doteraz najväčšou štúdiou o asociácii MPGN s DDD a HLA, ale zriedkavosť ochorenia obmedzuje veľkosť vzorky štúdie, najmä ak je stratifikovaná podľa špecifikovanej rasy. Preto táto štúdia nemusí mať dostatočnú silu na overenie HLA korelácie.
Kliknite na Cistanche pre ochorenie obličiek
(2) Prítomnosť zriedkavých variantov v komplementových génoch je spojená so zlou renálnou prognózou v MPGN
V novembri 2023 Sophie Chauvet a ďalší publikovali štúdiu o korelácii medzi genetickými faktormi komplementu a prognózou MPGN v časopise Journal of the American Society of Clinical Nephrology. Epidemiologické, klinické a imunologické údaje a renálne výsledky boli retrospektívne zozbierané prostredníctvom skríningu 3 komplementových génov: CFH, CFI a C3 v 296 prípadoch C3 nefropatie (C3G) a 102 prípadoch MPGN sprostredkovanej imunitným komplexom. Päťdesiattri rôznych zriedkavých variantov bolo identifikovaných u 66/398 (17 %) pacientov, vrátane 30 (57 %), 13 (24 %), 10 (19 %) a 38 druhov (72 %) variantov, ktoré boli klasifikované ako patogénne . Klinické a histologické charakteristiky 3 variantných skupín boli podobné a renálne výsledky boli slabé bez ohľadu na vek na začiatku a prijatú liečbu. 65 % (43/66) pacientov so zriedkavými variantmi dosiahlo zlyhanie obličiek po mediáne 41 (19-104) mesiacov, zatiaľ čo 28 % (55/195) pacientov bez variantu dosiahlo zlyhanie obličiek pri mediáne 34 (12-143) mesiacov. zlyhanie, pričom sa predpokladá, že prítomnosť zriedkavých variantov v komplementových génoch je spojená so slabým prežitím obličiek.
(3) Inhibítory komplementu na liečbu MPGN
Marina Noris a Giuseppe Remuzzi revidujú súčasné štandardy liečby MPGN vo vydaní Nephrol Dial Transplant z augusta 2023, pričom diskutujú o patofyziológii, diagnóze, prognostickej predikcii a liečbe C3G a MPGN súvisiaceho s imunitným komplexom (IG-MPGN). nový vývoj. Okrem základných inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu/blokátorov receptora angiotenzínu II môžu pacienti s nefrotickým syndrómom alebo progresívnym zhoršovaním renálnych funkcií vyskúšať MMF a perorálny prednizón, ale optimálna liečba pokračuje. Načasovanie a dlhodobý prínos sú neisté.
Hoci existujú liečby, ako sú hormóny, imunosupresíva a monoklonálne protilátky anti-C5, stále chýba jednotný konsenzuálny plán liečby MPGN. MPGN je skupina heterogénnych chorôb. Ak vezmeme ako príklad C3G, abnormality komplementového génu sa nachádzajú iba u 13 % až 25 % pacientov. Výskyt autoprotilátok proti komplementu sa medzi populáciou značne líši, aj keď je dostupný ekulizumab. Môže byť alternatívou u pacientov s ochorením, ktoré je refraktérne na inú liečbu alebo má progresívne ochorenie, ale doteraz neboli schválené žiadne inhibítory komplementu na liečbu. Predpokladá sa, že zvýšená tvorba a aktivita komplementovej alternatívnej dráhy C3 konvertázy je základom patogenézy C3G a táto dráha sa tiež stala cieľom pre vývoj nových terapií.
Dve štúdie fázy II (NCT03369236, NCT03459443) hodnotili farmakokinetiku/farmakodynamiku, účinnosť a bezpečnosť Danicopanu u pacientov s C3G a pacientov s C3G alebo IG-MPGN. V oboch štúdiách hladiny C3 a sC5b-9 nedosiahli normálny rozsah, čo je zistenie, ktoré potvrdzuje, že plazmatické koncentrácie Danicopanu nie sú optimálne na udržanie inhibície aktivity alternatívnej dráhy. Preto boli v oboch štúdiách pozorované obmedzené klinické odpovede: skóre zloženého biopsie a indexu aktivity sa oproti východiskovej hodnote mierne zlepšili, ale priemerný chronický index sa nezlepšil alebo nezhoršil a farbenie glomerulov C3 sa oproti východiskovej hodnote nezmenilo. V oboch štúdiách Danicopanu bola východisková koncentrácia FD nepriamo spojená s eGFR.
