Úloha receptorov rozpoznávania vzorov a mikrobioty pri neurologických poruchách, časť 2

Mýtne receptory

TLR sú vysoko exprimovanou rodinou transmembránových PRR zodpovedných za spustenie prenosu signálu po prúde v reakcii na PAMP a poškodenie tkaniva.

Transmembrána označuje triedu proteínov na bunkovej membráne, ktoré môžu prenášať signály zvonku bunky do vnútra bunky. Pamäť je kognitívna schopnosť jedinečná pre ľudí. Umožňuje nám uchovávať a spracovávať informácie po ich prijatí, aby sme sa mohli lepšie prispôsobiť okoliu.

Aj keď sme ešte úplne nepochopili presný vzťah medzi transmembránou a pamäťou, stále viac štúdií ukazuje, že medzi transmembránovými proteínmi a pamäťou môže existovať určitá súvislosť.

Transmembránové proteíny sú široko distribuované v mozgu a môžu sa podieľať na mnohých biologických procesoch súvisiacich s pamäťou. Môžu napríklad priamo alebo nepriamo ovplyvňovať prenosovú účinnosť synapsií, čím ovplyvňujú tvorbu pamäte. Okrem toho môžu regulovať aj rast a prežívanie nervových buniek počas neurálneho vývoja, čím ovplyvňujú rozvoj pamäti.

Okrem toho niektoré štúdie tiež zistili, že transmembránové proteíny môžu ovplyvniť funkčný stav neurónov a ich reakciu na vonkajšie podnety, čím ovplyvňujú našu schopnosť spracovávať informácie. Týmto spôsobom sa transmembránové proteíny stali dôležitými molekulami na reguláciu pamäte.

Samozrejme, nemôžeme si jednoducho myslieť, že transmembránové proteíny sú o pamäti. Ľudskú pamäť ovplyvňuje mnoho faktorov, ako sú faktory prostredia, osobná skúsenosť, genetické faktory atď. V každom prípade sú však transmembránové proteíny jedným z dôležitých faktorov regulácie pamäte.

Stručne povedané, hoci sme ešte úplne nepochopili presný vzťah medzi transmembránovými proteínmi a pamäťou, pribúdajú dôkazy o tom, že medzi nimi môže existovať určitá súvislosť. Preto sa v budúcom výskume môžeme zamerať na vzťah medzi transmembránovými proteínmi a pamäťou, aby sme ďalej skúmali záhadu ľudskej pamäte. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola dokáže regulovať aj rovnováhu neurotransmiterov, ako je zvýšenie hladín acetylcholínu a rastových faktorov, ktoré sú veľmi dôležité pre pamäť a učenie. Okrem toho môže Cistanche deserticola tiež zlepšiť prietok krvi a podporiť dodávku kyslíka, čo môže zabezpečiť, aby mozog získal dostatočnú výživu a energiu, čím sa zlepší mozgová vitalita a vytrvalosť.

Kliknite na vedieť doplnky na zlepšenie pamäte

Lokalizácia každého TLR umožňuje klasifikáciu do dvoch skupín, tých, ktoré sú exprimované na plazmatickej membráne (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR11) a tých, ktoré sú exprimované v cytoplazme a organelách (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9) (obr. 3).

Doteraz bolo charakterizovaných 11 ľudských a 13 myších TLR (Akira & Takeda, 2004). Aktivácia každého TLR, po špecifickom rozpoznaní PAMP, spôsobuje konformačnú zmenu v receptore umožňujúcu nábor vhodného downstream signalizačného adaptéra, následne aktiváciu špecifických transkripčných faktorov a následné vrodené imunitné reakcie (Takeuchi & Akira, 2001).

Boli identifikované štyri adaptorproteíny, z ktorých každý je zodpovedný za špecifickú imunitnú odpoveď. Napríklad je známe, že univerzálny adaptorový proteín MyD88 indukuje aktiváciu NF-KB a aktivátorového proteínu 1 (AP-1), čím spúšťa expresiu zápalových cytokínov, ako je faktor nekrózy nádoru- (TNF).

Alternatívne môžu TLR3 a TLR4 signalizovať cez adaptorový proteínový Toll/IL{2}} adaptér obsahujúci receptorovú doménu indukujúci interferón- (TRIF) na aktiváciu interferónu typu I (IFN) (Fitzgerald et al. 2003).

