Ťažký akútny respiračný syndróm Coronavirus 2 unikli mutantom a ochrannej imunite pred prirodzenými infekciami alebo imunizáciami
Mar 14, 2023
Od januára 2020 spoločnosť Elsevier vytvorila informačné centrum COVID-19 s bezplatnými informáciami v angličtine a mandarínčine o novom koronavíruse COVID-19. Centrum zdrojov COVID-19 je hosťované na Elsevier Connect, verejnom spravodajskom a informačnom webe spoločnosti.
Spoločnosť Elsevier týmto udeľuje povolenie na okamžité sprístupnenie všetkých svojich výskumov súvisiacich s COVID-19-, ktoré sú dostupné v centre zdrojov COVID{1}} – vrátane tohto obsahu výskumu – v PubMed Central a iných verejne financovaných archívoch, ako je napríklad WHO Databáza COVID s právami na neobmedzené opakované použitie výskumu a analýzy v akejkoľvek forme alebo akýmikoľvek prostriedkami s uvedením zdroja. Tieto povolenia udeľuje spoločnosť Elsevier bezplatne, kým bude centrum zdrojov COVID-19 aktívne.
Od objavenia novej korunky ľudia viac dbajú na zlepšenie imunity, či už pohybom alebo užívaním doplnkov stravy. Medzi nimi sme zistili, že ľudia kupovali veľa doplnkov stravy súvisiacich s liekom Cistanche, čo je zdraviu prospešný výživový doplnok s významnými účinkami na reguláciu a posilnenie imunity. Obsahuje celý rad dôležitých biologicky aktívnych zložiek, ako sú polysacharidy, ženšen triterpénové saponíny, flavonoidy atď. Tieto zložky dokážu regulovať imunitný systém, zlepšiť imunitnú odolnosť a zvýšiť odolnosť organizmu pri napadnutí organizmu patogénmi pohlavia.
Imunitný systém je získaný imunitný systém ľudského tela, ktorý pozostáva hlavne z imunitných buniek a imunitných molekúl, vrátane T buniek, B buniek, makrofágov, prirodzených zabíjačských buniek atď. Keď cudzie patogény napadnú ľudské telo, imunitné bunky a imunitné molekuly spolupracovať prostredníctvom komplexných interakcií a spolupráce na eliminácii patogénov a ochrane tela. Ide o zložitý a chúlostivý proces, z ktorého najdôležitejším je regulácia imunitného systému, aby sa zabezpečila rovnováha a stabilita imunitného systému, čím sa zlepší imunita a udrží sa dobré zdravie.
Polysacharid Cistanche deserticola je dôležitý imunoregulačný faktor, ktorý môže aktivovať makrofágy, T bunky a B bunky atď., zvýšiť proliferáciu a aktivitu imunitných buniek a zlepšiť ľudskú imunitu. Okrem toho flavonoidy obsiahnuté v Cistanche deserticola majú antioxidačné, protizápalové, antivírusové a iné účinky, ktoré dokážu eliminovať voľné radikály a cudzorodé látky v tele, čím znižujú zápalovú reakciu organizmu a počet infekcií. zlepšiť prirodzenú imunitu tela a celkovú úroveň imunitného systému.
Stručne povedané, Cistanche ako imunomodulátor má významné protinádorové, antivírusové, antioxidačné, protizápalové a ďalšie biologicky aktívne zložky, ktoré môžu zvýšiť odolnosť imunitného systému, zlepšiť prirodzenú obranyschopnosť ľudského tela a dlhotrvajúca imunita imunitného systému. sex, čím sa znižuje výskyt rôznych chorôb. Vo vysokotlakovom prostredí a životnom tlaku modernej spoločnosti sa Cistanche stal dôležitým doplnkom stravy na zlepšenie kvality života a posilnenie imunity organizmu.
