Bezpečnosť lubiprostónu u pediatrických pacientov s funkčnou zápchou: nerandomizovaná, otvorená štúdiaⅠ
Dec 22, 2023
ABSTRAKT
Ciele:
Pediatrická funkčná zápcha (PFC) postihuje až 30 % detí. Súčasné liečby často neudržujú symptomatickú úľavu. Lubiprostón je lokálne pôsobiaci aktivátor chloridových kanálov, ktorý podporuje sekréciu tekutín do tenkého čreva bez ovplyvnenia koncentrácie elektrolytov v sére. V 24-týždňovej štúdii sme hodnotili bezpečnosť/toleranciu perorálneho lubiprostónu ako liečby PFC.
Metódy: Táto otvorená bezpečnostná štúdia fázy 3 sa uskutočnila v apríli a novembri 2016 na 13 miestach v USA vrátane pacientov (vo veku 6–17 rokov) s diagnózou PFC (kritériá Rím III). pacientov<50 and 50 kg received lubiprostone 12 or 24 mcg twice daily for 24 weeks. Safety endpoints included incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and changes from baseline in clinical laboratory parameters and vital signs.
Results: Overall, 87 patients receiving lubiprostone, 64.3% (36/56) in the 12-mcg group and 54.8% (17/31) in the 24-mcg group, completed the study. Of 12 TEAEs leading to discontinuation, only upper abdominal pain occurred in >1 pacient. TEAE boli väčšinou miernej intenzity, pričom najčastejšie boli hlásené gastrointestinálne poruchy (hnačka, vracanie). Pri vitálnych funkciách, skrátených fyzikálnych vyšetreniach a laboratórnych testoch sa nezistili žiadne bezpečnostné riziká. Analýzy podskupín hodnotili vplyv kategórií veku, pohlavia a rasy na TEAE a nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou. Priemerné hodnotenia účinnosti liečby výskumníkmi (škála 0–4) pre skupiny lubiprostónu 12- a 24-mcg, v tomto poradí, boli 2,8 a 2,9 v 12. týždni a 2,7 a 2,2 v týždni 24.
Závery: Lubiprostón bol v pediatrickej populácii dobre tolerovaný. Incidencia TEAE bola porovnateľná s incidenciou pozorovanou v predchádzajúcich klinických štúdiách au dospelých.
Pediatrická funkčná zápcha (PFC) je bežná porucha, ktorá postihuje 0,7 % až 29,6 % detí na celom svete a predstavuje 95 % prípadov detskej zápchy (1,2). Spája sa s bolestivými alebo tvrdými pohybmi čriev, zadržiavaním stolice a inkontinenciou stolice (3) a zostáva výzvou pre pacientov, rodiny a poskytovateľov zdravotnej starostlivosti, pretože spôsobuje dieťaťu značné utrpenie a má významný vplyv na náklady na zdravotnú starostlivosť (3,4). Keď zápcha pokračuje do dospelosti, znížená kvalita života vedie k negatívnym sociálnym dôsledkom u 20 % pacientov (5).
Systematický prehľad ukázal, že predĺžené symptómy boli pozorované u približne 40 % detí so zápchou po 6–12 mesiacoch liečby (6). Aj keď sa laxatíva bežne používajú na liečbu chronickej detskej zápchy, existuje nedostatok údajov o ich účinnosti, bezpečnosti a znášanlivosť (7). Bežne používané laxatívum polyetylénglykol sa dostalo pod kontrolu, pričom boli hlásené gastrointestinálne (GI) a neuropsychiatrické nežiaduce udalosti (AE) (8,9). Napriek chronickej povahe ochorenia žiadna štúdia nepreskúmala dlhodobý prínos medikamentóznej terapie pri PFC (7).
Prukaloprid, vysokoafinitný agonista 5-hydroxytryptamínového receptora 4, je vo všeobecnosti bezpečný a dobre tolerovaný, ale len porovnateľný s placebom v účinnosti (10,11). Lubiprostón je lokálne pôsobiaci analóg prostonu, ktorý aktivuje chloridové kanály. Podporou sekrécie tekutín do tenkého čreva urýchľuje celkový tranzit hrubého čreva bez ovplyvnenia koncentrácie elektrolytov v sére (12,13). Štúdie lubiprostónu potvrdili jeho bezpečnosť a účinnosť pri liečbe zápchy (12,14–16), vrátane jednej štúdie u pacientov s PFC (14).
