Sirtuíny v zdraví a chorobe obličiekⅡ

Sirtuíny vo fyziológii cicavcov

Počiatočné štúdie SIRT sa zamerali na identifikáciu špecifických substrátov pre ich enzymatickú aktivitu, aby sa odhalili ich jedinečné príspevky k rôznym bunkovým procesom. Keďže sa chápanie SIRT neustále vyvíja, objavujúce sa paradigmy naznačujú, že SIRT regulujú funkčné zhluky cieľových proteínov, organizujú jemne vyladené fyziologické reakcie naprieč viacerými bunkovými procesmi, vrátane metabolickej regulácie, oxidačného stresu, prežitia buniek a udržiavania stability genómu. sex. Ich zapojenie do mnohostranných biologických dráh vytvára SIRT ako kľúčové regulátory bunkovej homeostázy.

Kliknite na Cistanche pre ochorenie obličiek

metabolická regulácia

SIRT spočiatku priťahoval pozornosť pre svoje priaznivé účinky pri modulácii kalorického obmedzenia, jediného fyziologického zásahu na predĺženie životnosti v rôznych experimentálnych modeloch. Hĺbkové štúdie objasnili sieť regulačných proteínov SIRT, ktoré riadia energetickú homeostázu, čo ukazuje, že všetky SIRT regulujú bunkový metabolizmus v rôznej miere.

Potenciálnej úlohe SIRT3 v bunkovom metabolizme sa venovala široká pozornosť kvôli jeho prominentnej mitochondriálnej lokalizácii. Konkrétne sa zistilo, že SIRT3 reguluje deacetyláciu a transkripciu viacerých cieľov v komplexe elektrónového transportného reťazca (ETC) prostredníctvom deacetylácie mitochondriálneho ribozomálneho proteínu 10 (MRPL10). SIRT3 koordinuje metabolickú homeostázu stimuláciou oxidácie mastných kyselín a produkcie ketolátok. Nukleárne SIRT tiež zohrávajú úlohu pri regulácii metabolizmu. SIRT1 reguluje aktivitu transkripčných faktorov vrátane receptora aktivovaného peroxizómovým proliferátorom (PPAR), koaktivátora receptora aktivovaného peroxizómovým proliferátorom 1- (koaktivátor receptora gama aktivovaného peroxizómovým proliferátorom 1-, PGC{14} }) a transkripčné faktory forkhead box typu O (FOXO), ktoré regulujú viaceré dráhy vrátane metabolizmu lipidov, homeostázy glukózy a glukoneogenézy. SIRT6 inhibuje transkripčnú aktivitu hypoxiou indukovateľného faktora 1 (HIF-1) prostredníctvom deacetylácie H3K9 v promótore HIF-1, čím inhibuje expresiu génov glykolýzy, a tak slúži ako hlavný regulátor glukózy homeostázy. regulačné faktory. Tento mechanizmus umožňuje SIRT6 udržiavať účinný tok glukózy do cyklu TCA za normálnych nutričných podmienok. Delécia SIRT6 v myeloidných bunkách predisponuje myši k intolerancii glukózy a inzulínovej rezistencii.

Mitochondriálna dynamika a biogenéza

Mitochondrie sú všadeprítomné organely, ale ich morfológia a počet sa medzi tkanivami značne líšia a rýchlo sa menia s prísunom živín. Mitochondrie existujú v dynamických sieťach, ktorých morfológia je určená protichodnými udalosťami štiepenia a fúzie (obr. 3b), ktoré sú prísne kontrolované na reguláciu výdaja energie.

Štiepenie spôsobuje delenie mitochondrií, čím vznikajú menšie mitochondrie, čím sa zväčšuje celková hmotnosť organely a umožňuje sa rýchle zvýšenie dodávky energie. Avšak menšie mitochondrie majú zvýšenú náchylnosť na depolarizáciu membrány a oxidačné poškodenie. Molekulárny mechanizmus delenia zahŕňa nábor cytoplazmatického dynamínu príbuzného proteínu 1 (Drpl) do vonkajšej mitochondriálnej membrány. Drp1 sa viaže na mitochondriálny štiepny faktor (Mff) a výsledný komplex vytvára okolo mitochondrií kruhovú štruktúru, ktorá oddeľuje organelu.

