Modulácia sirtuínov: Sľubná stratégia pre neurokognitívne poruchy spojené s HIV, 3. časť

5.4. SIRT3

Dráhy energetického metabolizmu prebiehajúce v mitochondriách, ako je dráha trikarboxylových kyselín a tvorba ATP, sú ovplyvnené SIRT3 [116,117]. Preto SIRT3 súvisí so starnutím, rakovinou, srdcovou dysfunkciou a neurodegeneratívnymi ochoreniami [117].

V posledných rokoch stále viac štúdií ukazuje, že mitochondrie úzko súvisia s pamäťou. Mitochondrie sú dôležitou organelou v bunkách. Ich funkciou nie je len poskytovať bunkám energiu, ale podieľať sa aj na rôznych fyziologických procesoch, ako je bunková smrť, antioxidácia a prenos signálu.

Najnovšie výsledky výskumu ukazujú, že abnormálna funkcia mitochondrií môže viesť k mnohým neurologickým ochoreniam, ako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba. Tieto choroby spôsobujú vážne poškodenie ľudského nervového systému a ovplyvňujú schopnosť myslenia a pamäť ľudí.

Vzťah medzi mitochondriami a pamäťou bol potvrdený v mnohých štúdiách. Experimenty ukázali, že udržiavanie zdravia mitochondrií môže zlepšiť pamäť ľudí. Vedci zistili, že medzi mitochondriami a neurónmi existuje úzke prepojenie. Mitochondrie zohrávajú dôležitú úlohu pri udržiavaní normálnej funkcie neurónov v nervových bunkách a môžu tiež pomôcť pri ostrejšej pamäti.

Preto môžeme zlepšiť funkciu mitochondrií udržiavaním dobrých životných návykov a stravovacích návykov, aby sme si udržali pamäť. Aby sme si udržali zdravú mitochondriálnu funkciu, musíme sa viac venovať športu, primerane sa stravovať a zabezpečiť si dostatočný spánok. Stav dlhodobého stresu môže zároveň spôsobiť prehnanú reakciu mitochondrií a poškodenie nervových buniek, preto musíme svoje emócie ovládať a snažiť sa ich príliš nepotláčať.

Stručne povedané, vzťah medzi mitochondriami a pamäťou je neoddeliteľný. Výskum vedcov ukazuje, že zdravie mitochondrií priamo ovplyvňuje náš nervový systém, ovplyvňuje naše myslenie a pamäť. Mali by sme prijať sériu opatrení na zabezpečenie zdravej funkcie mitochondrií, a tým zlepšiť našu pamäť a kognitívne schopnosti. Je vidieť, že potrebujeme zlepšiť našu pamäť a Cistanche dokáže výrazne zlepšiť pamäť, pretože dokáže regulovať aj rovnováhu neurotransmiterov, ako je zvýšenie hladín acetylcholínu a rastových faktorov, ktoré sú veľmi dôležité pre pamäť a učenie. Okrem toho môže Cistanche tiež zlepšiť prietok krvi a podporiť dodávku kyslíka, čo môže zabezpečiť, aby mozog získal dostatočnú výživu a energiu, čím sa zlepší mozgová vitalita a vytrvalosť.

Kliknite na vedieť doplnky na zlepšenie pamäte

SIRT3 je hlavným sirtuínom v mitochondriách, napriek dôkazom, že SIRT4 a SIRT5 sú prítomné aj v tejto organele. Okrem toho SIRT3 pôsobí pri oxidačnom strese a môže regulovať mitochondriálnu biogenézu, autofágiu/mitofágiu a apoptózu v rôznych typoch buniek [116].
5.4.1. SIRT3 a antioxidačná odozva

Nadmerná expresia SIRT3 znižuje ROS v MEF [118] a kardiomyocytoch upreguláciou génovej expresie mangánovej superoxiddismutázy (MnSOD) a deacetyláciou FOXO3a a aktiváciou glutatiónovej dráhy [119–121].

Katalyticky inaktivované bunky SIRT3 alebo SIRT3-/- vykazovali narušenie pomeru GSH:GSSG [119,120]. Táto zmena by mohla súvisieť s deacetyláciou izocitrátdehydrogenázy 2 (IDH2) sprostredkovanou SIRT3-, ktorá je zdrojom NADP vyžadovaného pri reakciách GHS/GSSG [120].

Okrem toho je vyčerpanie SIRT3 sprevádzané stratou membránového potenciálu mitochondrií v MEF [118]. Dôkazy ukazujú, že SIRT3 sa podieľa na zmierňovaní ROS v bunke prostredníctvom regulácie génovej expresie a aktivácie proteínov antioxidačnej odpovede.