Toto zistenie je v súlade so skutočnosťou, že FD je filtrovaná cez glomerulus a katabolizovaná v proximálnom tubule, takže pacienti s poruchou funkcie obličiek majú vyššie hladiny FD ako normálne. Okrem toho rozsah inhibície alternatívnej dráhy a klinická odpoveď na inhibíciu FD vykazuje veľkú interindividuálnu variabilitu.
Iptacopan špecificky inhibuje enzymatickú aktivitu C3 konvertázy, blokuje štiepenie C3 a aktiváciu amplifikačnej slučky bez ovplyvnenia klasickej/lektínovej dráhy. V predklinických štúdiách Iptacopan blokoval aktiváciu komplementu v sére pacientov s C3G a inhiboval aktivitu C3 konvertázy stabilizovanej C3NeF. V otvorenej štúdii fázy II (NCT03832114) bola liečba Iptacopanom počas 12 týždňov spojená s významným (45 %) znížením proteinúrie u pacientov s C3G v natívnej obličke (Kohorta A) a významným znížením ukladania C3 po -transplantácia do renálnych aloimplantátov pacientov s rekurentným C3G (kohorta B).
Predbežné výsledky po 12 mesiacoch pre 26 pacientov vstupujúcich do dlhodobej predĺženej štúdie (NCT03955445) ukazujú, že 53 % pacientov v kohorte A dosiahlo zložený koncový bod stabilného/zlepšeného eGFR, čo je väčší alebo rovný 50 % pokles UPCR oproti východiskovej hodnote a zvýšenie C3 v sére väčšie alebo rovné 50 %. U pacientov v skupine B bola eGFR stabilná a hladiny C3 sa zvýšili o 96 %. Prebieha multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III (APPEAR-C3, NCT04817618) u dospievajúcich a dospelých pacientov s C3G, randomizovaných na iptacopan alebo placebo počas 6 mesiacov, po ktorých nasledoval iptacopan počas 6 mesiacov. Otvorená liečba. Jeho primárnym cieľom bolo zhodnotiť účinnosť Iptacopanu oproti placebu pri znižovaní proteinúrie.
Pegcetacoplan je syntetický cyklický peptid, ktorý môže inhibovať aktiváciu C3 tromi cestami. Pegcetacoplan sa tiež viaže na C3b, čím bráni aktivite konvertáz C3 a C5 alternatívnej dráhy. Bezpečnosť a účinnosť Pegcetacoplanu sa skúmala v otvorenej štúdii fázy II (DISCOVERY, NCT03453619), do ktorej bolo zaradených 21 pacientov s rôznymi glomerulárnymi léziami. Výsledky od 7 pacientov s C3G, ktorí dokončili 48 týždňov liečby, ukázali 6-násobné zvýšenie sérových hladín C3 a 57,3 % zníženie plazmatických hladín sC5b-9, čo naznačuje, že Pegcetacoplan môže pôsobiť proti hyperaktivite komplementu na úrovniach C3 a C5 . Počas liečby sa proteinúria znížila o 50,9 % a zvýšil sa sérový albumín. V súčasnosti prebieha placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy III u dospelých a dospievajúcich s C3G alebo IG-MPGN [NCT05067127, VALIANT (štúdia fázy III na vyhodnotenie účinnosti Pegcetacoplanu u pacientov s glomerulopatiou C3 alebo IG-MPGN) a bezpečnosťou )].
Primárnym cieľovým ukazovateľom bol podiel jedincov s aspoň 50 % znížením UPCR oproti východiskovej hodnote v 26. týždni.
Štúdie fázy II sú plánované u iných renálnych pacientov s C3G a inými inhibítormi komplementu, vrátane bifunkčného KP104, monoklonálnej protilátky proti C5 spojenej s regulačnou doménou FH, ktorá inhibuje spoločnú terminálnu dráhu aj alternatívnu dráhu C3 konvertázy (NCT05517980) a anti-Bb humanizovaná monoklonálna protilátka NM8074 (NCT05647811). Na kliniku sa dostávajú nové lieky zamerané na komplement, ktoré rozširujú terapeutický potenciál C3G a IG-MPGN.
Ako Cistanche lieči ochorenie obličiek?