Na rozdiel od toho fúzia indukuje prepojenú mitochondriálnu sieť, ktorá riedi toxické účinky reaktívnych foriem kyslíka (ROS) generovaných počas normálneho metabolizmu a podporuje trvalú produkciu energie. K fúzii dochádza prostredníctvom samozostavenia GTPáz, menovite mitochondriálnych fúznych proteínov (Mfn1 a Mfn2) a optickej atrofie 1 (Opa1), na vnútorných a vonkajších mitochondriálnych membránach. SIRT1 a SIRT3 podporujú mitochondriálnu fúziu priamou deacetyláciou Mfn2 a Opa1, zatiaľ čo SIRT6 podporuje mitochondriálnu fúziu tým, že bráni fosforylácii Drp1 prostredníctvom Rho-asociovanej proteínkinázy 1 (ROCK1).

Počet mitochondrií v bunke závisí aj od opačných procesov biogenézy a mitofágie. Mitochondriálna biogenéza je znovuzrodenie nových mitochondrií a je riadená hlavne PGC1. SIRT1 môže regulovať mitochondriálnu biogenézu priamou deacetyláciou PGC1, zatiaľ čo SIRT6 môže nepriamo indukovať deacetyláciu PGC1. SIRT3 indukuje expresiu PGC1 spôsobom závislým od AMP-aktivovanej proteínkinázy (AMPK), čím podporuje mitochondriálnu biogenézu.

Mitofágia je proces kontroly kvality, ktorý oddeľuje poškodené mitochondrie od zdravých sietí na likvidáciu. SIRT1 a SIRT3 môžu priamo indukovať serín/treonín kinázu PTEN-indukovanú domnelú kinázu 1 (PINK1) - Parkin-dependentnú mitotickú fagocytózu a nepriamo prostredníctvom mechanizmov, ako je deacetylácia FOXO1/3. SIRT1 tiež znižuje expresiu cicavčieho cieľa rapamycínu (mTOR) a indukuje mitochondriálnu fagocytózu. SIRT3 nepriamo zvyšuje mitochondriálnu fagocytózu aktiváciou AMPK a zvýšením potenciálu mitochondriálnej membrány. Doteraz nebola úloha SIRT6 v mitofágii hlásená.

oxidačný stres

Enzýmy a subcelulárne kompartmenty súvisiace s metabolickou reguláciou sú často najväčšími producentmi ROS, ktoré sú nakoniec odstránené endogénnym antioxidačným systémom. Oxidačné poškodenie nastáva, keď produkcia ROS presahuje schopnosť zachytávania bunkových antioxidačných enzýmov a hrá kľúčovú úlohu pri spúšťaní viacerých patogénnych stavov v rôznych orgánoch.

SIRT pracujú synergicky na rýchle snímanie a zvyšovanie intracelulárnej antioxidačnej obrany (obrázok 3c). SIRT1 a SIRT6 môžu aktivovať separáciu transkripčného faktora jadrového faktora-erytroidného 2-faktora súvisiaceho s 2 (Nrf2) od inhibičného proteínu Keap1, čo indukuje expresiu antioxidačných génov. Okrem toho SIRT1 a SIRT3 aktivujú niekoľko členov rodiny FOXO zapojených do regulácie oxidačného stresu. FOXO1 môže vyčistiť nadbytok ROS reguláciou cieľových génov, ako je superoxiddismutáza 2 (SOD2) a kataláza. Okrem toho sú SIRT1, SIRT3 a SIRT6 deacetylované, čím sa inhibuje aktivácia transkripčného faktora NF-KB. Tento mechanizmus obmedzuje upreguláciu prooxidačných génov, ktoré podporujú produkciu ROS.

Mitochondrie, miesto oxidatívnej fosforylácie, sú hlavným bunkovým zdrojom ROS a sú obzvlášť citlivé na poškodenie spôsobené ROS. Mitochondriálne SIRT podporujú aktiváciu špecifických enzýmov zapojených do klírensu ROS. Najmä SIRT3 deacetyláza SOD2 uľahčuje vychytávanie superoxidu a izocitrátdehydrogenázy 2, ktorá podporuje regeneráciu antioxidantov a katalyzuje kľúčové regulačné body v cykle trikarboxylových kyselín (TCA).