Úvod
Hoci koronavírusy majú nižšiu mieru mutácií ako iné respiračné RNA vírusy, rozsah pandémie priniesol dôležitosť vírusovej evolúcie pre koronavírusy do centra pozornosti. Už dlho je známe, že koronavírusy sa môžu vyvíjať prostredníctvom získavania mutácií a rekombinácií, ale znalosti v tejto oblasti sú ďaleko za poznatkami niektorých iných vírusov s globálnym dosahom. Táto pandémia zaznamenala bezprecedentné množstvo genómového sekvenovania, ktoré začína otvárať úplne novú oblasť výskumu: sledovanie vírusov v globálnom meradle v reálnom čase a snaha predpovedať, aké mutácie a delécie môžu byť relevantné.
Počas globálneho šírenia a dlhých reťazcov prenosu sa koronavírus 2 ťažkého akútneho respiračného syndrómu (SARS-CoV-2) diverzifikoval s nahromadením mutácií. Mnohé z týchto mutácií sú neutrálne v tom zmysle, že neovplyvňujú žiadne vlastnosti vírusu, niektoré odrážajú geografické rozšírenie vírusu (efekty zakladateľa) a niektoré vyvolali obavy, pretože môžu umožniť vírusu vyhnúť sa imunite. generované v reakcii na predchádzajúcu infekciu alebo zvyšujú prenosnosť prostredníctvom mechanizmov, ktoré ešte nie sú definované [1]. Zvýšenie imunity populácie prostredníctvom prirodzených infekcií a imunizácií zvýši selekčný tlak na vírus a pravdepodobne zvýši vývoj nových únikových mutantov. Tento stručný prehľad skúma varianty vírusu a jednotlivé mutácie, ktoré sú v súčasnosti znepokojivé, vrátane dôkazov o ich význame pre prenos a patogenitu.
Mutácie
Odhaduje sa, že SARS-CoV-2 sa vyvíja rýchlosťou ~1,1 103 substitúcií na miesto za rok, čo zodpovedá jednej substitúcii každých ~11 dní [2]. Zmeny vo vrcholovom proteíne SARS-CoV-2 môžu zmeniť väzbu hostiteľského receptora aj protilátky s možnými účinkami na infekčnosť, prenosový potenciál a únik protilátky/vakcíny. Hoci relevantnosť rôznych variantov a ich kombinácií možno posúdiť in silico, ich skutočné účinky je potrebné zmerať a overiť experimentálne aj epidemiologickými vyšetrovaniami. V sekvencii SARS-CoV-2 už bolo zistených viac ako 12 000 mutácií v porovnaní s referenčnou sekvenciou opísanou na začiatku epidémie vo Wu-chane (hCoV-19/Wuhan/WIV04/ 2019). Ich účinky na vírusovú zdatnosť, prenosnosť alebo klinický výsledok sú stále do značnej miery neznáme. Sledovanie mutácií implementovali rôzne databázy a bioinformatické platformy, napríklad GISAID [3], EU COVID{16}} open data [4], zdroj NCBI SARS-CoV-2 [5], Ďalší kmeň [6] a Čínske centrum pre bioinformácie [7].
V súčasnosti tiež existujú tri nomenklatúrne systémy vyvinuté spoločnosťami Nextstrain [6], University of Edinburgh PANGO [8] a GISAID [3], pričom všetky sú v tejto oblasti široko používané. Aktualizácie detekcií mutácií hrotových génov pre každý klad GISAID sa denne zverejňujú na webovej stránke CoVariants [3,9] spolu s geografickými mapami ich proporcionálneho rozloženia [10] a vizualizujú sa prostredníctvom spolupráce s NEXTSTRAIN. Aktuálna verzia softvéru na vizualizáciu dát NEXT TRAIN umožňuje prepínanie medzi označením línie GISAID a PANGO a WHO pracuje na jednotnom systéme názvoslovia.
Tri nedávno zistené línie SARS-CoV-2 (B.1.1.7, B.1.351 a P.1) boli preskúmané, pretože sú nezvyčajne odlišné a každá z nich má jedinečnú konšteláciu mutácií potenciálne biologického významu. z toho sú v géne kódujúcom spike proteín (tabuľka 1) [11e15]. Okrem toho boli pozorované niektoré vírusové genómy línie B.1.1.7, ktoré získali mutáciu E484K, o ktorej sa predpokladá, že je spojená s únikom imunity [15e17].
