SGLT-2 inhibítory proteinúrie nefrotického rozsahu: nové klinické dôkazy

ABSTRAKT

Inhibítory sodno-glukózového kotransportéra-2 (SGLT{2}}) sú triedou nových perorálnych antihyperglykemických látok, ktoré sa čoraz častejšie používajú v klinickej praxi. Inhibítory SGLT-2 zlepšujú kontrolu glykémie a kardiorenálne výsledky, podporujú chudnutie a znižujú krvný tlak. Randomizované kontrolované štúdie preukázali, že inhibítory SGLT-2 znižujú proteinúriu aoddialiť progresiu ochorenia obličieku pacientov s albuminúriou. Či majú inhibítory SGLT-2 podobné výhody u pacientov s proteinúriou v nefrotickom rozsahu, nebolo dobre preukázané. Doterajšie dôkazy boli obmedzené na kazuistiky, série prípadov a sekundárne analýzy randomizovaných kontrolovaných štúdií. Toto je prvý komplexný prehľad o účinnosti inhibítorov SGLT-2 pri liečbe pacientov s albuminúriou v nefrotickom rozsahu alebo proteinúriou. Celkové zistenia podporujú pravdepodobnú prospešnú úlohu inhibítorov SGLT-2 pri znižovaní proteinúrie a odďaľovaní progresie chronického ochorenia obličiek u pacientov s proteinúriou v nefrotickom rozsahu.

Inhibítory sodno-glukózového kotransportéra-2 (SGLT{2}}) môžu byť sľubným činidlom vnediabetická obličkapacientov s proteinúriou. Zníženie proteinúrie môže pomôcťzlepšiť ochorenie obličiekvýsledky pacientov podľaspomalenie ochorenia obličiekprogresia azníženie rizika nových kardiovaskulárnych príhod.

KLIKNITE SEM A ZÍSKAJTE CISTANCHE FORDIABETICKÉ OCHORENIE OBLIČIEK

Kľúčové slová: albuminúria,diabetické ochorenie obličiek, diabetická nefropatia, proteinúria nefrotického rozsahu, inhibítory SGLT-2

ÚVOD

Inhibítory sodno-glukózového kotransportéra-2 (SGLT{2}}) patria medzi celosvetovo najčastejšie predpisované perorálne antidiabetiká [1, 2]. Tieto látky majú priaznivé účinky, ktoré presahujú kontrolu glykémie a zahŕňajú stratu hmotnosti, ochranu pred závažnými kardiovaskulárnymi príhodami, zníženie krvného tlaku aoddialenie chronického ochorenia obličiek(CKD) progression [3]. While reduction in proteinuria and long-term nephroprotective effects have been established in patients with microalbuminuria [urinary albumin: creatinine ratio (UACR) 30–300 mg/g] and macroalbuminuria (>300 mg/g) [4, 5], potenciálne použitie inhibítorov SGLT-2 u pacientov s proteinúriou nefrotického rozsahu (NRP) bolo prvýkrát opísané v kazuistike z decembra 2017 o nefrotickom syndróme sekundárnom k ​​diabetes mellitus 2. (T2DM) úspešne liečených tofogliflozínom [6, 7].

Bolo navrhnutých viacero hypotéz týkajúcich sa mechanizmov nefroprotektívnych účinkov inhibítorov SGLT{0}} vrátane zníženia renálnej hyperfiltrácie prostredníctvom tubuloglomerulárnej spätnej väzby, zníženej reabsorpcie sodíka v proximálnom tubule, zníženej spotreby energie proximálnymi tubulárnymi bunkami, ochrany proximálnych tubulárnych buniek pred glukotoxicita, zvýšená erytropoéza, zlepšená funkcia mitochondrií, znížený oxidačný stres a znížená autofágia, poškodenie podocytov a zápal obličiek (obr. 1) [8–11]. Okrem toho na myšacích modeloch bola expresia SGLT-2 pozorovaná v podocytoch a inhibítory SGLT-2 vykazujú antiproteinurické účinky, ktoré obmedzujú dysfunkciu podocytov [12, 13]. Z hľadiska klinickej translácie jednobunková transkriptomika detegovala nízku úroveň expresie génu SLC5A2 kódujúceho SGLT-2 v ľudských podocytoch v kontrolovaných aj diabetických podmienkach [14, 15].

