Sirtuíny v zdraví a chorobe obličiekⅠ

Sirtuíny (SIRT) sú uznávanými regulátormi dlhovekosti v modelových organizmoch. Od počiatočného objavu, že SIRT predlžujú životnosť háďatiek a múch, viedla charakterizácia týchto proteínov k pochopeniu ich úlohy ako jemných senzorov spájajúcich metabolickú aktivitu s oxidačným stavom. SIRT hrajú hlavnú úlohu v dôležitých biologických procesoch vo vývoji obličiek a fyziologickej funkcii, vrátane mitochondriálneho metabolizmu, oxidačného stresu, autofágie, opravy DNA a zápalu. Okrem toho sú zmeny v aktivite SIRT spojené s patofyziológiou a progresiou akútnych a chronických ochorení obličiek, vrátane akútneho poškodenia obličiek, diabetickej nefropatie, chronického ochorenia obličiek, polycystického ochorenia obličiek, autoimunitných ochorení a starnutia obličiek.

Kliknite na Cistanche pre ochorenie obličiek

Renoprotektívne účinky SIRT pri týchto ochoreniach z nich robia atraktívnejšie terapeutické ciele. Niekoľko zlúčenín aktivujúcich SIRT preukázalo priaznivé účinky na modeloch ochorenia obličiek; je však potrebný ďalší výskum nových proteínových stratégií zameraných na SIRT na liečbu a/alebo prevenciu ochorenia obličiek a predĺženia priemernej dĺžky života u ľudí.

Hlavné body

Sirtuíny (SIRT) spočiatku priťahovali veľký vedecký záujem kvôli ich predpokladanej úlohe pri regulácii dĺžky života v experimentálnych modeloch; v súčasnosti sú však všeobecne uznávané ako hybné sily zdravého starnutia.

SIRT regulujú kľúčové procesy v bunkovej homeostáze, vrátane metabolizmu, mitochondriálnej funkcie, oxidačného stresu, opravy DNA, apoptózy, starnutia a zápalu.

SIRT hrajú dôležitú úlohu vo vývoji a fyziológii obličiek vďaka svojim širokým cytoprotektívnym účinkom na vysoko špecializované a diferencované typy obličkových buniek, vrátane podocytov a tubulárnych buniek.

Zmeny SIRT boli identifikované ako hnacia sila rôznych ochorení obličiek u ľudí a experimentálnych modelov, vrátane akútneho poškodenia obličiek, chronického ochorenia obličiek a diabetického ochorenia obličiek.

Identifikácia zlúčenín aktívnych na sirtuín je hlavným cieľom v tejto oblasti; ukázalo sa, že niektoré zlúčeniny aktivujúce sirtuín zvyšujú aktivitu SIRT a poskytujú ochranu obličiek v experimentálnych modeloch, ale len málo z nich vstúpilo do klinických skúšok.

Na realizáciu potenciálu týchto zásahov pri liečbe a prevencii ochorenia obličiek a zvyšovaní dĺžky ľudského zdravia sú potrebné nové zlúčeniny zacielené na SIRT so zlepšenou účinnosťou a biologickou dostupnosťou.

úvod

Sirtuíny (SIRT) sú triedou evolučne konzervovaných históndeacetyláz (HDAC), ktorých aktivita vyžaduje nikotínamid adenín dinukleotid (NAD+). Od svojho prvého objavu pred 30 rokmi boli proteíny tejto rodiny stredobodom rozsiahleho výskumu, predovšetkým kvôli ich predpokladanej úlohe v regulácii dĺžky života v modelových organizmoch, vrátane Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans a muchy Melanogaster. Okrem toho aspoň jeden SIRT, SIRT6, je spojený s dĺžkou života u samcov myší. Počiatočné nadšenie pre SIRT ako proteíny dlhovekosti však opadlo, pretože následné štúdie spochybnili názor, že SIRT ovplyvnili životnosť háďatiek a hmyzu.

Ako sa rozvíja diskusia o úlohe SIRT v dlhovekosti, mnohé štúdie ukázali, že SIRT sú kľúčovými mediátormi pri vyrovnávaní nadmerných stresorov v metabolicky aktívnych orgánoch, vrátane obličiek. Tieto zistenia vedú k myšlienke, že SIRT sú skôr dôležitými hnacími silami zdravého starnutia než regulátormi dlhovekosti. Napríklad nadmerná expresia mozgovo špecifického Sirt1 u myší výrazne oneskoruje starnutie. Naopak, delécia Sirt3 alebo Sirt6 spôsobuje predčasné poškodenie orgánov súvisiace so starnutím u myší.