5.4.2. SIRT3 a mitochondriálna biogenéza a integrita mtDNA

PGC1 je kľúčovým hráčom v mitochondriálnej biogenéze, a preto reguluje expresiu NFR1, čo zase zvyšuje transkripciu TFAM, čím podporuje produkciu mitochondriálnych proteínov [28]. Umlčanie SIRT3 downreguluje génovú expresiu PGC1, ako aj NRF1, TFAM a SIRT1 [122], čo sú aktivátory PGC1 [28].

Na druhej strane SIRT3 chráni mtDNA prostredníctvom regulácie proteínov OGG1 a Lon [123,124]. OGG1 opravuje DNA, pričom eliminuje oxidovaný guanín 8-oxoG spôsobený ROS.SIRT3 deacetyláciou OGG1, aby vyvolal jeho aktivitu, pretože umlčanie buniek ožiarených SIRT3 vykazovalo zvýšenie 8-oxoG v porovnaní so SIRT3 Wt [123].

Skutočne sa pozorovalo, že deacetylácia SIRT3 zabraňuje degradácii OGG1 kalpaínom, nelyzozomálnou cysteínovou proteázou závislou od vápnika [123]. Metabolizmus mitochondrií nezávisí len od reparačnej aktivity OGG1, ale aj od replikačných udalostí mtDNA. Lon, mitochondriálna proteáza, sa podieľa na nefunkčnej degradácii proteínov a zachovaní a replikácii mtDNA prostredníctvom regulácie TFAM [125]. Existujú dôkazy naznačujúce, že Lon je deacetylovaný pomocou SIRT3 v bunkových líniách rakoviny prsníka [124].

Hromadné dôkazy naznačujú, že SIRT3 moduluje biogenézu mitochondrií transkripčným spôsobom a moduluje stabilitu mitochondriálnych proteínov potrebných na udržanie mtDNA.

5.4.3. SIRT3 a mitofágia

Ako už bolo uvedené, dynamika mitochondrií a mitofágia sú spojené prostredníctvom udalostí štiepenia a fúzie mitochondrií. OPA1, elementárny proteín vo fúznych procesoch, súvisí s počtom kópií mtDNA. Uvádza sa, že SIRT3 indukuje aktivitu GTPázy OPA1 prostredníctvom jeho deacetylácie [118], čím podporuje fúziu mitochondrií a moduluje ich morfológiu a genetické množstvo v sieti mitochondrií.

Keď sa mitochondriá nezotavia z poškodenia, aktivuje sa mitofágová signalizácia [68]. Existujú správy, že SIRT3 upreguloval kľúčové proteíny mitofágie, ako je parkin, v stresových podmienkach [126].

V skutočnosti sa zistilo, že SIRT3 fyzicky interaguje s PINK1 a parkínom a že jeho nadmerná expresia znižuje množstvo acetylácie týchto proteínov [127].

Okrem toho sa predpokladalo, že aktivácia mitofágie stresormi je sprostredkovaná deacetyláciou FOXO3a [126]. V bunkách myokardu myší SIRT3-/- sa zistilo poškodenie Parkinom sprostredkovanej mitofágie v dôsledku zvýšenia komplexu p53/parkin, ktorý zabraňuje parkinovej mitochondriálnej translokácii [128].

Okrem toho sa uvádza, že N-koniec SIRT3 interaguje s p53 [86]. Okrem toho nadmerná expresia SIRT3 v modeli PD zvyšuje expresiu LC3II a Beclin 1, čo naznačuje autofagosomeformáciu, tiež potvrdenú mikroskopiou. Aktivácia sprostredkovaná autofágiou SIRT3- je prostredníctvom LKB1/AMPK/mTOR [129].

Súhrnne tieto údaje naznačujú, že SIRT3 aktivuje autofágiu/mitofágiu na záchranu buniek pred apoptózou; teda nadmerná expresia SIRT3 môže zrušiť apoptózu prostredníctvom deacetylácie mitochondrií p53 [86].

5.4.4. SIRT3 a Tat

V mikrogliách Tat znižuje expresiu SIRT3 a proteínových hladín superoxiddismutázy-2 (SOD2) a CAT sprevádzaných nízkou enzymatickou aktivitou SIRT3. Všimnite si, Thangaraj a kol. [29] zistili, že expresia SIRT4 a SIRT5 nebola zmenená, čím sa potvrdilo, že Tat moduluje iba SIRT3, čo spôsobuje oxidačné prostredie v bunkách.