Nefrotický syndróm je definovaný konšteláciou NRP, hypoalbuminémie, edému a hyperlipidémie. Prah proteinúrie, ktorý definuje NRP, sa medzi jednotlivými štúdiami líši, ale zvyčajne sa vzťahuje na 3500 mg proteinúrie denne alebo viac. Diabetické ochorenie obličiek je hlavnou príčinou NRP, ale ochorenie s minimálnymi zmenami a membranózna nefropatia zvyčajne spôsobujú nefrotický syndróm, zatiaľ čo fokálna segmentálna glomeruloskleróza (FSGS) môže spôsobiť NRP alebo nefrotický syndróm [16]. Nefrotický syndróm je spojený s významnou morbiditou vrátane infekcie a tromboembolických príhod [17] a nesie so sebou vysoké riziko progresie do konečného štádia ochorenia obličiek (ESKD). Preto je záujem preskúmať, či sa prínos inhibítorov SGLT-2 na výsledky obličiek môže rozšíriť na vysoko rizikovú populáciu zloženú z pacientov s NRP s nefrotickým syndrómom alebo bez neho. V tomto prehľade sumarizujeme a kriticky hodnotíme súčasné dôkazy o použití a účinnosti inhibítorov SGLT-2 u pacientov s NRP.

MATERIÁLY A METÓDY Prehľad literatúry PubMed/Medline, Web of Science a Google Scholar sa uskutočnil vo februári 2022 pomocou nasledujúcich kľúčových slov: „proteinúria“, „albuminúria“, „proteinúria nefrotického rozsahu“, „masívna proteinúria“, „nefrotický syndróm“ „UACR“, „pomer albumínu a kreatinínu v moči“, „UPCR“, „pomer proteínu a kreatinínu v moči“, „inhibítory transportéra sodíka a glukózy 2“, „inhibítory SGLT-2“, „gliflozín“, „canagliflozín“, „dapagliflozín“, „em pagliflozín“, „ertugliflozín“, „ipragliflozín“, „luseogliflozín“, „remogliflozín“, „sergliflozín“, „sotagliflozín“, „tofogliflozín“, „diabetická nefropatia“ a „chronické ochorenie obličiek“. Názov a abstrakt každej štúdie boli nezávisle posúdené každým autorom, aby sa vyhodnotila vhodnosť na zaradenie do tejto štúdie. Pre úplnosť boli referenčné zoznamy každej zahrnuté štúdie manuálne vyhodnotené.

Obrázok 1: Predpokladané mechanizmy priaznivého účinku inhibítorov SGLT-2 u pacientov s proteinúriou v nefrotickom rozsahu

Kritériá zaradenia boli štúdie hodnotiace účinky liečby inhibítormi SGLT{0}} u pacientov s NRP publikované v odbornom časopise v angličtine. Štúdie, ktoré sa nepovažovali za pôvodné výskumy (tj systematické prehľady, metaanalýzy, úvodníky a komentáre), boli vylúčené.