Bunková väzba a funkčná imunita
Očakáva sa, že mutácie, ktoré spôsobujú konformačné zmeny vo väzbovej doméne spike proteínového receptora a ktoré ovplyvňujú väzbu na kľúčové receptory hostiteľského tkaniva, budú mať vplyv na infekčnosť. Pre vyššie uvedené varianty existujú určité dôkazy, že väzbová afinita je zvýšená a že môže existovať selektívna výhoda zvyšujúca prenosnosť. Nedávna štúdia vykreslila väzbovú afinitu k enzýmu konvertujúcemu angiotenzín 2 všetkých mutácií v doméne viažucej receptor proti ich incidencii v populácii a preukázala silnú koreláciu medzi týmito dvoma [18]. Ukázalo sa tiež, ako môže ďalší vývoj zvýšiť väzbovú afinitu [19]. Takéto mutácie sa tiež považujú za tie, ktoré majú najdôležitejší vplyv na účinky neutralizujúcich protilátok. Jedna štúdia zistila, že väzba polyklonálnych sérových protilátok je ovplyvnená mutáciami v troch hlavných epitopoch vo väzbovej doméne receptora [1].
Najdôležitejším miestom je E484, kde je neutralizácia niektorými rekonvalescentnými a očkovanými sérami znížená viac ako desaťnásobne niekoľkými mutáciami, vrátane jednej vo vznikajúcich vírusových líniách v Južnej Afrike (B.1.351, tiež nazývaná 501.V2) a Brazílii (B .1.1.28.1, tiež nazývaný P.1) [1,20]. Štúdia s použitím pseudovírusu Varicella-Zoster (VSV) exprimujúceho rôzne varianty vrcholového proteínu SARS-CoV{15}} zistila, že pseudovírusy VSV s vrcholom obsahujúcim K417N-E484KeN501Y-D614G a úplné mutácie B.1.351 boli menej ľahko neutralizované 2. 7-násobne a 6{27}}násobne nižšie titre neutralizačných protilátok v porovnaní s nevariantným pseudovírusom VSV použitým v tejto štúdii [21].
Hoci niektoré z týchto pozorovaní sú dôvodom na obavy, oblasť je veľmi mladá a je potrebné starostlivé vyhodnotenie účinkov, napríklad vplyvu objavenia sa variantov na účinnosť vakcíny. Okrem neutralizujúcich a väzbových protilátok infekcia SARSCoV-2 tiež vyvoláva široký repertoár odpovedí T-buniek a dominantné epitopy môžu viazať viaceré alelické varianty ľudského leukocytového antigénu [22]. Ďalšia štúdia od tých istých autorov zistila, že „CD4þ a CD8þ T bunkové odpovede u pacientov v rekonvalescencii COVID-19 [koronavírusová choroba 2019] alebo u očkovaných osôb mRNA COVID-19 nie sú podstatne ovplyvnené mutáciami nájdenými v SARS- Varianty CoV-2 [23]. Hlavným obmedzením tejto štúdie je, že všetci darcovia boli prijatí v Kalifornii a nemali žiadnu známu expozíciu únikovým variantom, ktoré sa prvýkrát našli v Spojenom kráľovstve, Južnej Afrike alebo Brazílii. Preto nevieme, či reakcie T-buniek vyvolané predchádzajúcou infekciou SARS-CoV-2 alebo imunizáciou súčasnými vakcínami prvej generácie budú chrániť pred infekciami únikovými mutantmi.
