Sirtuíny v zdraví a chorobe obličiekⅤ

Chronické ochorenie obličiek a fibróza

Bez ohľadu na počiatočnú príčinu je výsledkom takmer všetkých progresívnych chronických ochorení obličiek (CKD) rozšírená fibróza ako primárny patologický jav. V modeli potkanov CKD bola biosyntéza NAD + významne znížená, čo naznačuje, že aktivita SIRT je tiež narušená, vrátane tých, ktoré súvisia s ich antifibrotickými mechanizmami.

Kliknite na Cistanche pre ochorenie obličiek

Bolo hlásené, že expresia SIRT1 je znížená vo vzorkách renálnej biopsie od pacientov s fokálnou segmentálnou glomerulosklerózou. Utlmenie SIRT1 môže zhoršiť fibrózu u myší s jednostrannou ureterálnou obštrukciou (UUO), zatiaľ čo stimulácia SIRT1 prostredníctvom liekovej intervencie alebo genetickej manipulácie môže mať protizápalové účinky a znížiť akumuláciu matricového proteínu v experimentálnych modeloch progresívnej fibrotickej nefropatie. Antifibrotická aktivita SIRT1 súvisí s jeho schopnosťou inhibovať signálnu dráhu TGF prostredníctvom regulácie proteínov Smad. SIRT1 deacetyluje Smad3 a Smad4, čím zhoršuje transkripciu profibrotických génov vrátane kolagénu typu IV, fibronektínu a matricovej metaloproteinázy 7 (MMP7). Ďalšie antifibrotické účinky SIRT1 sa pripisujú jeho schopnosti modulovať funkciu endotelových buniek. U myší vedie cielená delécia SIRT1 v endoteli k zhoršenej vazodilatácii v dôsledku zníženia regulácie matricovej metaloproteinázy 14 (MMP14), stimulácie osi HIF2 – Notch1 a uvoľnenia proteolytických fragmentov endoteliálneho glykokalyxu. a podporujú fibrózu.

Ukázalo sa tiež, že SIRT6 má ochranný účinok na renálnu intersticiálnu fibrózu. U myší je SIRT6 upregulovaný po fibrotickom poškodení a interaguje s -catenínom. Výsledný komplex sa viaže na promótor cieľového génu fibrogénneho katenínu a zabraňuje jeho transkripcii prostredníctvom SIRT6-závislej deacetylácie histónu. Okrem toho nadmerná expresia SIRT6 zabraňuje renálnej intersticiálnej fibróze u myší kŕmených diétou s vysokým obsahom adenínu znížením regulácie proteínkinázy 2 interagujúcej s homeodoménou (HIPK2), ktorá pôsobí na rôzne profibrotické dráhy. proti prúdu. V renálnych tubulárnych bunkách glykogénsyntáza kináza 3 (GSK3) fosforyluje SIRT6, aby sa zabránilo jeho proteazomálnej degradácii, čím sa vytvorí antifibrotický účinok.

Mitochondrie sú kľúčovými prispievateľmi k fibróze v orgánoch vrátane obličiek. Ukázalo sa, že SIRT3 má antifibrotické účinky na srdce, ale málo sa vie o jeho úlohe pri renálnej fibróze. U myší s deficitom Sirt{2}} je zvýšená renálna fibróza závislá od veku, pravdepodobne v dôsledku zvýšenej signalizácie TGF a hyperacetylácie GSK3, čo nakoniec vedie k aktivácii Smad3. Sirt3-deficientné myši majú znížené hladiny Opa1 a Mfn1 a zvýšené hladiny Drp1, čo vedie k mitochondriálnemu štiepeniu, ktoré je spojené s renálnou dysfunkciou a fibrózou. Ďalšia štúdia zistila, že znížená expresia SIRT3 bola sprevádzaná zvýšenou mitochondriálnou acetyláciou v renálnych tubulárnych bunkách počas skorých štádií renálnej fibrózy. Acetylomová analýza renálnych tubulárnych buniek modelu UUO ukazuje, že SIRT3-sprostredkovaná deacetylácia pyruvátdehydrogenázy E1 (PDHE1) na lyzíne 385 hrá kľúčovú úlohu v metabolickom preprogramovaní spojenom s účinkom renálnej fibrózy. Honokiol aktivuje SIRT3 na prevenciu renálnej fibrózy vyvolanej UUO reguláciou mitochondriálnej dynamiky a signálnej dráhy NF-κB–TGF- 1–Smad. Ukázalo sa tiež, že SIRT3 deacetyluje KLF15, negatívny regulátor syntézy proteínov extracelulárnej matrice, v podocytoch. Nadmerná expresia SIRT3 v endotelových bunkách chráni pred renálnou fibrózou spojenou s cukrovkou u myší s fibrotickým fenotypom. Naopak, nedostatok Sirt3 v endotelových bunkách indukuje metabolické preprogramovanie, ktoré stimuluje mezenchymálny prechod závislý od TGF – Smad{24}} v tubulárnych epiteliálnych bunkách.

