Bezpečnosť a sérokonverzia imunoterapií proti infekcii SARS-CoV-2: Systematický prehľad a metaanalýza klinických skúšok 1. časť

Abstrakt:

Začali sa klinické štúdie hodnotiace bezpečnosť a protilátkovú odpoveď stratégií na manipuláciu profylaktickej a terapeutickej imunity. Naším cieľom je vyhodnotiť stratégie na zvýšenie imunity hostiteľa proti infekcii koronavírusom-2 (SARS-CoV2) závažného akútneho respiračného syndrómu.

Terapeutická imunitná stratégia využíva ľudský imunitný systém na boj proti chorobám a má široké uplatnenie. V posledných rokoch, s hlbokým pochopením imunitného systému, ľudia postupne objavili úzky vzťah medzi terapeutickými imunitnými stratégiami a pamäťou.

Výskum ukazuje, že terapeutické imunitné stratégie môžu zvýšiť odolnosť tela zlepšením stability a schopnosti imunitného systému zvládať situáciu. Toto zlepšenie imunity tiež zohráva úlohu pri zlepšovaní pamäte. Dôvodom je, že imunitné bunky pri reakcii na choroby uvoľňujú mnohé rastové faktory a neurotrofické faktory. Tieto látky majú pozitívny vplyv na rast a vývoj nervových buniek a prispievajú k podpore funkcie pamäti.

Okrem toho, terapeutické imunitné stratégie môžu tiež regulovať neuroendokrinný systém a zmierniť napätie a stres v tele. Táto regulácia môže podporovať normálny metabolizmus mozgových buniek, chrániť zdravie nervových buniek a zvyšovať stabilitu a vytrvalosť pamäte.

Celkovo možno povedať, že vplyv stratégií terapeutickej imunizácie na pamäť je pozitívny. Môže podporiť rast a vývoj nervových buniek a zlepšiť funkciu pamäte; môže tiež zmierniť napätie a stres a zvýšiť stabilitu a vytrvalosť pamäte. Preto by sme mali aktívne podporovať stratégie terapeutickej imunity, aby sme zlepšili stav imunity ľudí, zvýšili odolnosť organizmu, a tým podporili pamäť. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť pamäť a Cistanche deserticola môže výrazne zlepšiť pamäť, pretože Cistanche deserticola je tradičný čínsky liečivý materiál, ktorý má mnoho jedinečných účinkov, jedným z nich je zlepšenie pamäte. Účinnosť Cistanche deserticola pochádza z viacerých aktívnych zložiek, ktoré obsahuje, vrátane kyseliny trieslovej, polysacharidov, flavonoidových glykozidov atď. Tieto zložky môžu podporovať zdravie mozgu rôznymi spôsobmi.

Kliknite na spoznajte 10 spôsobov, ako zlepšiť pamäť

Vyhľadali sme klinické štúdie zaregistrované v National Institutes of Health do 25. mája 2021 a vykonali sme analýzy naočkovaných populácií, zahŕňali imunologické procesy, zdroj injekčných zložiek a fázy pokusov.

Potom sme prehľadali PubMed, Embase, Scopus a CochraneCentral Register of Controlled Trials pre ich zodpovedajúce správy publikované do 25. mája 2021. Na odvodenie spoločného odhadu sérokonverzie a nežiaducich udalostí (AE) sa použila bivariačná metaanalýza s náhodnými účinkami. Celkovo bolo do 389 identifikovaných štúdií zaradených 929 359 účastníkov.

Pracovné mechanizmy zahŕňali heterológnu imunitu, aktívnu imunitu, pasívnu imunitu a imunoterapiu, pričom 62,4 % štúdií sa týkalo vakcín. Formtaanalýz bolo zahrnutých celkovo 9072 zdravých dospelých z 27 publikácií pre 22 klinických štúdií o aktívnej imunite implementujúcej očkovanie.

Súhrnné pomery pravdepodobnosti (OR) sérokonverzie boli 13,94, 84.86, 106,03 a 451,04 (všetky p < 0,01) pre vakcíny založené na proteíne, RNA, vírusovom vektore a inaktivovanom víruse v porovnaní s príslušným placebom/kontrolnou liečbou alebo sérami pred očkovaním.