Regulácia týchto odpovedí je prísne kontrolovaná prostredníctvom posttranslačných modifikácií, ako je glykozylácia (Weber a kol. 2004; Sun a kol. 2006; Abdulkhalek a kol. 2011; Iavarone a kol. 2011) a ubikvitinácia (Boone a kol.; Chuang & 2004 Ulevitch, 2004; Guedeset a kol., 2018) a prostredníctvom negatívnej spätnej väzby (Scott a kol.

Narušenie aktivácie alebo dozrievania TLR môže viesť k dysregulácii imunitnej odpovede (Barrat a kol. 2005; Reynolds a kol. 2010; Ziegler a kol. 2011; SuarezFarinas a kol. 2013; Cavalcante a kol. 2018).

Napriek nepretržitej expozícii ligandom TLR v lúmene čreva IEC exprimujú nízke hladiny TLR. Zavedenie patogénnych baktérií spôsobuje zvýšenú reguláciu niektorých TLR, menovite TLR2, TLR4, TLR5 a TLR9 (Muzio et al. 2000; Gewirtz et al. 2001; Ewaschuk et al. 2007), zatiaľ čo iné sú rozdielne exprimované ako odpoveď na patogénne baktérie.

TLR hrajú dôležitú úlohu pri udržiavaní interakcií hostiteľ-mikrobiálne a slizničnej imunity v GI trakte.

Objavujú sa štúdie, ktoré zdôrazňujú nové spojenie medzi TLR a neurodegeneratívnymi ochoreniami vrátane AD, PD a MS. Ukázalo sa spojenie medzi zápalom spojeným s črevnou mikroflórou a mozgovou amyloidózou pri AD, pričom bakteriálne amyloidy sú schopné iniciovať expresiu zápalových cytokínov (Nishimori et al. 2012).

V AD mozgoch bola pozorovaná vyššia bakteriálna záťaž LPS (Zhan et al. 2016) a podávanie LPS u myší viedlo k predĺženému zvýšeniu amyloidných a kognitívnych deficitov (Kahn et al. 2012). Ďalšie štúdie pozorovali zvýšenie amyloidu v mozgoch myší spolu so zmenami v črevnej mikrobiote (Kaji et al. 2010).

Signalizácia TLR4 závislá od LPS je u myší s AD znížená, čo naznačuje, že TLR4 môže hrať úlohu pri manifestácii ochorenia (Go et al. 2016). U pacientov s PD nesprávne poskladaný -synukleínový proteín aktivuje mikroglie prostredníctvom TLR2, čím sa aktivuje MyD88-závislá signalizácia NF-KB, čím sa zase zvýši expresia TLR. TLR4 má tiež pozorovateľnú interakciu s -synukleínom a genetický knockout TLR{10}}chránených myší pred neurodegeneráciou (Stefanova et al. 2011).

U myší s depresívnym správaním sa pozorovala zvýšená permeabilita čreva a bakteriálna translokácia vedúca k aktivácii TLR4 v prefrontálnom kortexe (Martin-Hernandez et al. 2016). Nakoniec, expresia TLR2 je upregulovaná u pacientov s MS a na myšom modeli aj u experimentálnej autoimunitnej encefalomyelitídy (EAE) (Fujiwara et al. 2018).

Zatiaľ čo zahrnuté signálne dráhy nie sú dobre pochopené, TLR2 knock-out myši vyvíjajú oslabenú EAE, čo naznačuje úlohu TLR2 (Fujiwara et al. 2018). Štúdie zistili, že mikrobiota u pacientov s SM je priamo zodpovedná za dysreguláciu TLR2 a jeho následnú úlohu v patológii (Wasko et al. 2020).

Celkovo tieto štúdie poukazujú na dôležitosť signalizácie TLR pri vývoji viacerých neurologických porúch a predstavujú nové terapeutické stratégie na ich liečbu. Naše chápanie neurologických porúch a dôležitosti črevnej mikroflóry v ich vývoji sa neustále rozširuje a s novými cieľmi liečby byť identifikovaný.

Najmä PRR môžu byť atraktívnymi cieľmi vďaka svojej funkcii prvej línie obrany proti patogénom a ich dysregulácii pri mnohých chorobných patológiách (Mullen et al. 2015).

Zacielenie signalizácie TLR2 zvýšenou toleranciou TLR2 v myšom modeli MS významne zlepšilo remyelinizáciu CNS (Wasko et al. 2019). V štúdiách in vitro sa ukázalo, že mutácia so stratou funkcie v géne TLR4 potláča aktiváciu mikroglií a monocytov pomocou Alzheimerových amyloidných peptidov (Walter et al. 2007).