Tento článok sa zaoberá úlohou SIRT pri regulácii vývoja obličiek a fyziologických procesov, ako je homeostáza bunkovej energie, antioxidačná aktivita a oprava DNA. Diskutujeme tiež o molekulárnych mechanizmoch, ktoré sú základom dôležitej úlohy SIRT v patogenéze akútnych a chronických ochorení obličiek, so zameraním na najčastejšie študované SIRT, SIRT1, SIRT3 a SIRT6. Nakoniec zdôrazňujeme potenciál SIRT ako terapeutických cieľov na antagonizáciu ľudského obličkového ochorenia a starnutia obličiek a potrebu identifikovať nové stratégie na stimuláciu týchto proteínov.

sirtuíny z cicavcov

Všetky SIRT obsahujú katalytické jadro s približne 270 zvyškami a N- a C-koncovými fragmentmi, ktoré sa líšia dĺžkou a sekvenciou. Cicavčie SIRT pôsobia v odlišných bunkových kompartmentoch, kde vykazujú špecifickosť pre širokú škálu acylových proteínových substrátov.

Všetky SIRT okrem SIRT4 vykazujú deacetylázovú aktivitu v dvoch po sebe nasledujúcich krokoch; NAD+ sa najskôr štiepi na nikotínamid (NAM) a ADP-ribózu a následne slúži ako akceptor pre lyzín acetylovú skupinu cieľového proteínu. Vytvára O-acetyl-ADP-ribózu (2'-O-malonyl-ADP-ribóza, 2'-OAADPr). SIRT5 má ďalšiu acylázovú aktivitu a prenáša malonylovú alebo sukcinylovú skupinu v lyzíne cieľového proteínu na ADP ribózu, respektíve generuje 2'-O-malonyl-ADP ribózu (2'-O-malonyl-ADP-ribóza, 2'-OMADP ) a 2'-0-sukcinyl-ADP-ribóza (2'-0-sukcinyl-ADP-ribóza, 2'-OSADP). SIRT4 má aktivitu ADP-ribozyltransferázy a podporuje prenos ADP-ribózy z NAD+ na lyzín cieľového proteínu, aby sa vytvoril NAM. Metabolický stav bunky určuje hladiny NAD+ a aktivitu enzýmu SIRT.

jadrové sirtuíny

Tri SIRT1, SIRT6 a SIRT7 sú lokalizované v jadre. Najčastejšie študovaným jadrovým SIRT je SIRT1, ktorý deacetyluje históny na H4 lyzíne 16 (H4K16) a H3 lyzíne 9 (H3K9), čím reguluje génovú transkripciu. Bola tiež hlásená cytoplazmatická lokalizácia SIRT1. Cytoplazmatický SIRT1 je spojený s deacetyláciou nehistónových proteínov, vrátane transkripčných faktorov viažucich DNA a ich koregulačných molekúl, čím sa ďalej rozširuje biologická úloha tohto proteínu.

SIRT6 priamo deacetyluje históny H3K9 a H3K56 a hrá dôležitú úlohu pri udržiavaní stability genómu a funkcie telomér. Ciele SIRT7 zostávajú do značnej miery nezistené. SIRT7 je lokalizovaný hlavne v jadierku, súvisí s mechanizmom RNA polymerázy I a je potrebný na transkripciu ribozomálnej DNA. Bola tiež identifikovaná cytoplazmatická zásoba SIRT7, ktorá môže hrať úlohu pri replikatívnej starnutiu.

Cytoplazmatické sirtuíny

Cytosolický SIRT2 interaguje s mikrotubulmi a deacetyluje lyzín 40 z mikrotubulov. Vo väčšine somatických buniek je acetylovaný tubulín potrebný na mitózu a lokalizuje sa do organel zapojených do rôznych štádií bunkového cyklu. Schopnosť SIRT2 obmedziť acetyláciu tubulínu hrá úlohu pri regulácii mitózy. Najmä SIRT2 je upregulovaný vo fáze G2/M a inhibovaný vo fáze M, aby sa podporil mitotický výstup v bunkovom cykle. Zlyhanie inhibície SIRT2 predlžuje M fázu.

mitochondriálne sirtuíny

SIRT3 bol opísaný ako hlavný regulátor globálnej deacetylácie mitochondriálnych proteínov na základe počiatočných zistení, že SIRT3-deficientné myši mali vyššie úrovne acetylácie mitochondriálnych proteínov, zatiaľ čo Sirt4- a Sirt5-deficientné myši mali nižšie hladiny acetylácie mitochondriálnych proteínov. SIRT3 sa nachádza aj v jadre, kde sa zameriava na históny H3 a H4. Počas stresových reakcií môže byť jadrový SIRT3 translokovaný do mitochondrií, čo naznačuje, že môže byť kľúčovým regulátorom obranných mechanizmov proti poškodeniu buniek.