Avšak nadmerná expresia SIRT3 inhibovala Tat-indukovanú dysreguláciu v mikrogliách, vrátane zrušenia expresie prozápalových cytokínov [29]. Podľa údajov musí byť aktivácia SIRT3 zahrnutá ako možná cesta pre budúce výskumy zamerané na prevenciu a zlepšenie účinkov neurodegenerácie vyvolanej Tat.

6. Modulácia SIRT

6.1. Inhibítory

V dôsledku úlohy SIRT v mnohých bunkových procesoch súvisiacich s chorobami, ako je rakovina a metabolické poruchy, boli ako inhibítory SIRT študované rôzne molekuly. Sirtinol, suramin a EX-527 preukázali inhibičnú aktivitu SIRT [78].

Medzi inhibítory SIRT3 patria tieno[3,2-d]pyrimidín-6-karboxamidové deriváty, u ktorých sa preukázalo, že inhibujú aj SIRT1 [79]. Väčšina inhibítorov interaguje so SIRT aktívnym, štrbinovým väzbovým spôsobom [79], čo znamená, že počas tejto interakcie už nie je dostupné katalytické miesto. Napriek tomu niektoré molekuly pôsobia odlišným mechanizmom, ako je prípad SirReals alebo Sirtuinových preskupujúcich ligandov, ktoré sa považujú za alosterické inhibítory SIRT2 a umožňujú väzbu NAD+. AGK2 je inhibítor SIRT2 s neuroprotektívnymi výsledkami, od zníženej bunkovej smrti a ROS po znížený zápal [103].

Ako inhibítory SIRT sa neštudujú len malé molekuly, ale cieľom štúdií dizajnu liečiv na báze peptidov sú aj pseudopeptidy [79]. Suramín, ktorý sa používa pri liečbe onchocerciázy a trypanozomiázy, je inhibítorom SIRT1, SIRT2 a SIRT5 [79]. Bola tiež skúmaná ako liečba HIV bez priaznivého výsledku [130].

Použitie inhibítorov na liečbu infekcie HIV sa predpokladalo v prvých rokoch výskumu, pretože sa zistilo, že Tat vyžaduje deacetyláciu K50 na vírusovú transaktiváciu a že je závislá od SIRT1-.

Neskoršie práce však ukázali, že vírusový proteín Tat znižuje deacetylačnú aktivitu SIRT1, jeho génovú expresiu a hladiny proteínov in vitro [131] a indukuje post-transkripčné umlčanie SIRT1 sprostredkované miRNA-34a miRNA-138 [132 ]. Tieto zistenia navrhujú konkrétnu požiadavku v rôznych štádiách infekcie a kvôli cART je vírusový transkript kontrolovaný, takže inhibícia SIRT by mohla viesť k sprievodnej neurodegenerácii.

6.2. Aktivátory

Aktivácia SIRT podporuje kardio a neuroprotekciu pri niekoľkých stavoch, ako je ischémia myokardu [133], ateroskleróza [134], srdcová hypertrofia [135], Huntingtonova choroba [98, 136], PD [137] a AD [138].

V súčasnosti existujú dva prístupy k aktívnym SIRT. Jedným je použitie prírodných alebo syntetických zlúčenín na zvýšenie expresie alebo ich deacetylačnej aktivity. Ďalšou perspektívou je zvýšenie dostupnosti NAD+ prostredníctvom jeho prekurzorov. Tu stručne popíšeme mechanizmy, akými sa tieto xenobiotiká stretávajú so stresormi buniek a sú zhrnuté v tabuľke 1.

6.2.1. Polyfenoly

Ukázalo sa, že molekula RV je aktivátorom SIRT1 [79,139,142,167]. Bolo hlásené, že RV zlepšuje ROS pri oxidačnom strese [142, 143] a zápalových stavoch [139]. Uvádza sa, že RV tiež zvyšuje expresiu SIRT3; teda aktivuje SIRT1, ktorý zase deacetyluje PGC1a.

Tento transkripčný faktor je ovplyvnený väzbou RV na promótor SIRT3 v neurónoch vystavených vysokým koncentráciám mangánu [142]. Údaje naznačujú, že RV zachraňuje integritu buniek nielen zvýšením mitochondriálnej biogenézy v dôsledku deacetylácie PGC1a sprostredkovanej SIRT1- a SIRT3-sprostredkovaná deacetylácia TFAM [142], ale aj indukciou mitofágie, ako je potvrdené zvýšením proteínov, ako je PINK1 a parkín pri srdcovom poškodení [106]. Okrem toho sa u potkanov vystavených Pb ukázalo, že RV zlepšuje pamäť priestorového učenia sprevádzanú bunkovou proliferáciou a redukciou neuronálnej apoptózy [141].