VÝSLEDKY

Celkovo bolo zahrnutých deväť klinických štúdií pozostávajúcich zo siedmich kazuistík/sérií a dvoch sekundárnych analýz z randomizovaných kontrolovaných štúdií hodnotiacich použitie inhibítorov SGLT-2 u celkovo 592 pacientov s NRP (tabuľka 1) [6, 18 –25]. Protokoly štúdie a charakteristiky pacientov boli heterogénne, takže porovnávanie medzi štúdiami bolo náročné. Základnou príčinou ochorenia obličiek u pacientov zahrnutých do tejto analýzy bol prevažne T2DM [6, 18, 20, 22, 24, 25], zatiaľ čo tri štúdie zahŕňali pacientov s FSGS [19, 21, 23], tri štúdie zahŕňali pacientov s rôznymi etiológií nefrotického syndrómu [6, 18, 19] a jedna štúdia zahŕňala pediatrických pacientov s Alportovým syndrómom a Dentovou chorobou [21]. Dve štúdie zahrnuté v tomto prehľade boli sekundárnymi analýzami randomizovaných kontrolovaných štúdií s diabetickým ochorením obličiek [24, 25]. V jednotlivých štúdiách sa pozoroval významný rozdiel, pokiaľ ide o odhadovanú rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) účastníkov, v rozmedzí od 30 do 105 ml/min/1,73 m². Metódy na kvantifikáciu proteinúrie boli heterogénne a zahŕňali zber moču za 24-h a pomer albumínu a kreatinínu v moči a uvádzali sa v rôznych jednotkách vrátane g/m², mg/g, mg/mmol, mg/dl alebo mg/l . Pojem „proteinúria nefrotického rozsahu“ sa nepoužíval jednotne vo všetkých štúdiách a prah pre NRP sa medzi štúdiami líšil, ale vo všeobecnosti bol aspoň UACR väčší alebo rovný 2200 mg/g, čo zodpovedá väčšiemu alebo rovnému 3500 mg proteinúrie za deň.

SGLT-2 inhibítory a proteinúria u pacientov s NRP

Všetky štúdie uvádzali rôzne zníženia proteinúrie pri liečbe inhibítormi SGLT {{0}} (obr. 2). V prvej kazuistike u pacienta s T2DM bolo pozorované 76 % zníženie proteinúrie z 10,8 na 2,6 g/deň počas 24-týždňového obdobia sledovania tofogliflozínom [6]. Ďalšia kazuistika tiež pozorovala 51 % pokles proteinúrie zo 7,8 na 3,8 g/deň 4 týždne po začatí liečby empagliflozínom [20]. Imai a kol. zaznamenali 29 % pokles proteinúrie zo 7,0 na 5 g/deň po 3 mesiacoch [18]. Kombinovaná liečba inhibítorom SGLT-2, agonistom receptora glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1) a blokátorom receptora angiotenzínu znížila proteinúriu o 55 %, z 13,2 na 5,9 g/deň viac ako 15 týždňov [22].

V sekundárnej analýze štúdie empagliflozín, kardiovaskulárnych výsledkov a úmrtnosti pri diabete 2. typu (EMPA REG OUTCOME), ktorá zahŕňala 112 pacientov s T2DM s vysokým kardiovaskulárnym rizikom, boli výsledky albuminúrie hlásené ako trvalé zníženie o viac ako 30 % resp. Väčšie alebo rovné 50 % oproti východiskovej hodnote a absolútne zníženie pod 1 000 mg/g (čiastočná remisia) alebo 500 mg/g (úplná remisia) [24]. V tejto štúdii bol NRP definovaný pomocou UACR Väčšie alebo rovné 2200 mg/g a úplná remisia NRP do<500 mg/g occurred in one in six participants, while partial remission of NRP to <1000 mg/g UACR occurred in over 30% of patients and was more likely with empagliflozin compared with placebo [hazard ration (HR) 2.31; 95% confidence interval (CI) 0.98−5.42]. A sustained UACR reduction of ≥30% was more frequent in those with NRP compared to those without (P-value for interaction .03) occurring in 76.5% of patients with NRP on empagliflozin compared with 42.9% on placebo (HR 2.30; 95% CI 1.34–3.93). Moreover, a sustained ≥50% reduction in UACR occurred in 58.8% of those with NRP taking empagliflozin in comparison with 26.2% on placebo (HR 2.48; 95% CI 1.27−4.84), which was similar to patients without NRP [24].

