Nefrotoxicita inhibítorov kontrolného bodu imunity: Analýza disproporcionality od roku 2013 do roku 2020 Ⅱ

Diskusia

Užitočnými nástrojmi sú štatistické analýzy

Tabuľka 6 zobrazuje informácie o celkovom a špecifickom počte ICI v 2*2 kontingenčných tabuľkách a výsledky výpočtov analýzou disproporcionality. Písmo bude tučné, ak je ROR025 vyššie ako 1 alebo IC025 je vyššie ako 0. (a) Počet záznamov sobličkové AEpre ICI. b) Počet záznamov s akýmikoľvek inými AE nahlásenými pre ICI. (c) Počet záznamov s akýmikoľvekobličkové AEpre iné drogy. (d) Počet záznamov hlásených o iných AE pre iné drogy. ROR, pomer vykazovania šancí; ROR025, dolný koniec 95 % intervalu spoľahlivosti ROR; IC, informačná zložka; IC025, dolný koniec 95 % intervalu spoľahlivosti IC.

Obr. 1. Všetky signály znázorňujúce pomery pravdepodobnosti (RORs) liekov inhibítorov imunitného kontrolného bodu (ICI) v podrobných nefrotoxických nežiaducich udalostiach (AE). PT, preferovaný výraz; ROR025, dolný koniec 95 % intervalu spoľahlivosti ROR. ROR025 väčšie ako 1 sa považovalo za signál.

KLIKNITE SEM A ZÍSKAJTE PRÍRODNÝ BIO EXTRAKT CISTANCHE S 25 % ECHINAKOZIDU A 9 % AKTEOZIDU PRE FUNKCIU OBLIČIEK

Podporná služba Wecistanche - Najväčší vývozca cistanche v Číne:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Nakupujte pre ďalšie špecifikácie Podrobnosti:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

pri pomoci pri detekcii signálov v systémoch spontánneho hlásenia. V predchádzajúcej štúdii bol ROR vybraný ako nesprávny algoritmus analýzy národnosti na charakterizáciu spektra, frekvencie a klinických znakov nežiaducich udalostí súvisiacich s ICI (Raschi et al. 2019). Žiadny individuálny prístup k detekcii signálov však nie je adekvátny a je nevyhnutné súbežné použitie iných metód (van Puijenbroek et al. 2002). Preto sa v tejto štúdii používajú dve metódy, ROR a BCPNN. Je potrebné venovať pozornosť výberu časových intervalov. V predchádzajúcej štúdii sa disproporcionalita a Bayesovská analýza použili pri získavaní údajov na skríning podozrivýchobličkové nežiaduce účinkypo podaní rôznych ICI na základe FAERS od januára 2004 do septembra 2019 (Chen et al. 2020). Avšak relatívne väčší trh ICI, ipilimumab, bol uvedený v roku 2011. Nadbytočné údaje zvyšujú výsledky analýzy v pravdepodobnosti chýb. Naša štúdia je farmakovigilančnou štúdiou o toxicite obličiek súvisiacich s ICI založenou na viac ako 50 miliónoch záznamov v príslušnom období. Vďaka tomu je náš záver stabilnejší v porovnaní so závermi iných štúdií.

Obr. 2. Všetky signály zobrazujúce informačné zložky (IC) liekov s inhibítorom imunitného kontrolného bodu (ICI) v podrobných nefrotoxických nežiaducich udalostiach (AE). PT, preferovaný výraz; IC025, dolná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti IC. IC025 väčšia ako 0 sa považovala za signál.

Nefrotoxicita na základe pohlavia

Pozoruhodné je, že v porovnaní s mužskými pacientmi boli nefrotoxické AE hlásené viac ako tie, ktoré boli hlásené u žien (63,66 % oproti 29,96 %). Výsledok odráža, že muži sú vysoko rizikovou populáciou pre nefrotoxické AE po liečbe liekmi ICI. Potvrdili to aj predchádzajúce výskumy (Chen et al. 2020). Dôvod rozdielu vo frekvencii výskytu nefrotoxicity medzi mužmi a ženami môže súvisieť s hladinou pohlavných hormónov. Mužské hormóny majú škodlivý účinok, pokiaľ ide o zvýšenie oxidačného stresu, aktiváciu systému renín-angiotenzín a zhoršenie fibrózy v poškodenej obličke, ale ženské hormóny majú renoprotektívny účinok (Valdivielso et al. 2019). Preto by sa klinická aplikácia liekov ICI mala zamerať na výskyt nefrotoxicity u pacientov mužského pohlavia.

Asociácia celkovej nefrotoxicity pri použití celkovej ICI Oblička je životne dôležitý orgán pre tvorbu moču, reguláciu elektrolytov a vody a homeostázu živín a metabolitov v tele (Liu et al. 2019). Pomerne častou príčinou poškodenia obličiek sú lieky (Markowitz a Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino a kol. 2007; Izzedine a kol. 2009; Moffett a Goldstein 2011; Hoste a kol. 2015). Nefrotoxicita vyvolaná liekmi je častejšia u hospitalizovaných pacientov, najmä u pacientov na jednotkách intenzívnej starostlivosti (Mehta a kol. 2004; Uchino a kol. 2007; Moffett a Goldstein 2011; Hoste a kol. 2015), a je ovplyvnená inherentným nefrotoxickým potenciálom liek, základné charakteristiky pacienta, ktoré zvyšujú riziko poškodenia obličiek, a metabolizmus a vylučovanie potenciálne škodlivého činidla obličkami (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz a Perazella 2005). Kontrolná skupina môže mať vyšší podielrenálna toxicita.Záznamy ICI môžu tiež vyjadrovať príliš veľa iných toxicít orgánových systémov, čo môže viesť k tomu, že medzi nimi neexistuje žiadna významná súvislosťrenálne AEa ICI.