Poškodenie DNA a apoptóza

Keď antioxidačný detoxikačný systém nedokáže udržať ROS na tolerovateľnej úrovni, nadmerné intracelulárne prooxidačné prostredie môže spustiť rozsiahle a nenapraviteľné poškodenie DNA, vrátane modifikácií báz, krížových väzieb DNA a jedno- alebo dvojvláknových zlomov. v konečnom dôsledku podporujú bunkovú smrť. Nukleárny SIRT má ochrannú úlohu pri ochrane DNA pred poškodením. Časoprostorová regulácia opravy DNA pomocou SIRT1 a SIRT6. Deacetylácia SIRT1 SIRT6 na K33 predchádza polymerizácii SIRT6 a rozpoznaniu zlomov dvojvláknovej DNA, čo vedie k lokalizovanej remodelácii chromatínu. Okrem toho SIRT1 antagonizuje zlomy reťazca DNA prostredníctvom deacetylácie Ku70.

SIRT má tiež mnohostranné úlohy pri ochrane pred apoptózou. V mezangiálnych bunkách SIRT1 inhibuje apoptózu aktiváciou p53 a Smad7. SIRT1 tiež znižuje apoptózu glomerulárnych podocytov prostredníctvom FOXO4-závislej inhibície Bim, kľúčového determinantu pri iniciácii vnútornej apoptotickej dráhy. SIRT3 má antiapoptotické účinky riadením akumulácie ROS, zatiaľ čo SIRT6 chráni bunky pred apoptózou reguláciou signalizácie Notch a aktínového cytoskeletu.

Autofágia

Autofágia je prísne regulovaný proces, ktorý umožňuje likvidáciu abnormálne modifikovaných proteínov, agregátov a poškodených organel prostredníctvom lyzozomálnej degradácie, čím chráni bunky pred apoptózou. SIRT sa podieľajú na regulácii procesu autofágie priamou deacetyláciou základných proteínov mechanizmu autofágy, ako aj prostredníctvom nepriamych mechanizmov.

Hladovanie aktivuje SIRT1, ktorý zase deacetyluje komponenty autofágie, vrátane Atg5, Atg7 a LC3. SIRT1 tiež aktivuje autofágiu prostredníctvom deacetylácie Mfn2 v mitochondriách. Existujúce údaje naznačujú, že SIRT3 a SIRT6 môžu regulovať autofágiu aktiváciou viacerých downstream signálnych dráh. SIRT3 zvyšuje expresiu Beclin-1 a LC3II v renálnych tubulárnych bunkách znížením regulácie Notch-1–Hes{12}} dráhy, čím podporuje autofágiu a signálnu dráhu ERK–CREB. Podobne nadmerná expresia SIRT6 indukuje autofágiu zoslabením signálnej dráhy inzulínu podobného rastového faktora (IGF)-Akt-mTOR; jeho molekulárny mechanizmus si však vyžaduje ďalšie štúdium.

starnutie buniek

Bunková senescencia je stabilná forma zastavenia bunkového cyklu, ktorá je indukovaná skrátením telomér počas dočasného starnutia a viacerými endogénnymi a exogénnymi stimulmi. Senescencia je dynamický, viacstupňový proces, v ktorom bunky prechádzajú podstatnými zmenami v génovej expresii, nereagujú na signály podporujúce rast a vyvíjajú sa komplexný sekrečný fenotyp spojený so starnutím (SASP). Hoci stále existuje kontroverzia, stále viac dôkazov ukazuje, že SIRT zmierňuje starnutie buniek najmä prostredníctvom epigenetickej regulácie génovej transkripcie, podpory autofágie a zlepšenia opravy poškodenia DNA.