Post hoc analýza štúdie CREDENCE hodnotila 506 pacientov s T2DM s NRP (UACR väčší alebo rovný 3 000 mg/g, čo sa rovná pomeru proteínov kreatinínu v moči väčší alebo rovný 5 000 mg/g) liečených kanagliflozínom oproti placebu . Tri skupiny pacientov s rôznymi východiskovými hodnotami UACR (<1000, 1000–3000 and ≥3000 mg/g) were compared and the relative reduction in albuminuria was lower in patients with NRP (14% reduction in those with NRP versus 31% in patients with UACR <1000 mg/g and 29% in patients with UACR between 1000 and 3000 mg/g, P-heterogeneity = .03), whereas the absolute reduction was larger in patients with NRP (341 mg/g in those with NRP compared with 163 mg/g in patients with UACR <1000 mg/g, and 355 mg/g in patients with UACR between 1000 and 3000 mg/g) [25].

V ďalšej randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej skríženej štúdii vykonanej na 58 účastníkoch s nediabetickým CKD s nameranou GFR nad 25 ml/min/1,73 m² a 24-h vylučovaním bielkovín močom 500 až 3 500 mg, konkrétne v štúdii DIAMOND nemala liečba dapagliflozínom počas 6 týždňov štatisticky významný priaznivý účinok na proteinúriu [26]. Je dôležité zdôrazniť konzistentné výsledky liečby dapagliflozínom na proteinúriu v analýze podskupín vrátane pohlavia, diagnózy obličiek, základnej hladiny proteinúrie, systolického krvného tlaku a indexu telesnej hmotnosti, zatiaľ čo v analýze podskupín sa pozoroval štatisticky významný rozdiel v závislosti od východiskovej meranej GFR hodnotu [26]. Liečba dapagliflozínom vedie k štatisticky významnému poklesu u účastníkov s východiskovou hodnotou GFR nad 60 ml/min/1,73 m2 v porovnaní s pacientmi s nameranou GFR pod 60 ml/min/1,73 m2 [26]. Preto je kľúčové posúdiť účinky inhibítorov SGLT-2 na proteinúriu v súlade so základnou nameranou hodnotou GFR u pacientov v budúcich štúdiách, pretože sa zdá, že ide o nezávislú premennú.

V jednej kazuistike FSGS sa UACR znížila o 61 % po 1 mesiaci (5 100 až 2 000 mg/l) a o 37 % po 9 mesiacoch (984 až 618 mg/mmol) liečby empagliflozínom [19]. Podobne dapagliflozín znížil proteinúriu o 33 % po 4 týždňoch a o 23 % po 12 týždňoch u deviatich detí [21]. U dvoch pacientov s FSGS inhibítory SGLT{14}} znížili UACR o 84 % zo 4900 na 805 mg/g po 11 mesiacoch u pacienta 1 a došlo k 18 % zníženiu z 2719 na 2233 mg/g po 3 mesiacoch pacient 4 [23].

SGLT-2 inhibítory a funkcia obličiek u pacientov s NRP

Štúdie uvádzajú súvislosť medzi inhibítormi SGLT{0}} a rôznymi ukazovateľmi funkcie obličiek (zmena eGFR, trvalý pokles eGFR väčší alebo rovný 40 % – 50 %, zložený výsledok zdvojnásobenia kreatinínu, substitučnej liečby obličiek alebo smrť) (tabuľka 2) [21, 24, 25].

U jedného pacienta s diagnózou rýchlo progresívneho diabetického ochorenia obličiek sa liečba blokátorom receptora angiotenzínu, inhibítorom SGLT{0}} a proteinúriou agonistu receptora GLP{1}} znížila o 55 % a eGFR sa zvýšil o 4,3 ml/min/ 1,73 m2 počas 15 týždňov, čo podporuje potenciálnu úlohu kombinovanej liečby [14]. U ďalšieho pacienta s FSGS liečeného inhibítorom SGLT{10}} došlo po 11 mesiacoch k zvýšeniu eGFR zo 74 na 104 ml/min/1,73 m² a u druhého pacienta so syndrómom Al portu a FSGS eGFR bola 41 ml/min/1,73 m² na začiatku a 39 ml/min/1,73 m² po 3 mesiacoch. Akútny pokles eGFR po 12. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou sa pozoroval u deviatich detí s FSGS, čo je v súlade s hemodynamickým účinkom pozorovaným v iných štúdiách [21].