Súhrnné OR pre bezpečnosť, definované inverznou hodnotou k systémovým nežiaducim udalostiam (AE) boli {{0}},53 (95 % IS=0,27–1.05; p=0.07), 0,35(95 % CI=0,16–0,75; p=0.{101} {28}}7), 0,32 (95 % CI=0,19–0,55; p < 0,0001) a 1,00 (95 % CI=0,73–1,36; p=0). 98) pre vakcíny založené na proteíne, RNA, vírusovom vektore a inaktivovanom víruse v porovnaní s liečbou placebom/kontrolou.

V klinických štúdiách sa pozoroval posun paradigmy od všetkých štyroch imunoaugmentatívnych zásahov k aktívnej imunite implementujúcej očkovanie. Účinnosť imunitných reakcií na neutralizáciu SARS-CoV-2 pre tieto vakcíny bola sľubná, hoci systémové AE boli stále evidentné pre vakcíny na báze RNA a vírusových vektorov.

Kľúčové slová: koronavírusová choroba 2019 (COVID-19); ťažký akútny respiračný syndróm koronavírus 2 (SARS-CoV-2); heterológna imunita; aktívna imunita; pasívna imunita.

1. Úvod

Koronavírusová choroba 2019 (COVID{1}}), spôsobená zodpovedajúcim patogénom, závažným akútnym respiračným syndrómom koronavírusom 2 (SARS-CoV-2), rýchlo ohrozila globálne zdravotné a ekonomické systémy [1,2].

SARS-CoV, patriaci do čeľade Coronaviridae,-2obsahuje pozitívny jednovláknový RNA genóm s veľkosťou 29,8 až 29,9 kb, ktorý kóduje dve replikázy/transkriptázy ORF1ab a šesť doplnkových proteínov, ako aj štyri štrukturálne proteíny vrátane nukleokapsidu (N) , obalové (E), membránové (M) a spike (S) proteíny, pričom posledný je proteín rozhodujúci pre infikovanie cieľových buniek väzbou na angiotenzín konvertujúci enzým II (ACE2) [3].

Keďže ide o vysoko nákazlivý vírus, medzi zdroje prenosu SARS-CoV-2 patrí výtok alebo priamy kontakt s kvapôčkami a fomitmi, ktoré obsahujú vírusové častice, cez ústa, nos alebo oči.

K 25. máju 2021 bolo podľa JohnsHopkins Centers for Civic Impact [4] 170 354 142 potvrdených prípadov a 3 541 800 úmrtí s úmrtnosťou 2,08 %.

Spomedzi všetkých registrovaných regiónov mali Spojené štáty najviac prípadov COVID-19 s 33 200 765 potvrdenými prípadmi a 593 419 úmrtiami. K dnešnému dňu bol zahájený rastúci počet klinických štúdií o bezpečnosti a protilátkovej odpovedi stratégií na manipuláciu s profylaktickou a terapeutickou imunitou.

Imunita hostiteľa je jedným z najúčinnejších obranných mechanizmov proti závažným infekčným ochoreniam prostredníctvom komplexných regulácií v imunitnom systéme. Ak má byť COVID-19 účinne kontrolovaný, najdôležitejším opatrením by bol rozvoj účinnej imunity prostredníctvom očkovania alebo priameho prenosu imunity na profylaktické alebo terapeutické účely.

Vo všeobecnosti sa klasifikujú tri cesty indukcie imunity: očkovanie na vyvolanie heterológnej imunity alebo aktívnej imunity, prenos aktívnej humorálnej imunity, ktorá sa nazýva aj pasívna imunita, a priama manipulácia imunity známa ako imunoterapia [5].

Medzi nimi sa heterológna imunita týka indukcie skríženej ochrany tréningom vrodenej imunity prostredníctvom vakcinácie irelevantných patogénov [6]. Na druhej strane aktívna imunita spúšťa adaptívne imunitné reakcie, ktoré zahŕňajú bunkové aj humorálne reakcie s imunologickou pamäťou vyvolanou vakcínou, zatiaľ čo pasívna imunita využíva protilátky proti šíreniu patogénov a infekcii [7].

Imunoterapia je pôvodne navrhnutá na liečbu rakoviny zvýšením protinádorovej imunitnej aktivity prenosom imunitných aktivátorov/buniek alebo blokovaním supresorových signálov, ako je proteín programovanej bunkovej smrti-1 (PD-1)/PD-L1 cesta [8].