Lubiprostón bol schválený na liečbu chronickej idiopatickej zápchy u dospelých v roku 2006 v Spojených štátoch amerických (17). Táto štúdia skúmala bezpečnosť lubiprostónu ako liečby pre deti a dospievajúcich s PFC; treba však poznamenať, že lubiprostón nie je schválený na použitie v tejto populácii. Táto štúdia bola vykonaná s cieľom poskytnúť 24-údaje o týždennom vystavení a doplniť údaje o bezpečnosti zo samostatnej randomizovanej kontrolovanej štúdie fázy 3 s otvoreným rozšírením (SAG/0211PFC-1131 a SAG/0211PFC-11 S1) v tejto populácii.
METÓDY
Študovať dizajn
Išlo o fázu 3, multicentrickú, otvorenú bezpečnostnú skúšku, ktorá sa uskutočnila od 12. apríla 2016 do 4. novembra 2016 na 13 miestach v Spojených štátoch s cieľom posúdiť bezpečnosť a znášanlivosť kapsúl orallubiprostónu v dávke 12 alebo 24 mcg dvakrát denne (BID) podávané počas 24 týždňov u pacientov s PFC. Skúška zahŕňala 1-obdobie denného skríningu, 24-týždňové obdobie liečby a 1-týždňové obdobie sledovania.
Študijná populácia
Pacienti boli vybraní zo zmesi praktík primárnej starostlivosti a špecializovaných gastroenterologických ambulancií. Kritériá oprávnenosti zahŕňali nasledovné: vek od 6 rokov do<18 years at the time of enrollment and written informed consent from the patient and guardian; meeting Rome III criteria for childhood functional constipation; and discontinuation of any medication affecting gastrointestinal (GI) motility. Exclusion criteria included: constipation attributed to a physical/mental/cognitive condition or to inflammatory bowel disease, medication, or anatomic, neurologic, or endocrine/metabolic factors; prior abdominal surgery, including bowel resection, colectomy, or gastric bypass surgery; and conditions affecting GI motility.
Inštitucionálna revízna komisia každého študijného centra pred použitím preskúmala a schválila protokol štúdie a ďalšie materiály. Všetky aspekty štúdie boli vykonané podľa USCode of Federal Regulations (CFR), ktorý upravuje ochranu ľudských pacientov (21 CFR 50), inštitucionálne kontrolné rady (21 CFR56) a povinnosti klinických skúšajúcich (21 CFR 312). Štúdia bola zaregistrovaná na Clinictrials.gov (NCT02766777). Nezávislá rada pre údaje a bezpečnosť monitorovala údaje o bezpečnosti pravidelne počas celej štúdie a dodržiavali sa pokyny pre správnu publikačnú prax.
Študijné hodnotenia
Študijné návštevy zahŕňali: skríning, predbežnú telefonickú návštevu, predbežné klinické vyšetrenie, návštevu na konci liečby a následnú návštevu v deň 1, respektíve v týždni 1, 12, 24 a 25. NÚ boli hlásené pacientom a/alebo rodičom/zákonným zástupcom od času informovaného súhlasu do konca obdobia sledovania. Výskyt akýchkoľvek AE bol poskytnutý ústne buď pacientom alebo rodičom/opatrovateľom počas návštev na mieste ako odpoveď na otvorené otázky personálu na mieste. V prípade nežiaducich udalostí, ktoré pretrvávali v ktoromkoľvek bode štúdie, personál miesta vždy počas nasledujúcich návštev alebo telefonátov požiadal o aktualizáciu výsledku. AE boli sledované, kým sa nevyriešili, nestabilizovali alebo do 30 dní po ukončení liečby. Ďalšie podrobnosti o študijných postupoch nájdete v protokole štúdie, texte doplnkového digitálneho obsahu.
Dávkovanie
Pacienti dostávali lubiprostón v dávke založenej na hmotnosti v čase zaradenia: 12 mcg BID pre<50 kg, and 24 mcg BID for 50 kg. If AEs continued for 3 days, the dose was reduced to a once-daily evening dose and these patients could resume the BID dose regimen at the investigator's discretion. If necessary, rescue medication was used to help induce a bowel movement. Each patient (along with a guardian) was educated about the protocol-specified use of rescue medications at screening and throughout the study.
Bezpečnostné koncové body
Bezpečnostné koncové body boli incidencie AEs zoskupené podľa Medical Dictionary of Regulatory Activities (MedDRA) verzia 19.1, trieda orgánových systémov a preferovaný termín; zmeny oproti východiskovým hodnotám v klinických laboratórnych parametroch (hematológia, chémia séra a analýza moču); zmeny oproti východiskovej hodnote pri skrátenom fyzickom vyšetrení; a zmeny od základnej hodnoty v meraniach vitálnych funkcií, vrátane výšky a hmotnosti.