Nefrotoxicita a atezolizumab

Theobličkysú zložené zglomerulov a tubulov. V skupine s atezolizumabom nie je zrejmá tendencia toxicity každej časti (tabuľka 7), čo by sa dalo pripísať mechanizmu tohto lieku. Atezolizumab je upravená humanizovaná monoklonálna IgG1 protilátka, ktorá sa selektívne viaže na PD-L1 a zabraňuje jej interakcii s PD-1 a B7.1, pričom šetrí interakciu medzi PD-L2 a PD-1. Do určitej miery môže mať atezolizumab vyššiu apetenciu PD-L1 receptorov, ktoré sú rozptýlené po obličkách, čo by mali potvrdiť empirické štúdie.

Dokázaná nefrotoxicita a ICI

Výsledky to ukazujúakútne poškodenie obličiek,IgAnefropatia a nefritída vykazujú významný rozdiel od čiastočných ICI a niektoré z týchto signálov boli silnejšie ako iné (obr. 2). Môže to súvisieť s mechanizmom ICI. CTLA-4 je súčasťou imunoglobulínovej rodiny B7:CD28, ktorá sa nachádza na povrchu T-buniek a prenáša inhibičný signál na T-bunku. PD-1 je exprimovaný na T-bunkách a viaže sa na svoje ligandy PD-L1 a PD-L2, ktoré sú exprimované v rakovinových bunkách a iných imunitných bunkách. Protilátky proti PD-1, ako je nivolumab, pembrolizumab a palivizumab, alebo PD-L1, ako napríklad MEDI4736 a MPDL3280A, zvyšujú protinádorovú odpoveď T-buniek blokovaním interakcie PD1 a PD-L1, aby sa zabránilo T -inaktivácia buniek (Curran et al. 2010). Akútne poškodenie obličiek, IgA nefropatia a nefritída sú komplexné ochorenia s mnohými podtypmi a existuje mnoho príčin ochorenia (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). Predchádzajúce výskumy nedokázali patologický mechanizmus rozviesť. Isté však je, že zmeny v imunitnom systéme ovplyvnia aj iné tkanivá, čo je v súlade s vlastnosťami ľudského tela

Autoimunitná nefritída a ICI

Výsledky ukazujú, že autoimunitná nefritída a rôzne lieky spolu súvisia, vrátane atezolizumabu (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimabu (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) a pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). V predchádzajúcich štúdiách to nebolo spomenuté. Autoimunitná nefritída je ochorenie spôsobené poruchou autoimunitného systému. Vyššie uvedený liečebný mechanizmus ICI je veľmi dôležitý pre autoimunitnú nefritídu. Zdravotnícky personál preto musí pri klinickom použití venovať pozornosť fyzickému stavu takýchto pacientov.

Záver

Táto štúdia komplexne zhodnotila asociáciu ICI a potenciálnych nefrotoxicity z praxe v reálnom svete. Celkovo sa nezistila žiadna významná súvislosť medzi ICI a AE obličiek, zatiaľ čo medzi AE súvisiacimi s nefrotoxicitou a celkovo atezolizumabom bol významný rozdiel. V niekoľkých stratégiách imunoterapie ICI sa zistili triedovo špecifické nefrotoxicity. Čiastočné výsledky boli v súlade s predchádzajúcou literatúrou. Výsledky ukazujú, že akútne poškodenie obličiek, IgA nefropatia a nefritída vykazujú významný rozdiel oproti čiastočným ICI. Zároveň sa objavili aj objavy. Autoimunitná nefritída a rôzne lieky spolu súvisia, vrátane atezolizumabu, cemiplimabu, ipilimumabu, nivolumabu a pembrolizumabu. Pri klinickej aplikácii ICI je potrebné venovať pozornosť pacientom, najmä mužom a starším pacientom, s akútnym poškodením obličiek, nefritídou, autoimunitnou nefritídou a inýminefrotoxickýAEs. Súvisiace AEs ofnefrotoxicitaje zaručené, aby ich lekári pripomenuli.

Poďakovanie

Táto štúdia bola financovaná Národnou nadáciou pre prírodné vedy v Číne (81303315) a Nadáciou pre prírodné vedy v provincii Liaoning (20180550342).

Referencie

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020)Renálne nežiaduce účinkypo použití rôznych režimov inhibítorov imunitných kontrolných bodov: farmakoepidemiologická štúdia v reálnom svete s údajmi z postmarketingového sledovania. Cancer Med., 9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR, Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, a kol. (2016)

Klinickopatologické znaky akútneho poškodenia obličiek spojené s inhibítormi imunitných kontrolných bodov. Kidney Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) Kombinovaná blokáda PD-1 a CTLA-4 rozširuje infiltrujúce T bunky a znižuje regulačné T a myeloidné bunky v rámci B16 melanómových nádorov . Proc. Natl. Akad. Sci. USA, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW,

Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A., Peters, S., Syrigos , K., a kol. (2019) Nivolumab plus ipilimumab pri pokročilom nemalobunkovom karcinóme pľúc. N. Engl. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré, PM, Joannes- Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., a kol. (2015)

Epidemiológia akútneho poškodenia obličiek u kriticky chorých pacientov: medzinárodná štúdia AKI-EPI. Intensive Care Med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. ( 2020) Toxicita ucha a labyrintu vyvolaná inhibítormi imunitných kontrolných bodov: analýza disproporcionality od roku 2014 do roku 2019. Imunoterapia, 12, 531-540.