Svätým grálom, o ktorý sa mnohí lekári a vedci počas krízy COVID-19 usilujú, bola úspešná vakcína alebo priamy prenos ochrannej imunity. Účelom tohto článku je preto predstaviť a prediskutovať tieto prebiehajúce klinické štúdie registrované v Národných inštitútoch Health (NIH) (ClinicalTrials.gov) na systémové preskúmanie a vykonanie metaanalýzy bezpečnosti a protilátkovej odpovede pre publikované výsledky zo súčasných štúdií.

2. Výsledky

2.1. Systematický prehľad klinických skúšok

K 25. máju 2021 sme hodnotili 389 registrovaných klinických štúdií na COVID-19 na základe nefarmaceutických intervencií (NPIS) na zvýšenie imunity, konkrétne očkovanie alebo imunoterapia.

Do týchto klinických štúdií bolo zaradených celkovo 929 359 zdravých dospelých populácií vnímavých na infekciu SARS-CoV-2 alebo pacientov s COVID-19. Okrem toho sa v aktuálnejších mesiacoch pozoroval rastúci počet registrovaných štúdií zameraných na vyvolanie aktívnej imunity (Postava 1).

Podľa ich pracovných mechanizmov možno 389 klinických štúdií rozdeliť na očkovanie na vyvolanie heterológnej alebo aktívnej imunity, transfer imunoglobulínov na zabezpečenie pasívnej imunity a imunoterapiu (tabuľka 1, čísla skúšok; tabuľka 2, počty účastníkov).

2.1.1. Krížové ochranné vakcíny realizujúce heterológnu imunitu

Aj keď nie sú priamo zamerané na SARS-CoV-2, používanie Mycobacterium mimo schválenia (fáza 3: n=19, účastníci=29,202; fáza 4: n {{8} }, účastníci=10,864), osýpky a ružienka (MMR, 3. fáza: n=2, účastníci=260), poliovírus (3. fáza: n {{15} }, účastníci=3600; fáza 4: n=2, účastníci=3425) a Zoster (fáza 1: n=1, účastníci=250) boli vakcíny rýchlo schválené na klinické štúdie vďaka ich dobre preukázanej bezpečnosti a potenciálu vyvolať heterológnu imunitu.

Spomedzi 26 štúdií s vakcínami Mycobacterium použilo 20 z nich BCG, vrátane 19 na prevenciu a jednu na liečbu (číslo štúdie NCT04369794), v ktorých humorálna odpoveď proti SARS-CoV-2na elimináciu symptómov u pacientov s COVID{{6 }}.

Aby sme zistili, či očkovanie BCG môže zabrániť progresii COVID{0}}, analyzovali sme epidemiologické údaje o nahlásených prípadoch COVID-19 do 12. septembra 2020, ktoré sa bežne používali ako náhrada, keď očkovanie nebolo popularizované.

Získané údaje pochádzali z krajín s vysokými príjmami, ktorých údaje o zdravotnej starostlivosti v BCG World Atlas [9] sa považovali za údaje odrážajúce väčšiu populáciu (doplnková tabuľka S1).

Hoci miera incidencie COVID{{0}} nebola odlišná v krajinách s politikou očkovania BCG a bez nej (doplnkový obrázok S1A), priemerná miera úmrtnosti bola výrazne nižšia v krajinách implementujúcich politiku očkovania BCG (2,17 %, v rozmedzí od 0 % až 5,83 %) ako v krajinách bez takejto politiky (5,1 %, v rozsahu od 0,73 % do 12,56 %) (doplnkový obrázok S1B), čo naznačuje účinnosť tréningu sprostredkovaného BCG alebo heterológnej imunity na zmiernenie komplikácií COVID{ {15}}. Naše prierezové analýzy odhalili významné rozdiely v úmrtnosti na COVID{17}} medzi krajinami so súčasnými politikami očkovania BCG a bez nich, čo naznačuje ochrannú úlohu imunizácie BCG pri indukcii heterológnej imunity proti SARS-CoV-2.

 Počas pandémie sa zmenilo použitie vakcín mimo označenia, ako sú vakcíny BCG a MMR [10] v nádeji na vytvorenie heterológnej imunity proti SARS-CoV-2 a boli poskytnuté jednotlivcom s vysoko rizikovými povolaniami pre COVID{{{101} 5}} vrátane poskytovateľov zdravotnej starostlivosti.

For more information:1950477648nn@gmail.com