Juhoafrický variant B.1.351
Línia B.1.351 je prítomná v 90 percentách nedávnych infekcií, pre ktoré boli sekvenčné údaje vygenerované v Južnej Afrike a bola spojená so zvýšenou prenosnosťou [24]. Tlačové správy naznačujú, že môže prevládať aj v Botswane, Zimbabwe, Zambii, Namíbii a Malawi [25]. Narastajúci počet prípadov bol zistený s variantom B.1.351 v rôznych častiach Spojeného kráľovstva, o ktorom sa predpokladá, že predstavuje prípady druhej a tretej generácie, keďže infikovaní nemali žiadne známe spojenie s Južnou Afrikou [26]; v čase písania tohto článku boli variantné vírusy B.1.351 nájdené vo viac ako 50 krajinách. V druhej štúdii v Južnej Afrike, kde prevláda variant B.1.351 SARS-CoV{15}}, bola vakcína Novavax COVID{13}} o niečo menej účinná pri prevencii infekcie. V juhoafrickej štúdii s viac ako 4 400 ľuďmi bola vakcína 60 percent účinná u ľudí, ktorí boli negatívni na vírus ľudskej imunodeficiencie [27], v porovnaní s 89,3 percentnou účinnosťou pri prevencii COVID-19 u účastníkov jej 3. fázy klinickej štúdie v Spojenom kráľovstve [28]. Ochranná účinnosť sa ďalej znížila na 49,4 percent u jedincov z Južnej Afriky infikovaných variantom B.1.351 [25]. V štúdii fázy 3 zahŕňajúcej 44 000 ľudí jedna dávka vakcíny Johnson and Johnson, JNJ, preukázala celkovú ochrannú účinnosť 66 percent.
Avšak kontrastná účinnosť 72 percent v americkej časti štúdie oproti 57 percentám v Južnej Afrike podporuje koncepciu imunitného úniku/odolnosti variantu B.1.351, ako je vidieť po vakcíne Novavax [29]. Nedávna štúdia z Južnej Afriky zistila, že účinná neutralizácia imunitným sérom po infekciách B.1.351 inhibovala vírus prvej vlny (nie B.1.351), čo poskytlo predbežný dôkaz, že vakcíny založené na variantných sekvenciách by mohli pôsobiť proti iným cirkulujúcim SARSCoV-2 rodokmeňov [30]. Zostáva však vidieť, do akej miery výskyt nových variantov ovplyvňuje účinnosť vakcíny, pretože výsledky zo samostatných štúdií je ťažké porovnávať.
Brazílsky variant P.1
Línia P.1 bola prvýkrát objavená v Manause v Brazílii, kde predstavovala 42 percent genómov odobratých v decembri 2020, pričom vo vzorkách zozbieraných od marca do novembra 2020 chýbala [14]. Štúdia z Brazílie zistila, že 76 percent populácie bolo infikovaných SARS-CoV-2 do októbra 2020 [31]. Prudký nárast počtu hospitalizácií COVID{10}} zaznamenaný v Manause v januári 2021 (3 431 za 19. januára 2021 v porovnaní s 552 za 19. decembra 2020) naznačuje, že imunita získaná počas infekcie v polovici až koncom roka 2020 nebola plne ochranný [32]. O prenosnosti línie P.1 je známe len málo, ale zdieľa niekoľko nezávisle získaných mutácií s líniami B.1.1.7 (N501Y) a B.1.325 (K417N/T, E484K, N501Y), ktoré boli prvýkrát zistené vo Veľkej Británii. a Južná Afrika, ktoré, ako sa zdá, majú zvýšenú prenosnosť [13]. Variant bol zistený v 25 krajinách.
Inovácie vakcín a budúcnosť imunizácie proti SARS-CoV-2
Moderna skúma, ako by ich vakcína mohla byť aktualizovaná tak, aby obsahovala sekvencie kódujúce nové varianty spike proteínu [33]. Novavax pracuje na posilňovacej a kombinovanej bivalentnej vakcíne ako odpoveď na variant B.1.351 v Južnej Afrike [34]. BioNTech sa snaží povoliť novú verziu vakcíny PfizerBioNTech, ktorá by bola schopná lepšie predchádzať variantu v Južnej Afrike [25]. Štúdie odhadujúce schopnosť vakcín znižovať prenos rôznych vírusových línií sú naďalej nevyhnutné [35]. Problémom bude, kedy sa rozhodnúť zmeniť zloženie vakcíny, keďže rozptyl nie je celosvetovo jednotný. Regulačné orgány tiež študujú regulačný proces potrebný na aktualizácie vakcín.
