Úloha črevnej mikrobioty pri starnutí a neurodegeneratívnych poruchách súvisiacich so starnutím: pohľady z modelu Drosophila, časť 1

Abstrakt:

Starnutie je charakterizované časovo závislým poškodením fyziologických funkcií a zvýšenou náchylnosťou k smrti. Je to hlavný rizikový faktor neurodegenerácie.

Ako ľudia starnú, funkcia ich orgánov a systému postupne klesá. Tento proces starnutia je nevyhnutný a prejaví sa zjavnými fyzickými a duševnými vlastnosťami. Medzi nimi je ovplyvnená aj pamäť.

Je prirodzeným javom, že pamäť postupne klesá, keď ľudia starnú. Tento pokles pamäti môže mať určitý vplyv na každodenný život, napríklad zabúdanie niektorých vecí a neschopnosť zapamätať si nové informácie, ale to neznamená, že všetci starší ľudia vážne ovplyvnia ich každodenný život. U starších ľudí závisí stupeň a rýchlosť poklesu pamäti vo veľkej miere od ich životného štýlu a osobných návykov. Napríklad, či pravidelne cvičia a či majú pravidelný pracovný a oddychový režim. Tieto faktory budú mať obrovský vplyv na pamäť. Preto by sme si mali zachovať optimistický postoj a snažiť sa každý deň udržiavať dobré životné návyky a pravidelný rozvrh práce a odpočinku.

Zároveň si starší ľudia môžu rôznymi metódami zlepšiť aj pamäť. Napríklad sa často prechádzajte, robte nejaké ľahké cvičenie a športové aktivity atď. Tieto aktivity môžu stimulovať krvný obeh, zvýšiť zásobovanie tela kyslíkom a zlepšiť výkon mozgu a pamäť. Okrem toho môžete svoj život obohatiť tým, že budete viac čítať, počúvať hudbu, cestovať atď. a podporovať mozgové myslenie a flexibilitu.

Okolo nás je veľa zdravých starších ľudí. Hoci ich pamäť upadla, stále dokážu čeliť životu pozitívne a optimisticky, aktívne sa zapájať do rôznych aktivít a užívať si radosť a šťastie, ktoré prinášajú vrcholné roky. Strata pamäti neznamená degeneráciu duchovného života a fyzického zdravia ľudí. Naopak, môže ľudí inšpirovať k tomu, aby si lepšie vážili každý okamih života. Je vidieť, že musíme zlepšiť pamäť. Cistanche môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche môže tiež regulovať rovnováhu neurotransmiterov, ako je zvýšenie hladín acetylcholínu a rastových faktorov, ktoré sú veľmi dôležité pre pamäť a učenie. Okrem toho môže Cistanche tiež zlepšiť prietok krvi a podporiť dodávku kyslíka, čo môže zabezpečiť, aby mozog získal dostatočnú výživu a energiu, čím sa zlepší mozgová vitalita a vytrvalosť.

Kliknite na vedieť doplnky na zlepšenie pamäte

Neurodegeneratívne poruchy vrátane Alzheimerovej choroby (AD) a Parkinsonovej choroby (PD) sú hlavnými príčinami demencie u staršej populácie. Črevná mikroflóra je spoločenstvo mikroorganizmov kolonizovaných v gastrointestinálnom (GI) trakte.

Ukázalo sa, že zmena črevnej mikroflóry súvisí so starnutím a so starnutím súvisiacou neurodegeneráciou. Drosophila je výkonný nástroj na štúdium fyziologických a patologických funkcií sprostredkovaných mikrobiotami.

Tu zhrňujeme nedávny pokrok s použitím Drosophila ako modelových organizmov na objasnenie molekulárnych mechanizmov a vývoj terapeutickej metódy zameranej na mikrobiotu pri starnutí a neurodegeneratívnych poruchách súvisiacich so starnutím.

Kľúčové slová: starnutie; neurodegenerácia; Drosophila; mikrobiota; Alzheimerova choroba; Parkinsonova choroba.

1. Úvod

Starnutie je charakterizované časovo závislým poškodením fyziologických funkcií a zvýšenou náchylnosťou k smrti [1]. Je to hlavný rizikový faktor pre množstvo ľudských chorôb vrátane rakoviny, metabolického syndrómu, kardiovaskulárnych porúch a neurodegenerácie.