Liečba melatonínom bola prospešná pri zmierňovaní aktivácie zápalu NLRP3 po depresívnom správaní spôsobenom LPS, čiastočne prostredníctvom zníženej aktivácie mikroglií (Arioz et al. 2019). Sú potrebné ďalšie štúdie mechanizmov, ktoré tieto PRR regulujú, aby bolo možné identifikovať viac cieľov v liečbe a prevencii mnohých neurodegeneratívne a neurovývojové poruchy.

PRR pri iných ochoreniach

Okrem ich úlohy pri neurologických poruchách sa PRR podieľajú na rozvoji iných porúch, vrátane autoimunitných chorôb. Polymorfizmy Nod1 aj Nod2 boli spojené so zvýšenou náchylnosťou na Guillainov-Barresyndróm, autoimunitnú poruchu, ktorá napáda periférny nervový systém (Kharwar a kol. 2016).

Okrem toho bola zvýšená expresia Nod1 a Nod2 zaznamenaná v patogenéze Vogt-Koyanagi-Haradovho syndrómu, zriedkavej autoimunitnej poruchy (Deng et al.2016). Okrem toho polymorfizmy v rodine NLR zvyšujú riziko vzniku IBD, pričom myši s deficitom Nod1 a Nod2 vykazujú zvýšenie závažnosti kolitídy vyvolanej DSS (Nantividad et al. 2012) a mutácie Nod2 korelujúce s dysbiózou u pacientov s IBD (Aschard et al. 2019).

Jednonukleotidový polymorfizmus (SNP) lokalizovaný na chromozóme 1q44 downstream od NLRP3 sa už predtým podieľal na zvýšenej náchylnosti na Crohnovu chorobu (CD) (Villani et al. 2009), ale novšie štúdie v populácii čínskych pacientov Han (Zhang et al. 2014) a skupina pacientov v Spojenom kráľovstve (Lewis et al. 2011) naznačuje, že SNP v géne NLRP3 sú tesnejšie spojené s ulceróznou kolitídou (UC) ako s CD.

Napriek tomu vedie mutácia CARD8 straty funkcie u pacientov s CD k zvýšenej aktivácii NLRP3, čo naznačuje, že NRLP3 môže zohrávať úlohu v patogenéze CD (Schoultz et al. 2009; Mao et al. 2018). Myši NLRP3−/− vykazovali vyššiu citlivosť na tooxazolónom indukovanú kolitídu, čo naznačuje ochrannú úlohu zápalu pri UC (Itani a kol. 2016).

V prípade TLR je aktivácia receptora a následná signalizácia NF-KB v čreve dôležitá pre prežitie enterických neurónov zodpovedných za motilitu čreva. Modely knockoutovaných myší naznačujú, že TLR4 je dôležitý pre črevnú motilitu, s oneskorenou GI motilitou spojenou so zníženým počtom nitrergických neurónov (Anitha et al. 2012).

Predbežné štúdie naznačujú úlohu TLR4 vo vývoji mnohopočetnej systémovej atrofie (MSA), kde sa podobne ako v prípade PD zistilo, že pacienti s MSA majú narušené proteíny tesného spojenia a vyššiu expresiu TLR4 vo svojej sigmoidnej sliznici hrubého čreva v porovnaní so zdravými kontrolami (Engen et al. Celkovo tieto zistenia demonštrujú kritickú úlohu, ktorú NLR hrajú vo viacerých dráhach ochorenia, pričom zdôrazňujú ich potenciál pri udržiavaní normálnej fyziológie.

Závery

PRR, najmä rodiny NLR a TLR, sa podieľajú na nových signálnych mechanizmoch pri vývoji mnohých komplexných neurologických porúch, ktoré pravdepodobne pôsobia v rozpore s mnohými ďalšími signálnymi dráhami.

Ich vysoká úroveň expresie v mnohých tkanivách, najmä v gastrointestinálnom trakte, z nich robí atraktívny cieľ pre ďalšie štúdium črevnej mikrobioty a jej vplyvu na ľudské zdravie a vývoj funkcie čreva a mozgu.

Financovanie

Tento výskum podporil NIH 1R01AT009365-01 (pre MGG).