SIRT1 môže udržiavať acetyláciu H3K9 a H4K16, čím inhibuje expresiu SASP prozápalových zložiek IL-6 a IL-8. Okrem toho SIRT1 antagonizuje starnutie buniek jemným doladením signálnej dráhy ERK a reguláciou deacetylácie LKB1 a jeho downstream cieľového proteínu AMPK. SIRT6 sa viaže na teloméry a inhibícia SIRT6 môže indukovať poškodenie telomér a starnutie, čo súvisí s hyperacetyláciou teloméru H3K9 a väzbou proteínu 1 viažuceho p53-}(53BP1). Okrem toho SIRT6 obmedzuje zastavenie bunkového cyklu prostredníctvom proteazomálnej degradácie p27Kip1, člena rodiny inhibítorov kinázy závislej od bunkového cyklu, čím sa oneskoruje starnutie. SIRT3 v konečnom dôsledku stabilizuje heterochromatín interakciou s proteínmi jadrového obalu a proteínmi súvisiacimi s heterochromatínom, čím odoláva starnutiu, zmierňuje oxidačný stres a podporuje autofágiu.

Zápal a imunitná odpoveď

Vznikajúcim konceptom v bioenergetike je kontinuita bunkového metabolizmu s náborom a aktiváciou imunitných buniek a zápalom. Hoci výskum úlohy SIRT pri zápale je stále v počiatočnom štádiu, stále viac dôkazov naznačuje, že hladiny NAD+ a transkriptov SIRT a/alebo hladiny proteínov sa v špecifických tkanivách počas chronického zápalu neustále znižujú. Schopnosť inhibovať aktiváciu NF-KB dáva SIRT1 silnú protizápalovú aktivitu v niekoľkých typoch buniek. SIRT1 tiež reguluje zápal prostredníctvom deacetylácie vysokomobilného skupinového boxu 1 (HMGB1). Je to vysoko konzervovaný nehistónový štrukturálny proteín, ktorý sa zvyčajne nachádza v jadre a udržiava štruktúru a funkciu chromozómov. Strata SIRT1 zvyšuje acetyláciu a uvoľňovanie HMGB1 do extracelulárneho priestoru, čo indukuje signálne kaskády vedúce k systémovému zápalu. Aktivácia SIRT1 a SIRT3 má tiež protizápalové účinky, ako je zníženie produkcie tumor nekrotizujúceho faktora (TNF) makrofágmi a monocytmi počas akútneho zápalu. Delécia SIRT1 špecifická pre myeloidné bunky zhoršuje orgánovú dysfunkciu a mortalitu v experimentálnych modeloch systémového zápalu. SIRT3 znižuje zápal reguláciou zápalu NLRP3, čím inhibuje oxidačný stres a prozápalové cytokíny. V modeli obličkových kameňov na myšiach viedol knockout génu SIRT3 k zníženiu rezidentných B buniek v obličkách a zvýšeniu infiltrácie makrofágov a granulocytov, čo naznačuje, že expresia SIRT3 ovplyvňuje krajinu imunitných buniek v tkanive.

Štúdia z roku 2023 identifikovala mechanizmy, ktorými sú mitochondriálne poruchy spojené so zápalom počas poškodenia obličiek. Výskumníci zistili, že cytoplazmatický únik mitochondriálnej RNA (mtRNA) a aktivácia receptora rozpoznávania cytoplazmatického vzoru retinoic-inducibilného génu 1 proteínu (RIG1, tiež známy ako DDX58) vedú k náboru organizácie zápalových buniek. Receptory podobné RIG1- sú kľúčovými senzormi vírusovej alebo bakteriálnej infekcie a aktivácia dráh snímania cytoplazmatickej RNA závislých od RIG{6}} môže vyvolať prozápalový stav. Schopnosť mtRNA indukovať aktiváciu tejto prozápalovej signálnej dráhy môže byť výsledkom endosymbiotického pôvodu mitochondrií, ktoré sa vyvinuli z baktérií a zdieľajú konzervované štrukturálne motívy s prokaryotmi. Doplnenie prekurzorov NAD+ môže obnoviť hladiny NAD+, zlepšiť funkciu mitochondrií a zabrániť poškodeniu obličiek. Toto zistenie naznačuje, že SIRT, konkrétne SIRT3, môžu hrať ochrannú úlohu udržiavaním mitochondriálnej integrity a zabránením úniku mitochondriálnej RNA.

Ako Cistanche lieči ochorenie obličiek?