Neurodegeneratívne poruchy, vrátane Alzheimerovej choroby (AD) a Parkinsonovej choroby (PD), sú hlavnými príčinami demencie u starších ľudí [2]. Gutmikrobiota je komunita mikroorganizmov kolonizovaných v gastrointestinálnom (GI) trakte vrátane baktérií, vírusov, prvokov a húb [3]. Črevná mikroflóra prispieva k vývoju, metabolickej homeostáze a fyziológii [4].

Dysbióza je definovaná ako nerovnováha mikrobiálnych spoločenstiev v GI trakte a je spojená so starnutím a so starnutím súvisiacou neurodegeneráciou [5]. S krátkou životnosťou a jednoduchou genetickou manipuláciou je Drosophila uznávaná ako silný nástroj na objasnenie molekulárnych mechanizmov vývoja a chorôb. .

Mnoho cicavčích tkanív vrátane srdca a obličiek má ekvivalentné časti v Drosophila, v ktorej chýba C. elegans, ďalší široko používaný modelový organizmus vo výskume starnutia.

Zistilo sa, že dve tretiny génov spojených s ľudskými chorobami a všetky hlavné signálne dráhy sú u Drosophila zachované [6]. Ukázalo sa, že signalizácia podobná inzulínu/IGF{3}} a mechanistická Target of Rapamycin (mTOR) signalizácia, kľúčové dráhy, ktoré riadia dlhovekosť Drosophila, sprostredkúvajú proces starnutia u cicavcov [7].

Mikrobiálne spoločenstvo Drosophila sa skladá z 5–20 rôznych mikrobiálnych druhov vrátane Lactobacillus, Acetobacter, Enterococcus a Leuconostoc, ktoré sú oveľa menej zložité ako cicavce [8].

Okrem toho je oveľa jednoduchšie získať a kultivovať vo veľkých množstvách bezzárodkovú (GF) alebo gnotobiotickú Drosophilu. Zistenia zo štúdií Drosophila o interakcii mikrobioty a hostiteľa majú potenciál preniesť sa na cicavce. Napríklad črevná mikroflóra konzervatívne podporuje rast mláďat u Drosophila a myší [9,10].

Monokolonizované GF muchy a myši s Lactobacillus plantarumWJL rekapitulujú priaznivé účinky mikrobioty na postnatálny rast [10]. Vďaka týmto výhodám je Drosophila ideálnym modelovým organizmom na štúdium fyziologických funkcií sprostredkovaných mikrobiotami pri starnutí a molekulárnej patológii neurodegeneratívnych porúch.

2. Mikrobiota v starnúcej drozofile

2.1. Mikrobiota v ľudskom starnutí

Mikrobiálne organizmy sa po narodení kolonizujú v GI trakte a u dojčiat dominuje rod Bifidobacterium [11]. Rozmanitosť sa zvyšuje po prvom roku. V dospelej mikroflóre dominujú Firmicutes, Bacteroides, Proteobacteria a Actinobacteria [12].

Starnutie znižuje biodiverzitu ľudskej črevnej mikroflóry a množstvo bifidobaktérií, laktobacilov a producentov voľných mastných kyselín s krátkym reťazcom (SCFA), ako sú Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium spp., Roseburia spp. a Ruminococcus spp. [13].

Štúdie uskutočnené v Číne a Taliansku oddelene uvádzajú, že bohatstvo mikrobiálnych spoločenstiev prispieva k dlhovekosti [14,15].

Spoločnú zmenu mikroflóry starnutím možno nájsť v Blautia, Clostridium klastri XIVa, Faecalibacterium, Escherichia{0}} Shigella, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae a Erysipelotrichaceae.

Štúdia na troch nezávislých kohortách zahŕňajúcich viac ako 9 000 jedincov ukazuje, že vyčerpanie základných rodov, predovšetkým Bacteroides, je prospešné pre zdravé starnutie [16].

Bola skúmaná aj črevná mikroflóra ľudí s dlhou životnosťou (vo veku nad 90 rokov). Metagenomickým sekvenovaním vzoriek stolice majú zdraví ľudia s dlhou životnosťou vyšší výskyt Bacteroidetes a niekoľko funkčných metabolických dráh [17].

Naopak, nezdravá skupina s dlhou životnosťou obsahuje vyšší výskyt streptokoka a funkčnejšie cesty biodegradácie xenobiotík. Tieto správy zo štúdií na ľuďoch nie sú veľmi konzistentné kvôli rozdielom v rase, životnom štýle a strave. Vyžaduje si to ďalšie výskumy s použitím rôznych modelových organizmov na objasnenie úlohy mikroflóry pri starnutí.