Životopis

Ciara Keogh získala titul BSc z genetiky (Hons) na Dublin City University v Dubline v Írsku v roku 2018. Počas doktorátu na University College Dublin pod vedením Dr. Eoina Cumminsa pracovala na účinkoch oxidu uhličitého na zápalovú signalizáciu.

Shethen sa presťahovala na UC Davis, School of Veterinary Medicine, kde študovala úlohu antibiotík v signalizácii osi mikrobiota – črevo – mozog u novorodeneckých myší pod dohľadom Dr Melanie Gareau.

Referencie

1. Abdulkhalek S, Amith SR, Franchuk SL, Jayanth P, Guo M, Finlay T, Gilmour A, Guzzo C, Gee K, Beyaert R & Szewczuk MR (2011). Neu1 sialidáza a matrix metaloproteináza-9 sú nevyhnutné pre aktiváciu Toll-like receptorov a bunkovú signalizáciu. J Biol Chem 286, 36532–36549.[PubMed: 21873432]

2.Akira S & Takeda K (2004). Toll-like receptorová signalizácia. Nat Rev Immunol 4, 499-511. [PubMed:15229469]

3. Anitha M, Vijay-Kumar M, Sitaraman SV, Gewirtz AT & Srinivasan S (2012). Črevné mikrobiálne produkty regulujú motilitu myšieho gastrointestinálneho traktu prostredníctvom signalizácie Toll-like receptora 4. Gastroenterológia 143,1006–1016.e4. [PubMed: 22732731]

4. Arentsen T, Qian Y, Gkotzis S, Femenia T, Wang T, Udekwu K, Forssberg H & Diaz Heijtz R (2017). Bakteriálna molekula Pglyrp2 snímajúca peptidoglykán moduluje vývoj a správanie mozgu. Mol Psychiatry 22, 257–266 . [PubMed: 27843150]

5.Arioz BI, Tastan B, Tarakcioglu E, Tufekci KU, Olcum M, Ersoy N, Bagriyanik A, Genc K & Genc S (2019). Melatonín zoslabuje LPS-indukované akútne depresívne správanie a aktiváciu mikrogliálneho zápalu NLRP3 prostredníctvom dráhy SIRT1/Nrf2. Front Immunol 10, 1511. [PubMed:31327964]

6.Aschard H, Laville V, Tchetgen ET, Knights D, Imhann F, Seksik P, Zaitlen N, Silverberg MS, CosnesJ, Weersma RK, Xavier R, Beaugerie L, Skurnik D & Sokol H (2019). Genetické účinky na komenzálnu mikrobiotu u pacientov so zápalovým ochorením čriev. PLoS Genet 15, e1008018.[PubMed: 30849075]

7. Balakrishnan B, Luckey D & Taneja V (2019). Črevné komenzály spojené s autoimunitou modulujú permeabilitu čreva a imunitu u humanizovaných myší. Mil Med 184, 529-536. [PubMed: 30901468]

8.Baquero F & Nombela C (2012). Mikrobióm je ľudský orgán. Clin Microbiol Infect 18 2–4.

9. Barrat FJ, Meeker T, Gregorio J, Chan JH, Uematsu S, Akira S, Chang B, Duramad O & Coffman RL (2005). Nukleové kyseliny cicavčieho pôvodu môžu pôsobiť ako endogénne ligandy pre Toll-like receptory a môžu podporovať systémový lupus erythematosus. J Exp Med 202, 1131-1139. [PubMed: 16230478]

10.Bersch K, DeMeester K, Zagani R, Wodzanowski K, Reinecker HC & Grimes C (2020). Bakteriálne peptidoglykánové fragmenty odlišne regulujú vrodenú imunitnú signalizáciu. bioRxiv, 10.1101/2020.09.03.278705.

11. Boone DL, Turer EE, Lee EG, Ahmad RC, Wheeler MT, Tsui C, Hurley P, Chien M, Chai S, Hitotsumatsu O, McNally E, Pickart C & Ma A (2004). Enzým A20 modifikujúci ubikvitín je potrebný na ukončenie reakcií Toll-like receptorov. Nat Immunol 5, 1052-1060. [PubMed:15334086]

12.Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Toth M, Korecka A, Bakocevic N, NgLG, Kundu P, Gulyas B, Halldin C, Hultenby K, Nilsson H, Hebert H, Volpe BT , Diamond B & Pettersson S (2014). Črevná mikroflóra ovplyvňuje permeabilitu hematoencefalickej bariéry u myší. SciTransl Med 6, 263ra158.

For more information:1950477648nn@gmail.com