Cistancheje tradičný čínsky bylinný liek používaný po stáročia na liečbu rôznych zdravotných stavov, vrátaneobličkychoroba. Získava sa zo sušených stoniekCistanchedeserticola, rastlina pôvodom z púští Číny a Mongolska. Hlavnými aktívnymi zložkami cistanche súfenyletanoidglykozidy, echinakozid, aakteozid, o ktorých sa zistilo, že majú priaznivé účinky na zdravie obličiek.
Ochorenie obličiek, tiež známe ako ochorenie obličiek, sa týka stavu, pri ktorom obličky nefungujú správne. To môže mať za následok hromadenie odpadových produktov a toxínov v tele, čo vedie k rôznym symptómom a komplikáciám. Cistanche môže pomôcť pri liečbe ochorenia obličiek prostredníctvom niekoľkých mechanizmov.
Po prvé, bolo zistené, že cistanche má diuretické vlastnosti, čo znamená, že môže zvýšiť produkciu moču a pomôcť odstraňovať odpadové produkty z tela. To môže pomôcť zmierniť záťaž obličiek a zabrániť hromadeniu toxínov. Podporou diurézy môže cistanche tiež pomôcť znížiť vysoký krvný tlak, bežnú komplikáciu ochorenia obličiek.
Okrem toho bolo preukázané, že cistanche má antioxidačné účinky. Oxidačný stres, spôsobený nerovnováhou medzi produkciou voľných radikálov a antioxidačnou obranou organizmu, zohráva kľúčovú úlohu v progresii ochorenia obličiek. Pomáhajú neutralizovať voľné radikály a znižujú oxidačný stres, čím chránia obličky pred poškodením. Fenyletanoidové glykozidy nachádzajúce sa v cistanche boli obzvlášť účinné pri zachytávaní voľných radikálov a inhibícii peroxidácie lipidov.
Okrem toho sa zistilo, že cistanche má protizápalové účinky. Zápal je ďalším kľúčovým faktorom vo vývoji a progresii ochorenia obličiek. Protizápalové vlastnosti Cistanche pomáhajú znižovať produkciu prozápalových cytokínov a inhibujú aktiváciu povinných dráh zápalu, čím zmierňujú zápal v obličkách.
Ďalej sa ukázalo, že cistanche má imunomodulačné účinky. Pri ochorení obličiek môže byť imunitný systém narušený, čo vedie k nadmernému zápalu a poškodeniu tkaniva. Cistanche pomáha regulovať imunitnú odpoveď moduláciou produkcie a aktivity imunitných buniek, ako sú T bunky a makrofágy. Táto imunitná regulácia pomáha znižovať zápal a predchádzať ďalšiemu poškodeniu obličiek.
Okrem toho sa zistilo, že cistanche zlepšuje funkciu obličiek tým, že podporuje regeneráciu obličkových trubíc s bunkami. Renálne tubulárne epitelové bunky hrajú kľúčovú úlohu pri filtrácii a reabsorpcii odpadových produktov a elektrolytov. Pri ochorení obličiek môžu byť tieto bunky poškodené, čo vedie k poškodeniu funkcie obličiek. Schopnosť Cistanche podporovať regeneráciu týchto buniek pomáha obnoviť správnu funkciu obličiek a zlepšiť celkové zdravie obličiek.
Okrem týchto priamych účinkov na obličky sa zistilo, že cistanche má priaznivé účinky aj na iné orgány a systémy v tele. Tento holistický prístup k zdraviu je obzvlášť dôležitý pri ochorení obličiek, pretože tento stav často postihuje viaceré orgány a systémy. Ukázalo sa, že che má ochranné účinky na pečeň, srdce a cievy, ktoré sú bežne postihnuté ochorením obličiek. Podporou zdravia týchto orgánov pomáha cistanche zlepšiť celkovú funkciu obličiek a predchádzať ďalším komplikáciám.
Na záver, cistanche je tradičný čínsky bylinný liek používaný po stáročia na liečbu ochorení obličiek. Jeho aktívne zložky majú diuretické, antioxidačné, protizápalové, imunomodulačné a regeneračné účinky, ktoré pomáhajú zlepšovať funkciu obličiek a chránia obličky pred ďalším poškodením. cistanche má priaznivé účinky na iné orgány a systémy, čo z neho robí holistický prístup k liečbe ochorení obličiek.