2.2. Zmena mikrobioty pri starnutí Drosophila

Proteobaktérie (Acetobacter a Komagataeibacter) a Firmicutes (Lactobacillus a Leuconostoc) tvoria hlavnú časť črevnej mikroflóry u Drosophila [18].

Oblasť medených buniek podobná žalúdku (CCR) v strednom čreve kontroluje distribúciu a zloženie mikrobioty [19]. Početnosť a bohatstvo mikrobiálnych druhov sa s vekom dramaticky zvyšuje.

Acetobacter persici a Lactobacillus brevis sú dominantné druhy u mladých múch, zatiaľ čo Acetobacter malorum a Lactobacillus plantarum sú dominantné u starej Drosophila [20]. Axenické muchy je možné získať bielením embryí a kultiváciou na sterilnom krmive.

Druhá a tretia generácia axenických múch žije oveľa dlhšie ako tie, ktoré sa chovajú konvenčne. Toto pozorovanie sa reprodukuje u bežne kultivovaných múch liečených antibiotikami.

Ďalšie experimenty ukazujú, že zvýšená mikrobiálna abundancia je silnejším determinantom dĺžky života hostiteľa ako mikrobiálne zloženie [20,21]. Keď bola dospelá Drosophila bez zárodkov (GF) naočkovaná kokteilom bakteriálnych druhov, vrátane Acetobacter pomorum, Lactobacillus plantarum, Enterococcus faecalis sp, Acetobacter sp. a Leuconostoc pseudomesenteroides, starnutie posúva zloženie črevnej mikroflóry, ako to naznačuje analýza diverzity a PCoA [22].

Absolútna kvantifikácia celkového počtu bakteriálnych buniek pomocou qPCR ukazuje, že bakteriálna záťaž sa zvyšuje s vekom. Diétne obmedzenie (DR) počas dospelosti má evolučne konzervovaný účinok proti starnutiu [23].

Pri 2-dennom kŕmení a 5-dennom hladovaní počas jedného mesiaca sa dĺžka života Drosophila výrazne predĺži. Záťaž baktériami klesá a funkcia črevnej bariéry sa zlepšuje 40. deň po liečbe prerušovaným hladovaním.

Účinky mikrobiálnych organizmov na starnutie Drosophila nie sú veľmi konzistentné, čo možno vysvetliť niekoľkými dôvodmi. Časový bod, kedy sa Drosophila kolonizuje mikrobiálnymi organizmami, je dôležitý pre ich účinky na dlhovekosť.

Existuje účinok predlžujúci životnosť baktérií, keď sa dostanú do axenickej Drosophila počas prvého týždňa dospelého života [24]. Kontakt s baktériami v neskoršom veku však výrazne skracuje čas prežitia [24].

Pri analýze úlohy mikroflóry pri starnutí by sa malo brať do úvahy aj nutričné ​​prostredie. Životnosť Drosophila môže byť buď predĺžená alebo skrátená mikróbmi, keď sú kultivované podvyživenou (nízkokvasinkovou) diétou alebo bohatou (vysokokvasinkovou) diétou [25].

Axenic Drosophila sa dá získať buď bielením vajíčok alebo liečbou antibiotikami, čo môže spôsobiť toxické účinky a ovplyvniť dĺžku života. Lee a spol. uvádzajú, že životnosť axenických múch získaných bieliacou metódou na báze chlórnanu sodného je oveľa kratšia ako u bežne chovaných múch [20].

Avšak 2. a 3. generácia axenických múch po 1. generácii bielenia žijú oveľa dlhšie ako bežne chované muchy.

Škodlivé účinky možno pozorovať aj u axenickej drozofily liečenej antibiotikami. Zriedený antibiotický koktail bez toxických účinkov na axenickú drozofilu predlžuje životnosť bežne chovaných múch [20].

2.3. Mechanizmy mikrobioty pri starnutí Drosophila

Analýza génovej ontológie (GO) identifikuje hlavné kategórie génovej expresie u múch súvisiace so starnutím, ako sú imunita, čuch/vnímanie, stresová reakcia, rytmické správanie a metabolizmus.

Zmena 70 % génov vyvolaných starnutím, najmä pre odolnosť voči stresu (Hsp70, Hsp26 a Hsp27) a aktiváciu vrodenej imunity (CecC, DptB a AttA), mizne u axenickej drozofily kultivovanej na médiu s antibiotikami pre multi- generácie [21]. Podľa toho vykazujú axenické muchy väčšiu odolnosť voči oxidačnému stresu, hladovaniu a napadnutiu patogénom Drosophila Erwinia carotovora subsp. carotovora (ATCC 15390).