V mitochondriách je SIRT4 primárne ADP-ribozyláza a na rozdiel od iných SIRT je inaktivovaná za podmienok kalorického obmedzenia. SIRT5 bol pôvodne identifikovaný ako mitochondriálna deacetyláza, ale prítomnosť zvyškov arginínu (Arg105) a tyrozínu (Tyr102) v jeho aktívnom mieste poskytuje ďalšie deklonázové a sukcinátové aktivity.

Ako Cistanche lieči ochorenie obličiek?

Cistancheje tradičný čínsky bylinný liek používaný po stáročia na liečbu rôznych zdravotných stavov, vrátaneobličkychoroba. Získava sa zo sušených stoniekCistanchedeserticola, rastlina pôvodom z púští Číny a Mongolska. Hlavnými aktívnymi zložkami cistanche súfenyletanoidglykozidy, echinakozid, aakteozid, o ktorých sa zistilo, že majú priaznivé účinky na zdravie obličiek.

Ochorenie obličiek, tiež známe ako ochorenie obličiek, je stav, pri ktorom obličky nefungujú správne. To môže mať za následok hromadenie odpadových produktov a toxínov v tele, čo vedie k rôznym symptómom a komplikáciám. Cistanche môže pomôcť pri liečbe ochorenia obličiek prostredníctvom niekoľkých mechanizmov.

Po prvé, bolo zistené, že cistanche má diuretické vlastnosti, čo znamená, že môže zvýšiť produkciu moču a pomôcť odstraňovať odpadové produkty z tela. To môže pomôcť zmierniť záťaž obličiek a zabrániť hromadeniu toxínov. Podporou diurézy môže cistanche tiež pomôcť znížiť vysoký krvný tlak, bežnú komplikáciu ochorenia obličiek.

Okrem toho bolo preukázané, že cistanche má antioxidačné účinky. Oxidačný stres, spôsobený nerovnováhou medzi produkciou voľných radikálov a antioxidačnou obranou organizmu, zohráva kľúčovú úlohu v progresii ochorenia obličiek. Pomáhajú neutralizovať voľné radikály a znižujú oxidačný stres, čím chránia obličky pred poškodením. Fenyletanoidové glykozidy nachádzajúce sa v cistanche boli obzvlášť účinné pri zachytávaní voľných radikálov a inhibícii peroxidácie lipidov.

Okrem toho sa zistilo, že cistanche má protizápalové účinky. Zápal je ďalším kľúčovým faktorom vo vývoji a progresii ochorenia obličiek. Protizápalové vlastnosti Cistanche pomáhajú znižovať produkciu prozápalových cytokínov a inhibujú aktiváciu povinných dráh zápalu, čím zmierňujú zápal v obličkách.

Ďalej sa ukázalo, že cistanche má imunomodulačné účinky. Pri ochorení obličiek môže byť imunitný systém narušený, čo vedie k nadmernému zápalu a poškodeniu tkaniva. Cistanche pomáha regulovať imunitnú odpoveď moduláciou produkcie a aktivity imunitných buniek, ako sú T bunky a makrofágy. Táto imunitná regulácia pomáha znižovať zápal a predchádzať ďalšiemu poškodeniu obličiek.

Okrem toho sa zistilo, že cistanche zlepšuje funkciu obličiek tým, že podporuje regeneráciu obličkových trubíc s bunkami. Renálne tubulárne epitelové bunky hrajú kľúčovú úlohu pri filtrácii a reabsorpcii odpadových produktov a elektrolytov. Pri ochorení obličiek môžu byť tieto bunky poškodené, čo vedie k poškodeniu funkcie obličiek. Schopnosť Cistanche podporovať regeneráciu týchto buniek pomáha obnoviť správnu funkciu obličiek a zlepšiť celkové zdravie obličiek.

Okrem týchto priamych účinkov na obličky sa zistilo, že cistanche má priaznivé účinky aj na iné orgány a systémy v tele. Tento holistický prístup k zdraviu je obzvlášť dôležitý pri ochorení obličiek, pretože tento stav často postihuje viaceré orgány a systémy. Ukázalo sa, že che má ochranné účinky na pečeň, srdce a cievy, ktoré sú bežne postihnuté ochorením obličiek. Podporou zdravia týchto orgánov pomáha cistanche zlepšiť celkovú funkciu obličiek a predchádzať ďalším komplikáciám.

Na záver, cistanche je tradičný čínsky bylinný liek používaný po stáročia na liečbu ochorení obličiek. Jeho aktívne zložky majú diuretické, antioxidačné, protizápalové, imunomodulačné a regeneračné účinky, ktoré pomáhajú zlepšovať funkciu obličiek a chránia obličky pred ďalším poškodením. cistanche má priaznivé účinky na iné orgány a systémy, čo z neho robí holistický prístup k liečbe ochorení obličiek.