Cistancheje tradičný čínsky bylinný liek používaný po stáročia na liečbu rôznych zdravotných stavov, vrátaneobličkychoroba. Získava sa zo sušených stoniekCistanchedeserticola, rastlina pôvodom z púští Číny a Mongolska. Hlavnými aktívnymi zložkami cistanche súfenyletanoidglykozidy, echinakozid, aakteozid, o ktorých sa zistilo, že majú priaznivé účinky na zdravie obličiek.

Ochorenie obličiek, tiež známe ako ochorenie obličiek, sa týka stavu, pri ktorom obličky nefungujú správne. To môže mať za následok nahromadenie odpadových produktov a toxínov v tele, čo vedie k rôznym symptómom a komplikáciám. Cistanche môže pomôcť pri liečbe ochorenia obličiek prostredníctvom niekoľkých mechanizmov.

Po prvé, bolo zistené, že cistanche má diuretické vlastnosti, čo znamená, že môže zvýšiť produkciu moču a pomôcť odstraňovať odpadové produkty z tela. To môže pomôcť zmierniť záťaž obličiek a zabrániť hromadeniu toxínov. Podporou diurézy môže cistanche tiež pomôcť znížiť vysoký krvný tlak, bežnú komplikáciu ochorenia obličiek.

Okrem toho bolo preukázané, že cistanche má antioxidačné účinky. Oxidačný stres, spôsobený nerovnováhou medzi produkciou voľných radikálov a antioxidačnou obranou organizmu, zohráva kľúčovú úlohu v progresii ochorenia obličiek. Pomáhajú neutralizovať voľné radikály a znižujú oxidačný stres, čím chránia obličky pred poškodením. Fenyletanoidové glykozidy nachádzajúce sa v cistanche boli obzvlášť účinné pri zachytávaní voľných radikálov a inhibícii peroxidácie lipidov.

Okrem toho sa zistilo, že cistanche má protizápalové účinky. Zápal je ďalším kľúčovým faktorom vo vývoji a progresii ochorenia obličiek. Protizápalové vlastnosti Cistanche pomáhajú znižovať produkciu prozápalových cytokínov a inhibujú aktiváciu povinných dráh zápalu, čím zmierňujú zápal v obličkách.

Ďalej sa ukázalo, že cistanche má imunomodulačné účinky. Pri ochorení obličiek môže byť imunitný systém narušený, čo vedie k nadmernému zápalu a poškodeniu tkaniva. Cistanche pomáha regulovať imunitnú odpoveď moduláciou produkcie a aktivity imunitných buniek, ako sú T bunky a makrofágy. Táto imunitná regulácia pomáha znižovať zápal a predchádzať ďalšiemu poškodeniu obličiek.

Okrem toho sa zistilo, že cistanche zlepšuje funkciu obličiek tým, že podporuje regeneráciu obličkových trubíc s bunkami. Renálne tubulárne epitelové bunky hrajú kľúčovú úlohu pri filtrácii a reabsorpcii odpadových produktov a elektrolytov. Pri ochorení obličiek môžu byť tieto bunky poškodené, čo vedie k poškodeniu funkcie obličiek. Schopnosť Cistanche podporovať regeneráciu týchto buniek pomáha obnoviť správnu funkciu obličiek a zlepšiť celkové zdravie obličiek.

Okrem týchto priamych účinkov na obličky sa zistilo, že cistanche má priaznivé účinky aj na iné orgány a systémy v tele. Tento holistický prístup k zdraviu je obzvlášť dôležitý pri ochorení obličiek, pretože tento stav často postihuje viaceré orgány a systémy. Ukázalo sa, že che má ochranné účinky na pečeň, srdce a cievy, ktoré sú bežne postihnuté ochorením obličiek. Podporou zdravia týchto orgánov pomáha cistanche zlepšiť celkovú funkciu obličiek a predchádzať ďalším komplikáciám.

Na záver, cistanche je tradičný čínsky bylinný liek používaný po stáročia na liečbu ochorení obličiek. Jeho aktívne zložky majú diuretické, antioxidačné, protizápalové, imunomodulačné a regeneračné účinky, ktoré pomáhajú zlepšovať funkciu obličiek a chránia obličky pred ďalším poškodením. cistanche má priaznivé účinky na iné orgány a systémy, čo z neho robí holistický prístup k liečbe ochorení obličiek.