Na rozdiel od toho sú procesy rytmického správania, vývoj kutikuly na báze chitínu a senzorické vnímanie vône stále obohatené u starých mušiek chovaných v axenikách.

Okrem signálnej dráhy Toll je imunitná odpoveď Drosophila regulovaná dráhou imunitnej nedostatočnosti (IMD), ktorá riadi expresiu niekoľkých antimikrobiálnych peptidov (AMP). Starnutie zvyšuje expresiu niekoľkých AMP, ako je diptericin, drosocin a attacin A, v čreve Drosophila a v celom tele. Tieto účinky by sa dali zrušiť pridaním A.

aceticat v dospelosti, čo naznačuje, že zmena mikrobiómu by mohla viesť k hyperaktivácii IMD počas starnutia. Zistilo sa, že metabolické dráhy zúčastňujúce sa procesu starnutia sú tiež ovplyvnené črevnou mikroflórou.

Alantoín, konečný produkt metabolizmu purínov, sa zvyšuje v priebehu starnutia. Acetobacter persici v čreve Drosophila by mohol aktivovať dráhu IMD v renálnych tubuloch a podporovať produkciu alantoínu [26].

Metagenómová asociácia (MGWA) identifikuje metabolizmus cysteínu a metionínu, ktorý prispieva k dlhovekosti u Drosophila [27]. Muchy naočkované Acetobacter labarum ektopicky exprimujúce cystationín beta-syntázu (CBS), ktorá riadi tok cez transsulfuráciu a obmedzuje obsah metionínu, vykazujú zlepšenú životnosť.

V porovnaní s dĺžkou života je dĺžka zdravia doba, počas ktorej jedinec zostáva zdravý bez neurodegenerácie a iných porúch súvisiacich so starnutím. Indoly pochádzajúce z mikrobioty predlžujú rozsah zdravia rôznych organizmov [28].

Bezzárodková Drosophila chovaná s K12 E. coli zlepšila životnosť, schopnosť šplhať a odolnosť voči tepelnému stresu, čo je zrušené po mutácii esenciálneho génu syntézy indolu tryptofanázy (tnaA).

Arylový uhľovodíkový receptor (AHR) je priamym receptorom pre indoly. K12 E. coli nedokázala zlepšiť rozsah zdravia u AHR mutantných múch, čo naznačuje kritickú úlohu AHR v molekulárnom mechanizme indolu pri zdravom starnutí.

Tieto nálezy z Drosophila sú konzervované v C. elegans a myšiach, čo ďalej dokazuje, že Drosophila je silným nástrojom vo výskume mikrobioty pri starnutí. Črevo je prvou bariérou pre mikrobiotu a ich obojsmerná interakcia prispieva k procesu starnutia. Zmena v mikrobiote aktivuje imunitné gény a predchádza dysfunkcii črevnej bariéry u staršej drozofily [29].

Po narušení črevnej bariéry sa zloženie mikroflóry dramaticky mení a indukuje systémovú imunitnú aktiváciu. Laktát, produkovaný L. plantarum v črevnej mikroflóre, by sa mohol oxidovať na pyruvát a uvoľňovať NADH v enterocytoch. NADPH oxidáza Nox využíva NADH na produkciu ROS a podporuje proliferáciu črevných kmeňových buniek (ISC).

Následná hyperplázia čriev skráti životnosť starých múch. Imunitná dysfunkcia hostiteľa môže tiež viesť k dysbióze, ktorá zase podporuje starnutie. Konštitutívna aktivácia imunitného systému čreva mutáciou Pdm1/nubbínu (nub), regulátora transkripcie POU, zvýšila početnosť baktérií a bohatosť zloženia mikrobioty [30].

Účinky nubmutácie na skrátenie životnosti boli po liečbe antibiotikami odstránené. Peptidoglykánové rozpoznávacie proteíny (PGRP) sú molekuly prirodzenej imunity konzervované od hmyzu po cicavce.

Mutácia PGRP v Drosophila vedie k nadmernému rastu Lactobacillus plantarum a produkcii kyseliny mliečnej, čo podporuje produkciu ROS sprostredkovanú Nox, poškodenie čriev, proliferáciu črevných kmeňových buniek a dyspláziu [29].

Aktivácia signalizácie JAK/Stat v čreve vyvoláva metapláziu súvisiacu s komenzálnou dysbiózou a funkčný pokles čriev, čo v konečnom dôsledku skracuje životnosť Drosophila [19].

For more information:1950477648nn@gmail.com