Inhibítory sodno-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2) sú účinnou liečbou, ktorá znižuje progresiu CKD u ľudí. Uvádza sa, že inhibítor SGLT2 kanagliflozín obnovuje expresiu SIRT3 a zlepšuje prechod z epitelu na mezenchým u potkanov s hypertenzným poškodením obličiek. Inhibítory SGLT2 vyvolávajú charakteristický vzor priaznivých účinkov, vrátane zníženia oxidačného stresu, obnovenia mitochondriálneho zdravia, zlepšenia mitochondriálnej biogenézy, zníženia prozápalových a profibróznych dráh a udržania bunkovej a orgánovej integrity a aktivity. Renoprotektívne účinky inhibítorov SGLT2 možno zrušiť špecifickou inhibíciou autofágie a AMPK, čo naznačuje, že SIRT3 môže hrať úlohu v týchto ochranných mechanizmoch.

Vaskulárna kalcifikácia

Vaskulárna kalcifikácia sa vyskytuje v intime a media vaskulatúry a je charakterizovaná zhrubnutím a stratou elasticity svalových arteriálnych stien. Vysoká prevalencia vaskulárnej kalcifikácie prispieva ku kardiovaskulárnej morbidite a mortalite u pacientov s CKD. Mechanizmus vaskulárnej kalcifikácie pri CKD nie je úplne objasnený a vývoj cielených terapií nie je uspokojivý. Nové údaje naznačujú, že SIRT môžu hrať hlavnú úlohu v patogenéze vaskulárnej kalcifikácie.

Bolo hlásené, že SIRT1 je downregulovaný v aortách starých myší, čo vedie k expresii podskupiny faktorov SASP, vrátane molekuly podporujúcej kostný morfogenetický proteín 2 (BMP2) a buniek hladkého svalstva ciev (VSMC) podporujúcich. starnutie. V modeli CKD potkanov prirodzený polyamín spermidín upreguluje SIRT1 a zoslabuje vaskulárnu kalcifikáciu.

SIRT6 je významne downregulovaný v tkanive radiálnej artérie od pacientov s CKD a vaskulárnou kalcifikáciou. Okrem toho delécia SIRT6 vo VSMC zhoršila vaskulárnu kalcifikáciu u CKD myší. SIRT6 sa viaže a deacetyluje transkripčný faktor 2 súvisiaci s runt (Runx2), ktorý hrá úlohu pri diferenciácii osteoblastov a kostnej morfogenéze, urýchľuje jeho degradáciu a obmedzuje osteogénnu transdiferenciáciu VSMC.

V modeli potkanov CKD môžu zvýšené hladiny proteínu SIRT3 zlepšiť mitochondriálnu funkciu, inhibovať mitochondriálny oxidačný stres a obmedziť kalcifikáciu VSMC. Tieto ochranné účinky môžu súvisieť so schopnosťou SIRT3 regulovať signalizáciu AMPK 187.

polycystické ochorenie obličiek

Autozomálne dominantné polycystické ochorenie obličiek (ADPKD) je genetické ochorenie spôsobené polycystínom-1 (PKD1) alebo polycystínom-2 (PKD2) spôsobené mutáciou, približne 1 zo 400–1,{{8} } ľudí sa to týka. ADPKD sa vyznačuje viacerými bilaterálnymi obličkovými cystami, ktoré nahrádzajú normálne obličkové tkanivo, čo vedie k zlyhaniu obličiek.