Najspoľahlivejšie dôkazy o použití SGLT{{0}} inhibítorov pochádzajú zo sekundárnych analýz randomizovaných kontrolovaných štúdií EMPA-REG OUTCOME a CREDENCE. V štúdii EMPA REG OUTCOME bol empagliflozín spojený s 50 % znížením zloženého obličkového výsledku zdvojnásobenia sérového kreatinínu, substitučnej liečby obličiek alebo úmrtia obličiek u pacientov s NRP, bez rozdielu v porovnaní s pacientmi bez NRP (interakcia P-hodnoty .87). Pacienti s NRP mali vysoké riziko zhoršenia funkcie obličiek, pričom kompozitný výsledok obličiek sa vyskytoval u 20,6 % liečených empagliflozínom v porovnaní s iba 1,4 % u pacientov bez NRP. Účastníci s NRP na liečbe empagliflozínom zaznamenali akútny pokles eGFR podobný tým bez NRP [24]. Ročný priemerný pokles eGFR bol vo väčšej miere zoslabený u pacientov s NRP (–4,2 ml/min/1,73 m² pri empagliflozíne oproti –10,2 ml/min/1,73 m² pri placebe, čo zodpovedá rozdielu v liečbe medzi skupinami 6,0 (95 % CI 2,9–9,1 ml/min/1,73 m²) v porovnaní s pacientmi bez NPR (rozdiel v liečbe medzi skupinami 1,6 (95 % CI 1,3–1,9) ml/min/1,73 m² za rok: +0.3 ml/min/1,73 m² za rok pri empagliflozíne oproti –1,3 ml/min/1,73 m² za rok pri placebe; P-interakcia=0,005) [24] Riziko trvalého poklesu eGFR väčšie ako alebo rovných 40 % sa empagliflozínom znížilo o 55 % u pacientov s NRP, čo sa nelíšilo od pacientov bez NRP. U pacientov s NRP extrapolácia sklonov eGFR zvýšila projektovaný medián času do ESKD z 5 na 10 rokov. priemerný sklon eGFR bol výraznejší u pacientov s NRP v porovnaní s pacientmi bez NRP (P-interakcia=0,005) [24]. Okrem toho je dôležité zdôrazniť, že približne 80 % účastníkov už užíva lieky ktorý pôsobí ako blokátor renín-angiotenzín-aldosterónového systému.

Analýza podskupiny CREDENCE podľa kategórie albuminúrie skúmala účinok kanagliflozínu na sklon eGFR u pacientov s T2DM. Vyššia UACR bola spojená s vyššou mierou obličkových a kardiovaskulárnych príhod. Prínos bol však konzistentný v celom rozsahu úrovní albuminúrie (<1000 mg/g, 1000– 3000 mg/g, >3 000 mg/g). Kanagliflozín teda znížil primárny kompozitný výsledok ESKD, trvalé zdvojnásobenie sérového kreatinínu a renálnu/kardiovaskulárnu smrť o 37 % (HR 0,63; 95 % CI 0,47–0 0,84) u pacientov s NRP (P-heterogenita=0,55). Okrem toho kanagliflozín znížil nežiaduce udalosti súvisiace s obličkami, vrátane akútneho poškodenia obličiek, u pacientov s NRP (HR 0,49; 95 % CI 0,36–0,68; P-heterogenita=0,003). Kanagliflozín znížil ročný pokles eGFR v každej kategórii albuminúrie. Ročný pokles eGFR sa líšil podľa základnej hodnoty UACR (P-heterogenita=0 0,04) nelineárnym spôsobom. Najväčší ročný pokles sklonu eGFR bol pozorovaný u pacientov s UACR väčším alebo rovným 3 000 mg/g na placebe (8,92 ml/min/1,73 m2) a pri liečbe kanagliflozínom sa znížil o 28 % [25]. Podobne ako v predchádzajúcej štúdii väčšina pacientov už užívala liek, ktorý pôsobí ako blokátor systému renín-angiotenzín-aldosterón.

Podporná služba:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Obchod:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop