Sirtuíny v zdraví a chorobe obličiekⅣ

akútne poškodenie obličiek

Bez ohľadu na počiatočné poškodenie zohráva dysfunkcia a strata tubulárnych epitelových buniek kľúčovú úlohu vo vývoji akútneho poškodenia obličiek (AKI). V tejto súvislosti bola mitochondriálna dysfunkcia identifikovaná ako najskorší patologický príznak, ktorý predchádzal strate tubulárnych buniek. V súlade s týmto pozorovaním hromadiace sa dôkazy naznačujú, že SIRT1 má ochrannú úlohu v AKI. Nadmerná expresia SIRT1 špecifická pre renálne tubulárne bunky je dostatočná na ochranu pred AKI indukovanou cisplatinou u myší. V modeli ischemicko-reperfúzneho poškodenia (IRI) AKI je na podporu mitochondriálnej biogenézy a oxidatívneho dýchania potrebná deacetylácia PGC1 závislá od SIRT{4}}. Udržujte zásobu energie na opravu kanálikov po zranení. V súlade s týmto výsledkom umlčanie SIRT1 významne zhoršilo IRI obličiek. Schopnosť SIRT1 chrániť obličku pred poškodením sa tiež pripisuje jeho úlohe pri potláčaní zápalovej reakcie renálnych tubulárnych epiteliálnych buniek zacielením na dráhy NF-KB a Nrf2. Tieto zistenia poskytujú teoretický základ pre použitie aktivátorov SIRT1 na prevenciu AKI vrátane flavonoidov, agonistu AMPK 5-aminoimidazol-4-karboxamid ribonukleotidu (AICAR) a resveratrolu.

Kliknite na Cistanche pre ochorenie obličiek

Ukázalo sa, že nadmerná expresia SIRT6 zmierňuje poškodenie obličiek vyvolané cisplatinou. SIRT6 inhibuje expresiu ERK1 a ERK2 deacetyláciou histónu H3K9, čím inhibuje zápal a apoptózu. Potenciálne klinicky významné je, že SIRT6 je exprimovaný v poškodených obličkách samíc, ale nie samcov myší, čo naznačuje, že SIRT6 môže byť molekulárnym determinantom ochrany samíc v AKI.

Keďže v AKI prevláda zmenená mitochondriálna homeostáza, úloha mitochondriálnych SIRT, najmä SIRT3, je veľmi zaujímavou témou. V myšom modeli AKI indukovanom cisplatinou bola znížená expresia renálneho proteínu SIRT3 spojená s akumuláciou markerov oxidačného stresu a zvýšeným mitochondriálnym štiepením v dôsledku hyperacetylácie a downregulácie Opa1. Ukázalo sa, že SIRT3 reguluje expresiu Opa1 prostredníctvom deacetylácie a inaktivácie ATP-dependentnej metaloproteázy zinku YME1L1, čo urýchľuje štiepenie Opa1 a vedie k fragmentácii mitochondriálnej siete. Podobne SIRT3 zachováva ubikvitináciu a degradáciu Mfn2 v obličkovej IRI. Tieto údaje naznačujú, že nerovnováha v mitochondriálnej dynamike smerom k fragmentácii spôsobenej nedostatkom SIRT3 je zjednocujúcim znakom v rôznych experimentálnych modeloch AKI, čo vedie k mitochondriálnej permeabilite, deplécii ATP, nadmernej produkcii ROS a uvoľňovaniu apoptotického faktora. Neredundantná úloha SIRT3 v AKI bola potvrdená, pretože myši s deficitom SIRT3-vykazovali závažnejšie ochorenie a predčasnú smrť po podaní cisplatiny v porovnaní s myšami divokého typu. Výsledkom týchto štúdií je, že SIRT3 je potenciálnym cieľom pre farmakologickú intervenciu na zmiernenie AKI. AICAR môže obnoviť expresiu a aktivitu SIRT3 u myší divokého typu, zlepšiť funkciu obličiek a znížiť poškodenie renálnych tubulov, ale nemá takýto účinok u myší s knockoutom SIRT3. Ochranné účinky proti experimentálnej AKI majú aj ďalšie potenciálne aktivátory SIRT3, ako je kurkumín, flavonoidy, resveratrol, silibinín a stannokalcín.

Alternatívnou stratégiou na obnovenie a aktiváciu SIRT3 je suplementácia NAD+. V myších modeloch má suplementácia prekurzormi NAD+ nikotínamid mononukleotid (NAMN) a nikotínamid ribozid (NR) ochranný účinok na AKI. Biologická dostupnosť NAD+ je významne znížená, keď cisplatina indukuje AKI v renálnych tubulárnych epiteliálnych bunkách, čím negatívne ovplyvňuje aktivitu SIRT3. Spoločná inkubácia mezenchymálnych kmeňových buniek pochádzajúcich z ľudskej pupočníkovej šnúry (UC-MSC) s renálnymi tubulárnymi bunkami poškodenými cisplatinou indukuje upreguláciu niekoľkých kľúčových enzýmov v biosyntetickej dráhe NAD+ vrátane tých, ktoré zohrávajú úlohu v záchrannej dráhe Nikotínamid fosforibozyltransferáza ( NAMPT) a kynurenináza fungujú v de novo dráhe (obrázok 2c). Upregulácia týchto enzýmov bola sprevádzaná obnovením hladín NAD+ a aktivity SIRT3 v obličkovom tkanive myší liečených cisplatinou. Výskumníci tiež zistili, že UC-MSC zvýšili aktivitu SIRT3, čo umožnilo zdravým mitochondriám podstúpiť medzibunkový prenos medzi tubulárnymi epiteliálnymi bunkami prostredníctvom projekcií bohatých na tubulín, čo uľahčilo bioenergetické presluchy medzi poškodenými tubulárnymi bunkami. Tieto účinky sa premietajú do ochranných účinkov UC-MSC na renálnu funkciu a mitochondriálnu homeostázu u AKI myší prostredníctvom NAMPT a PGC1 upregulácie SIRT3. Na rozdiel od ochranných účinkov iných SIRT dve štúdie na myšiach ukázali, že SIRT7 má škodlivú úlohu v procese AKI, ale patologický mechanizmus ešte nie je jasný.

Na rozdiel od toho SIRT1 podporuje produkciu autoprotilátok a tvorbu cýst pri autoimunitnom ochorení obličiek a polycystickom ochorení obličiek, zatiaľ čo SIRT7 indukuje zápalové reakcie pri akútnom poškodení obličiek.

Málo sa vie o úlohe SIRT u pacientov s AKI. Bolo však hlásené, že biosyntéza NAD je narušená u hospitalizovaných pacientov s vysokým rizikom AKI. Toto zistenie naznačuje, že použitie liečby, ktorá zvyšuje hladiny NAD +, podobne ako tie, ktoré sa študovali v experimentálnych modeloch, môže byť cennou stratégiou na ochranu obličiek pre pacientov s AKI.

diabetická nefropatia

Diabetické ochorenie obličiek (DKD) je celosvetovo hlavnou príčinou zlyhania obličiek a je tiež rizikovým faktorom kardiovaskulárnych ochorení. SIRT boli rozsiahle študované v DKD kvôli ich významnej úlohe pri regulácii bunkového metabolizmu.

Agonisty SIRT1 môžu zlepšiť metabolické parametre, ako je glukózová tolerancia a inzulínová rezistencia, a predĺžiť dobu prežitia diabetických zvierat. Okrem týchto pozitívnych metabolických účinkov SIRT1 priamo obmedzuje poškodenie podocytov. U DKD myší podmienená delécia SIRT1 z podocytov zvyšuje proteinúriu a zhoršuje poškodenie obličiek. Ochranný účinok SIRT1 je spojený so zvýšenou acetyláciou podjednotiek STAT3 a NF-KB p65 v podocytoch. Okrem toho môže znížená expresia SIRT1 viesť k glomerulárnej hyperacetylácii FOXO4 a indukcii proapoptotických faktorov u myší DKD. Krátkodobá aplikácia NAD+ prekurzora NAMN dosiahla renálnu ochranu prostredníctvom upregulácie záchranných dráh SIRT1 a NAD+ v skorých DKD myšacích modeloch. V súlade s týmto dôkazom je SIRT1 downregulovaný v glomerulách pacientov s diabetom a diétna intervencia zameraná na zvýšenie SIRT1 znížila hladiny pokročilých konečných produktov glykácie a obnovila antioxidačnú obranu u pacientov s DKD.

Diabetické myši majú zníženú expresiu SIRT6 a hladiny defosforylácie AMPK, sprevádzané abnormálnou mitochondriálnou morfológiou a progresívnym poškodením obličiek. V potkaních mezangiálnych bunkách vystavených vysokej glukóze, in vitro modeli DKD, je SIRT6 downregulovaný dráhou závislou od miR-33a-5p. U diabetických myší vyvolaných streptozotocínom (STZ) zlepšuje circRNA E3 ubikvitín-proteín ligáza (circRNA circ ITCH) zápal obličiek a fibrózu inhibíciou miR-33a-5p, a tým zvyšuje expresiu SIRT6. SIRT6 reguluje fibrózu priamou väzbou a deacetyláciou Smad3, čím bráni jeho jadrovej akumulácii a transkripčnej aktivite génov súvisiacich s epitelovým-mezenchymálnym prechodom a renálnou fibrózou. U diabetických myší indukovaných STZ, tubulárna bunkovo ​​špecifická delécia SIRT6 zosilnila fibrotický fenotyp zvýšením expresie matricovej metaloproteinázy Timpl a depozície extracelulárnej matrice. Nadmerná expresia SIRT6 tiež chránila poškodenie podocytov vyvolané STZ u potkanov DKD polarizáciou makrofágov na ochranný fenotyp M2 a obmedzením produkcie interleukínu a cytokínov. Predpokladá sa, že SIRT6 hrá úlohu pri regulácii imunitnej odpovede a ochrane obličiek pred zápalovým poškodením pri DKD. Expresia SIRT6 je tiež inhibovaná v podocytoch pacientov s DKD.

SIRT3 má tiež ochrannú úlohu v DKD. Nadmerná expresia SIRT3 v renálnych tubulárnych bunkách inhibuje akumuláciu ROS upreguláciou signálnej dráhy Akt-FoxO, čím odoláva apoptóze obličkových buniek sprostredkovanej hyperglykémiou. Expresia SIRT3 je znížená v obličkách myší a pacientov s DKD. Honokiol môže selektívne aktivovať SIRT3, znížiť proteinúriu a zlepšiť glomerulárne poškodenie u diabetických myších modelov (BTBR ob/ob myši). Tento renoprotektívny účinok sa spolieha na aktiváciu SIRT3 indukovanú honokiolom, ktorá chráni mitochondriálnu funkciu a ultraštruktúru aktiváciou SOD2 a obnovením expresie PGC1 glomerulárnych buniek.

Na druhej strane nedostatok Sirt3 zvyšuje závažnosť ochorenia obličiek vyvolaného stravou s vysokým obsahom tukov u myší, čo je stav podobný metabolickému syndrómu u ľudí. V tomto prípade nedostatok Sirt3 vedie k akumulácii lipidov a poškodeniu mitochondrií v renálnych tubulárnych bunkách. Ektopická akumulácia lipidov v obličkových tubuloch je významnou patologickou črtou pacientov s DKD, ku ktorej dochádza v dôsledku znížených hladín hormónu meteoritu podobného proteínu (Metrnl) produkovaného kostrovým svalstvom a tukovým tkanivom. Metrnl môže aktivovať signalizačnú os SIRT3-AMPK, udržiavať mitochondriálnu homeostázu, podporovať termogenézu, a tým znižovať akumuláciu lipidov. Aplikácia rekombinantného Metrnl môže znížiť akumuláciu lipidov a zlepšiť poškodenie obličiek u diabetických myší, čo naznačuje, že SIRT3 môže oddialiť progresiu DKD prostredníctvom nového mechanizmu.

Ako Cistanche lieči ochorenie obličiek?