Prieskumný
Hodnotenia účinnosti liečby zo strany EndpointInvestigators výskumníci zhromaždili v 12. a 24. týždni (návštevy 3 a 4) pomocou 5-bodovej hodnotiacej škály: 0 ¼ vôbec nie účinné; 1 ¼ trochu účinný;2 ¼ stredne účinný; 3 ¼ dosť efektívne; 4 ¼ mimoriadne účinný.
Štatistická analýza
Štatistické analýzy sa vykonali pre populáciu zameranú na bezpečnosť, ktorá pozostávala zo všetkých zaradených pacientov, ktorí užili 1 dávku študijného lieku. Veľkosť vzorky bola vypočítaná tak, aby mala aspoň 100pacienti dokončia celé 24-týždňové obdobie liečby (na základe očakávaného opotrebovania). Demografické údaje pacientov a hodnotenia skutočnej expozície v rámci štúdie boli zhrnuté pomocou opisných štatistík. Pôvodné termíny používané výskumníkmi na identifikáciu AE boli zakódované do triedy orgánových systémov MedDRA ako preferované termíny a zhrnuté podľa výskytu.
Výsledky klinických laboratórnych parametrov boli zhrnuté s priemernými zmenami od návštev pred liečbou po návštevy po liečbe pomocou deskriptívnej štatistiky; Pre laboratórne parametre sa vykonali aj krížové tabuľkové analýzy s použitím poskytnutých normálnych referenčných rozsahov. Boli poskytnuté popisné štatistiky na vyhodnotenie zmien vitálnych funkcií, vrátane výšky a hmotnosti, oproti východiskovej hodnote počas štúdie.
Prírodný bylinný liek na zmiernenie zápchy-Cistanche
Cistanche je rod parazitických rastlín, ktorý patrí do čeľade Orobanchaceae. Tieto rastliny sú známe svojimi liečivými vlastnosťami a už po stáročia sa používajú v tradičnej čínskej medicíne (TCM). Druhy Cistanche sa vyskytujú prevažne v suchých a púštnych oblastiach Číny, Mongolska a iných častí Strednej Ázie. Rastliny cistanche sú charakteristické svojimi mäsitými, žltkastými stonkami a sú vysoko cenené pre svoje potenciálne zdravotné prínosy. V TCM sa verí, že Cistanche má tonické vlastnosti a bežne sa používa na výživu obličiek, zvýšenie vitality a podporu sexuálnej funkcie. Používa sa tiež na riešenie problémov súvisiacich so starnutím, únavou a celkovou pohodou. Zatiaľ čo Cistanche má dlhú históriu používania v tradičnej medicíne, vedecký výskum jeho účinnosti a bezpečnosti prebieha a je obmedzený. Je však známe, že obsahuje rôzne bioaktívne zlúčeniny, ako sú fenyletanoidové glykozidy, iridoidy, lignany a polysacharidy, ktoré môžu prispievať k jeho liečivým účinkom.
Wecistanche'scistanche prášok, cistanche tablety, cistanche kapsulya ďalšie produkty sa vyvíjajú pomocoupúšťcistancheako suroviny, pričom všetky majú dobrý vplyv na zmiernenie zápchy. Špecifický mechanizmus je nasledovný: Predpokladá sa, že Cistanche má potenciálne výhody na zmiernenie zápchy na základe jeho tradičného použitia a určitých zlúčenín, ktoré obsahuje. Zatiaľ čo vedecký výskum konkrétne o účinku Cistanche na zápchu je obmedzený, predpokladá sa, že má viacero mechanizmov, ktoré môžu prispieť k jeho potenciálu zmierniť zápchu. Laxatívny účinok:Cistanchesa už dlho používa v tradičnej čínskej medicíne ako liek na zápchu. Predpokladá sa, že má mierny laxatívny účinok, ktorý môže pomôcť podporiť pohyby čriev a vyvolať zápchu. Tento účinok možno pripísať rôznym zlúčeninám nachádzajúcich sa v Cistanche, ako sú fenyletanoidové glykozidy a polysacharidy. Zvlhčovanie čriev: Na základe tradičného používania sa Cistanche považuje za látku s hydratačnými vlastnosťami, ktorá je špecificky zameraná na črevá. Podpora hydratácie a lubrikácie čriev môže pomôcť zmäkčiť nástroje a uľahčiť priechod, čím sa zmierni zápcha. Protizápalový účinok: Zápcha môže byť niekedy spojená so zápalom v tráviacom trakte. Cistanche obsahuje určité zlúčeniny, vrátane fenyletanoidných glykozidov a lignanov, o ktorých sa predpokladá, že majú protizápalové vlastnosti. Znížením zápalu v črevách môže pomôcť zlepšiť pravidelnosť vyprázdňovania a zmierniť zápchu.