Záver
Globálna expanzia SARS-CoV-2 a pokračujúci obeh v čiastočne imúnnych populáciách viedli k vzniku variantov s niektorými adaptačnými zmenami vedúcimi k zvýšenej prenosnosti a/alebo zníženej citlivosti na neutralizačné protilátky. Rastúci počet ľudí s imunitou voči SARS-CoV-2 po prirodzenej infekcii alebo imunizácii a nerovnosť prístupu k intervenciám a vakcínam a/alebo ich aplikácii pravdepodobne vytvoria ďalší imunitný tlak na vírus. Výsledkom je, že stratégia výrobcov vakcín predvídať potrebu vakcín druhej generácie pokrývajúcich nové mutanty je upokojujúca. Z hľadiska verejného zdravia budeme pravdepodobne potrebovať opakované imunizačné kolá, ako sú tie, ktoré už existujú pre chrípku, s každoročnými vakcínami prispôsobenými novým variantom. Výzvou v súvislosti so SARS-CoV2 je globálny rozsah potreby imunizácie.
Preto bude pravdepodobne potrebné zachovať imunizačnú infraštruktúru vyvinutú pre tento program. Ak chceme získať globálny pohľad na vývoj SARS-CoV-2, zvýšenie globálnej kapacity vírusového sledovania je nevyhnutné na monitorovanie nevyhnutného výskytu a šírenia nových mutácií v rôznych častiach sveta. To zahŕňa harmonizáciu v súčasnosti neprehľadnej nomenklatúry.
Vyhlásenie o transparentnosti
Autori vyhlasujú, že nie sú v konflikte záujmov. Štúdia nezískala žiadne finančné prostriedky.
Príspevky autorov
Všetci autori sa na rukopise podieľali rovnakým dielom.
Referencie
[1] Greaney AJ, Starr TN, Gilchuk P, Zost SJ, Binshtein E, Loes AN a kol. Kompletné mapovanie mutácií na doménu viažucej sa na vrchol SARS-CoV-2, ktorá uniká rozpoznávaniu protilátok. Cell Host Microbe 2021;29:44e57.e9.
[2] Martin MA, VanInsberghe D, Koelle K. Insights from SARS-CoV-2 sequences. Science 2021;371:466e7.
[3] GSAID. Hlavný panel sledovania mutácií glykoproteínu s vrcholom hCoV-19.[Prístup 13. marca 2021].
[4] Európska dátová platforma COVID{1}}. [Prístup 13. marca 2021].
[5] Zdroj NCBI SARS-CoV-2. [Prístup 13. marca 2021].
[6] Ďalší kmeň.[Prístup 13. marca 2021].
[7] Čínske centrum pre bioinformácie.[Prístup 13. marca 2021].
[8] Rambaut A, Holmes EC, O'Toole A, et al. Návrh dynamickej nomenklatúry pre línie SARS-CoV-2 na pomoc genómovej epidemiológii. Nat Microbiol 2020;5: 1403e7.
[9] McCarthy KR, Rennick LJ, Nambulli S, a kol. Opakujúce sa delécie v spike glykoproteínovej riadiacej protilátke SARSCoV-2 unikajú. Science 2021;371:1139e42.
[10] Hodcroft E. CoVarianty. Dostupné na: https://covariants.org/. [Prístup 2. februára 2021].
[11] Guarnaccia T, Carolan LA, Maurer-Stroh S, a kol. Antigénny drift pandemického chrípkového vírusu 2009 A(H1N1) v modeli fretky. PLoS Pathog 2013;9:e1003354.
[12] Rambaut A, Loman N, Pybus OG a kol. Predbežná genómová charakterizácia vznikajúcej línie SARS-CoV-2 v Spojenom kráľovstve definovaná novým súborom hrotových mutácií. Virologické 2020.
[13] Tegally H, Wilkinson E, Giovanetti M, a kol. Vznik a rýchle šírenie novej línie koronavírusu 2 súvisiaceho so závažným akútnym respiračným syndrómom (SARS-CoV-2) s viacerými hrotovými mutáciami v Južnej Afrike. MedRxiv 2020.
[14] Faria NR, Claro IM, Candido D a kol. Genomická charakterizácia vznikajúcej línie SARS-CoV-2 v Manause: predbežné zistenia. Virologická 2021 [Prístup 29. januára 2021].
[15] Naveca F, Nascimento V, Souza V, et al. Fylogenetický vzťah sekvencií SARSCoV-2 z Amazonas s novými brazílskymi variantmi obsahujúcimi mutácie E484K a N501Y v proteíne Spike. Virological.org 2021. [Prístup 30. januára 2021].
[16] Davies NG, Abbott S, Barnard RC a kol. Odhadovaná prenosnosť a vplyv SARS-CoV-2 línie B.1.1.7 v Anglicku. Science 2021:eabg3055.
[17] Public Health England. Vyšetrovanie nového variantu SARS-CoV-2, ktorý vyvoláva obavy. Technická inštruktáž 5; 2020. Tento brífing poskytuje aktuálne informácie o brífingu zo 14. januára 2021.[Prístup 2. februára 2021].
[18] Ramanathan M, Ferguson ID, Miao W, Khavari PA. Varianty Spike SARS-CoV-2 B.1.1.7 a B.1.351 viažu ľudský ACE2 so zvýšenou afinitou. bioRxiv 2021.
[19] Zahradník J, Marciano S, Shemesh M, et al. SARS-CoV-2 RBD in vitro evolúcia nasleduje po šírení nákazlivej mutácie, no vytvára schopný inhibítor infekcie. bioRxiv Predtlač 2021.
[20] Wang P, Nair MS, Liu L a kol. Protilátková rezistencia SARS-CoV-2 variantov B.1.351 a B.1.1.7. Príroda 2021.
[21] Wu K, Werner AP, Molina JI, a kol. mRNA-1273 vakcína indukuje neutralizačné protilátky proti vrcholovým mutantom z globálnych variantov SARS-CoV-2. bioRxiv 2021.
[22] Tarke A, Sidney J, Kidd CK a kol. Komplexná analýza imunodominancie T buniek a imunitnej prevalencie epitopov SARS-CoV-2 v prípadoch COVID-19. Cell Rep Med 2021.
[23] Take A, Sidney J, Methot N, et al. Zanedbateľný vplyv variantov SARS-CoV{2}} na reaktivitu T buniek CD4þ a CD8þ u darcov a očkovaných osôb vystavených COVID{5}}.
[24] Sky News. COVID-19: v juhoafrickom laboratóriu, ktoré sleduje koronavírus, ktorý mení tvary.
[25] Lucey DR. Výsledky očkovania proti COVID v Južnej Afrike spôsobili, že Novavax okamžite začal pracovať na „posilňovacej a/alebo kombinovanej bivalentnej vakcíne“. Science Speaks Global ID News – projekt organizácie IDSA (Infectious Disease Society of America) Global Health; 2021.
[26] Guardian The. Juhoafrický variant COVID nájdený v ôsmich oblastiach Anglicka.
[27] Bloomberg News. Novavax stúpa po pozitívnych výsledkoch štúdie vakcíny Covid (2).
[28] British Broadcasting Corporation, BBC. Covid-19: Vakcína Novavax vykazuje v štúdiách v Spojenom kráľovstve 89-percentnú účinnosť.
[29] Stat News. Jednodávková vakcína Covid od J&J je 66 percent účinná, ide o zbraň, ale nie o ničivý úder.
[30] Cele S, Gazy I, Jackson L, a kol. Únik SARS-CoV-2 501Y.V2 z neutralizácie rekonvalescenčnou plazmou. medRxiv 2021.
[31] Buss LF, Prete CA, Ibrahim CMM a kol. Tri štvrtiny výskytu SARSCoV-2 v brazílskej Amazónii počas prevažne nezmiernenej epidémie. Science 2020;371:288e92.
[32] Sabino EC, Buss LF, Carvalho MPS a kol. Obnovenie COVID-19 v Manaus v Brazílii napriek vysokej séroprevalencii. Lancet 2021;397:452e5.
[33] Stat News. Vakcína Moderna je menej účinná proti jednému variantu koronavírusu, ale stále chráni, tvrdí spoločnosť.
[34] Novavax. Novavax potvrdzuje vysokú úroveň účinnosti proti pôvodným a variantným kmeňom COVID-19 v štúdiách v Spojenom kráľovstve a Južnej Afrike.
[35] Lipsitch M, Kahn R. Interpretovanie výsledkov skúšania účinnosti vakcíny na infekciu a prenos. medRxiv 2021.
For more information:1950477648nn@gmail.com