Cistancheje tradičný čínsky bylinný liek používaný po stáročia na liečbu rôznych zdravotných stavov, vrátaneobličkychoroba. Získava sa zo sušených stoniekCistanchedeserticola, rastlina pôvodom z púští Číny a Mongolska. Hlavnými aktívnymi zložkami cistanche súfenyletanoidglykozidy, echinakozid, aakteozid, o ktorých sa zistilo, že majú priaznivé účinky na zdravie obličiek.

Ochorenie obličiek, tiež známe ako ochorenie obličiek, je stav, pri ktorom obličky nefungujú správne. To môže mať za následok hromadenie odpadových produktov a toxínov v tele, čo vedie k rôznym symptómom a komplikáciám. Cistanche môže pomôcť pri liečbe ochorenia obličiek prostredníctvom niekoľkých mechanizmov.

Po prvé, bolo zistené, že cistanche má diuretické vlastnosti, čo znamená, že môže zvýšiť produkciu moču a pomôcť odstraňovať odpadové produkty z tela. To môže pomôcť zmierniť záťaž obličiek a zabrániť hromadeniu toxínov. Podporou diurézy môže cistanche tiež pomôcť znížiť vysoký krvný tlak, bežnú komplikáciu ochorenia obličiek.

Okrem toho bolo preukázané, že cistanche má antioxidačné účinky. Oxidačný stres, spôsobený nerovnováhou medzi produkciou voľných radikálov a antioxidačnou obranou organizmu, zohráva kľúčovú úlohu v progresii ochorenia obličiek. Pomáhajú neutralizovať voľné radikály a znižujú oxidačný stres, čím chránia obličky pred poškodením. Fenyletanoidové glykozidy nachádzajúce sa v cistanche boli obzvlášť účinné pri zachytávaní voľných radikálov a inhibícii peroxidácie lipidov.

Okrem toho sa zistilo, že cistanche má protizápalové účinky. Zápal je ďalším kľúčovým faktorom vo vývoji a progresii ochorenia obličiek. Protizápalové vlastnosti Cistanche pomáhajú znižovať produkciu prozápalových cytokínov a inhibujú aktiváciu povinných dráh zápalu, čím zmierňujú zápal v obličkách.

Ďalej sa ukázalo, že cistanche má imunomodulačné účinky. Pri ochorení obličiek môže byť imunitný systém narušený, čo vedie k nadmernému zápalu a poškodeniu tkaniva. Cistanche pomáha regulovať imunitnú odpoveď moduláciou produkcie a aktivity imunitných buniek, ako sú T bunky a makrofágy. Táto imunitná regulácia pomáha znižovať zápal a predchádzať ďalšiemu poškodeniu obličiek.

Okrem toho sa zistilo, že cistanche zlepšuje funkciu obličiek tým, že podporuje regeneráciu obličkových trubíc s bunkami. Renálne tubulárne epitelové bunky hrajú kľúčovú úlohu pri filtrácii a reabsorpcii odpadových produktov a elektrolytov. Pri ochorení obličiek môžu byť tieto bunky poškodené, čo vedie k poškodeniu funkcie obličiek. Schopnosť Cistanche podporovať regeneráciu týchto buniek pomáha obnoviť správnu funkciu obličiek a zlepšiť celkové zdravie obličiek.

Okrem týchto priamych účinkov na obličky sa zistilo, že cistanche má priaznivé účinky aj na iné orgány a systémy v tele. Tento holistický prístup k zdraviu je obzvlášť dôležitý pri ochorení obličiek, pretože tento stav často postihuje viaceré orgány a systémy. Ukázalo sa, že che má ochranné účinky na pečeň, srdce a cievy, ktoré sú bežne postihnuté ochorením obličiek. Podporou zdravia týchto orgánov pomáha cistanche zlepšiť celkovú funkciu obličiek a predchádzať ďalším komplikáciám.

Na záver, cistanche je tradičný čínsky bylinný liek používaný po stáročia na liečbu ochorení obličiek. Jeho aktívne zložky majú diuretické, antioxidačné, protizápalové, imunomodulačné a regeneračné účinky, ktoré pomáhajú zlepšovať funkciu obličiek a chránia obličky pred ďalším poškodením. cistanche má priaznivé účinky na iné orgány a systémy, čo z neho robí holistický prístup k liečbe ochorení obličiek.