Potenciálna patogénna úloha SIRT v ADPKD je v ranom štádiu. Ukázalo sa však, že umlčanie alebo farmakologická inhibícia SIRT1 znižuje tvorbu cýst u myší. Škodlivé účinky SIRT1 v ADPKD sa pripisujú jeho funkcii pri inhibícii supresorového proteínu retinoblastómového tumoru (Rb) a p53, čím sa podporuje pokračujúci rast epitelových buniek a tvorba cýst. Na základe týchto zistení bola u pacientov s ADPKD testovaná účinnosť perorálneho nikotínamidu, vysokodávkového inhibítora SIRT. Štúdia ukázala, že nikotínamidové doplnky stravy boli bezpečné a tolerovateľné, ale nemali žiadne priaznivé účinky; po 12 mesiacoch liečby nebol medzi skupinami s nikotínamidom a placebom žiadny rozdiel v zmene celkového objemu obličiek upravenej na výšku.

autoimunitné ochorenie

Potenciálna úloha SIRT pri autoimunitných ochoreniach je novo vznikajúcou oblasťou, pričom v súčasnosti je k dispozícii len málo údajov. Predklinické a klinické štúdie však naznačujú, že SIRT1 hrá úlohu v patogenéze rôznych autoimunitných ochorení. Hladiny SIRT1 mRNA a proteínu v moči pacientov s aktívnou lupusovou nefritídou boli významne vyššie ako u pacientov v remisii a zdravých ľudí. Okrem toho expresia SIRT1 úzko súvisí s protilátkami proti dvojvláknovej DNA (dsDNA) u pacientov so systémovým lupus erythematosus s nefritídou a bez nej. Jedna štúdia analyzovala vzorky periférnej krvi od 367 pacientov so SLE a 290 zdravých jedincov a zistila, že variant promótora SIRT1 rs3758391 zmenil výskyt ochorenia a že alela rs3758391 T bola rizikovým faktorom lupusovej nefritídy. U myší MRL/lpr náchylných na lupusovú nefritídu podávanie krátko interferujúcej RNA (siRNA) SIRT1 znížilo patologické poškodenie, hladiny protilátok anti-dsDNA a ukladanie IgG v obličkách. SIRT1 je vysoko exprimovaný v naivných B bunkách a môže epigeneticky regulovať protilátkové reakcie deacetyláciou histónov a nehistónov.

Starnutie obličiek

Obličky sú vysoko citlivé na proces starnutia a s pribúdajúcim vekom sa stávajú náchylnejšie na akútne a chronické poškodenie. Predklinické štúdie zistili, že renálna aktivita SIRT1 klesá s vekom, sprevádzaná stratou intracelulárnych zásob NAD+, čo vedie k zvýšenému opuchu mitochondrií a deštrukcii krís. Kalorická reštrikcia zlepšila mitochondriálne abnormality u Sirt{2}}kompetentných, ale nie Sirt{3}}deficientných starších myší a cielená delécia Sirt1 v podocytoch urýchlila poškodenie obličiek a starnutie buniek u starých myší. Podobne knockout génu Sirt1 môže viesť k predčasnému starnutiu endotelových buniek, zatiaľ čo podávanie aktivátora Sirt1 alebo prekurzorového nikotínamidového mononukleotidu NAD+ môže zvýšiť elasticitu obličiek u myší počas starnutia. Kalorické obmedzenie môže tiež zvýšiť expresiu SIRT6, oslabiť signalizáciu NF-KB a zlepšiť funkciu obličiek u starších myší. Pokiaľ ide o SIRT3, fenotyp podporujúci dlhovekosť myší bez receptora angiotenzínu typu IA (AT1AR) je paralelný s expresiou Nampt a Sirt3 v renálnych tubulárnych bunkách so zvýšenou mitochondriálnou hustotou a zníženým oxidačným stresom.

Zacielenie na sirtuíny

Vzhľadom na zásadné zdravotné prínosy, ktoré poskytujú SIRT, je objavenie zlúčenín aktivujúcich sirtuín (STAC) hlavným cieľom v tejto oblasti (tabuľka 3). Prvým identifikovaným STAC bol resveratrol, o ktorom sa predpokladá, že aktivuje SIRT1 tým, že pôsobí ako alosterický modulátor a znižuje KM NAD+ a acetylovaných peptidov, hoci tento mechanizmus účinku je kontroverzný. Takmer 200 klinických štúdií resveratrolu je v rôznych štádiách dokončenia. Pri väčšine ochorení, na ktoré bol resveratrol testovaný, má liečba neutrálne účinky. Hlavným dôvodom tohto nedostatku ochrany je obmedzená biologická dostupnosť resveratrolu, ktorá je hlavnou prekážkou terapeutickej aplikácie tejto zlúčeniny. Na prekonanie tohto obmedzenia boli vyvinuté syntetické malé molekuly na stimuláciu SIRT s vyššou afinitou ako resveratrol. Tento prístup je však náročný, pretože inhibítory enzýmov sa často vyvíjajú ľahšie ako aktivátory. Inhibítory enzýmov zvyčajne pôsobia priamou interferenciou s katalytickým miestom, zatiaľ čo aktivátory vyžadujú alosterické väzbové miesto odlišné od substrátu, aby správne fungovali. Doteraz sa ukázalo, že štyri syntetické STAC, SRT1720, SRT2104, SRT2183 a SRT3025, zvyšujú aktivitu SIRT1 a obmedzujú poškodenie obličiek v rôznych experimentálnych modeloch a SRT2104 a SRT3025 vstúpili do klinických skúšok. Väčšina týchto pokusov zatiaľ priniesla neutrálne výsledky. Niektoré štúdie SRT2104 však uvádzali priaznivé účinky na lipidové profily u pacientov s diabetom 2. typu, histológiu kože u pacientov so psoriázou a lipopolysacharidmi indukovaný zápal a koaguláciu u zdravých jedincov. Pri syntetických STAC sa objavilo niekoľko bezpečnostných problémov, napríklad sa uvádza, že SRT3025 vyvoláva potenciálne smrteľné proarytmie.

Ďalším spôsobom zvýšenia enzymatickej aktivity SIRT je doplnenie malých molekúl, ktoré zvyšujú hladiny NAD+, ako je exogénny NAD+ alebo jeho prekurzory. Biologická dostupnosť NAD+ sa môže zvýšiť aj blokovaním degradácie NAD+, napríklad inhibíciou NADázy CD38. Inhibítor CD38 TNB-738 súčasne viaže dva rôzne epitopy CD38 a môže účinne inhibovať aktivitu enzýmu CD38 in vitro, čo vedie k zvýšeniu intracelulárnych hladín NAD+ a aktivity SIRT. Dostupné údaje z klinických štúdií naznačujú, že liečby zamerané na NAD sú bezpečné. Tomuto prístupu však chýba selektivita izoforiem SIRT, čo môže brániť jeho vhodnosti ako terapeutickej zlúčeniny.

Záver a výhľad do budúcnosti

Od prvého objavu SIRT sa pochopenie tejto rodiny proteínov stalo čoraz komplexnejším. Zatiaľ čo počiatočné štúdie sa zamerali na identifikáciu kľúčových substrátov pre enzymatickú aktivitu SIRT, následné štúdie podporili myšlienku, že SIRT reguluje funkčné zhluky cieľových proteínov, aby organizoval koordinované fyziologické reakcie v rôznych bunkových procesoch, vrátane metabolizmu, oxidačného stresu a stimulácie, prežívania buniek. a stabilitu genómu. Existujúce údaje naznačujú, že SIRT sú rozhodujúce pre vyváženie množstva stresorov v metabolicky aktívnych orgánoch vrátane obličiek, ktoré ovplyvňujú fyziológiu a patofyziológiu. Lepšie pochopenie komplexnej regulácie metabolických a nemetabolických dráh pomocou SIRT v rôznych typoch obličkových buniek môže poskytnúť jedinečnú príležitosť na identifikáciu nových cieľov pre liečbu širokého spektra ochorení obličiek. Zásahy zamerané na SIRT majú veľký potenciál pri liečbe ochorení obličiek a v boji proti ochoreniam obličiek súvisiacim s vekom, čo dokazujú silné účinky STAC v experimentálnych modeloch. Bohužiaľ, intenzívne úsilie v predklinickom výskume prinieslo v klinických štúdiách len niekoľko malých molekúl. Preklad modulátorov SIRT z lavice na kliniku je brzdený nedostatkom selektívnych kandidátskych zlúčenín zameraných na jednotlivé podtypy SIRT a miernou účinnosťou, obmedzenou biologickou dostupnosťou a slabými farmakokinetickými a farmakodynamickými profilmi existujúcich kandidátov. byť bránené. Včasné klinické údaje o SRT2104 pri metabolických poruchách, psoriáze a zápale poskytujú silnú podporu pre pokračujúci výskum nových aktivátorov SIRT. V budúcnosti by sa táto terapia zameraná na SIRT mohla potenciálne použiť na zvýšenie priemerného zdravotného stavu ľudí.

Ako Cistanche lieči ochorenie obličiek?

Cistancheje tradičný čínsky bylinný liek používaný po stáročia na liečbu rôznych zdravotných stavov, vrátaneobličkychoroba. Získava sa zo sušených stoniekCistanchedeserticola, rastlina pôvodom z púští Číny a Mongolska. Hlavnými aktívnymi zložkami cistanche súfenyletanoidglykozidy, echinakozid, aakteozid, o ktorých sa zistilo, že majú priaznivé účinky na zdravie obličiek.

Ochorenie obličiek, tiež známe ako ochorenie obličiek, je stav, pri ktorom obličky nefungujú správne. To môže mať za následok hromadenie odpadových produktov a toxínov v tele, čo vedie k rôznym symptómom a komplikáciám. Cistanche môže pomôcť pri liečbe ochorenia obličiek prostredníctvom niekoľkých mechanizmov.

Po prvé, bolo zistené, že cistanche má diuretické vlastnosti, čo znamená, že môže zvýšiť produkciu moču a pomôcť odstraňovať odpadové produkty z tela. To môže pomôcť zmierniť záťaž obličiek a zabrániť hromadeniu toxínov. Podporou diurézy môže cistanche tiež pomôcť znížiť vysoký krvný tlak, bežnú komplikáciu ochorenia obličiek.

Okrem toho bolo preukázané, že cistanche má antioxidačné účinky. Oxidačný stres, spôsobený nerovnováhou medzi produkciou voľných radikálov a antioxidačnou obranou organizmu, zohráva kľúčovú úlohu v progresii ochorenia obličiek. Pomáhajú neutralizovať voľné radikály a znižujú oxidačný stres, čím chránia obličky pred poškodením. Fenyletanoidové glykozidy nachádzajúce sa v cistanche boli obzvlášť účinné pri zachytávaní voľných radikálov a inhibícii peroxidácie lipidov.

Okrem toho sa zistilo, že cistanche má protizápalové účinky. Zápal je ďalším kľúčovým faktorom vo vývoji a progresii ochorenia obličiek. Protizápalové vlastnosti Cistanche pomáhajú znižovať produkciu prozápalových cytokínov a inhibujú aktiváciu povinných dráh zápalu, čím zmierňujú zápal v obličkách.

Ďalej sa ukázalo, že cistanche má imunomodulačné účinky. Pri ochorení obličiek môže byť imunitný systém narušený, čo vedie k nadmernému zápalu a poškodeniu tkaniva. Cistanche pomáha regulovať imunitnú odpoveď moduláciou produkcie a aktivity imunitných buniek, ako sú T bunky a makrofágy. Táto imunitná regulácia pomáha znižovať zápal a predchádzať ďalšiemu poškodeniu obličiek.

Okrem toho sa zistilo, že cistanche zlepšuje funkciu obličiek tým, že podporuje regeneráciu obličkových trubíc s bunkami. Renálne tubulárne epitelové bunky hrajú kľúčovú úlohu pri filtrácii a reabsorpcii odpadových produktov a elektrolytov. Pri ochorení obličiek môžu byť tieto bunky poškodené, čo vedie k poškodeniu funkcie obličiek. Schopnosť Cistanche podporovať regeneráciu týchto buniek pomáha obnoviť správnu funkciu obličiek a zlepšiť celkové zdravie obličiek.

Okrem týchto priamych účinkov na obličky sa zistilo, že cistanche má priaznivé účinky aj na iné orgány a systémy v tele. Tento holistický prístup k zdraviu je obzvlášť dôležitý pri ochorení obličiek, pretože tento stav často postihuje viaceré orgány a systémy. Ukázalo sa, že che má ochranné účinky na pečeň, srdce a cievy, ktoré sú bežne postihnuté ochorením obličiek. Podporou zdravia týchto orgánov pomáha cistanche zlepšiť celkovú funkciu obličiek a predchádzať ďalším komplikáciám.

Na záver, cistanche je tradičný čínsky bylinný liek používaný po stáročia na liečbu ochorení obličiek. Jeho aktívne zložky majú diuretické, antioxidačné, protizápalové, imunomodulačné a regeneračné účinky, ktoré pomáhajú zlepšovať funkciu obličiek a chránia obličky pred ďalším poškodením. cistanche má priaznivé účinky na iné orgány a systémy, čo z neho robí holistický prístup k liečbe ochorení obličiek.