Ako už bolo spomenuté, Tat môže inhibovať aktivitu SIRT1. Zaujímavé je, že sa ukázalo, že vysoké koncentrácie RV zmierňujú tento účinok a zmierňujú transaktiváciu HIV-1 LTR [140]. To potvrdzuje potrebu ďalšieho skúmania účinku RV alebo analógov nielen pri infekcii HIV, ale aj pri mitochondriálnej dysfunkcii indukovanej Tat a stresu ER v CNS.

Piceatannol (PC), polyfenol nachádzajúci sa v hrozne a iných rastlinách, ako je mučenka alebo cukrová trstina, je analóg RV [144], ktorý je tiež aktívnym SIRT1 [168]. Štruktúra PC však poskytuje vyššiu schopnosť vychytávať ROS moduláciou aj iných dráh [143]. Mechanizmy PC zmierňovania ROS zahŕňajú stimuláciu antioxidačných enzýmov, ako sú aktivity SOD a CAT [144, 145].

Okrem toho PC zlepšuje mitochondriálne funkcie zvýšením aktivity komplexu I a obsahu ATP [144]. Ukázalo sa, že PC indukuje mitochondriálnu biogenézu prostredníctvom zvýšenia expresie a hladín proteínov SIRT1 a PGC1 pod gama žiarením [144]. Na druhej strane je apoptóza znížená PC zvýšením anti- a pro-apoptotických proteínov, ako je Bcl{6}} a BAX [145].

Avšak PC vykazuje veľký potenciál cytoprotekcie proti oxidačným stresorom; bolo pozorované, že pri vysokej koncentrácii PC podporuje depolarizáciu mitochondriálnej membrány, ktorá vedie k bunkovej smrti.

Tieto údaje naznačujú, že PC môže pôsobiť ako antioxidant alebo protirakovinové činidlo v závislosti od dávky [143]. Polydatín, polyfenolová zlúčenina izolovaná z Polygonum cuspidatum, chráni pred narušením endotelovej bariéry vyvolaným lipopolysacharidmi [169], zvyšuje biogenézu mitochondrií, zvyšuje autofágiu, znižuje ROS a znižuje apoptózu prostredníctvom aktivácie SIRT3 v kardiomyocytoch pri hypoxii [146].

Je zaujímavé, že v bunkách L02 vystavených sírovej horčici bola expresia SIRT3 v porovnaní s kontrolou nezmenená. Namiesto toho boli hladiny SIRT1 znížené a liečba polydatínom tento stav zvrátila [147]. Táto informácia naznačuje, že polydatín je xenobiotikum, ktoré môže aktivovať SIRT1 aj SIRT3, ale je závislé od stresora.

6.2.2. Iné prírodné zlúčeniny

Honokiol, prírodná zlúčenina extrahovaná z druhov Magnolia [170], aktivuje SIRT3 priamou interakciou a upreguláciou jeho génovej expresie spôsobom závislým od PGC1a [135], čo môže naznačovať interakciu so SIRT1, pretože ide o aktivátor PGC1a, ako aktivátor antioxidantu. enzýmy [117,171]. Správy naznačujú, že honokiol tiež aktivuje SIRT1 [149] a zvyšuje jeho hladiny génov a proteínov [148].

Honokiol sa podieľa na zmierňovaní ROS; zvýšená životaschopnosť buniek; a znížená apoptóza [148, 149] a hladiny proteínov proapoptotických tvorcov, ako sú CHOP, p-PERK, GRP78 a CASP3 [148].

Medzi aktivátory SIRT1 a SIRT3 patrí dioscín, pyrolochinolín chinón (PQQ) a melatonín. Dioscín je saponín nachádzajúci sa v niektorých rastlinách, ktorý môže prechádzať cez BBB [151] a prejavuje neuroprotekciu zvýšením expresie SIRT1 a SIRT3. Liečba neurónov dioscínom môže zlepšiť produkciu ROS, znížiť bunkovú smrť a znížiť neurozápal [138, 151].

Skutočne sa pozorovalo, že dioscín podporuje autofágiu zvýšením Beclin-1 a LC{1}}II [138], aby reagoval na bunkové stresory. PQQ je prírodný redoxný kofaktor, ktorý možno nájsť v rastlinách.

Má potenciál zachytávať ROS a podporuje mitochondriálnu biogenézu upreguláciou mRNA NAMPT, základného enzýmu na produkciu NAD+. Následne táto upregulácia vedie k zvýšeniu génovej expresie SIRT1 a SIRT3 v bunkách HepG2 [152], čím sa zvyšuje dostupnosť NAD+. Nasledujúce účinky PQQ sú zvýšenie génovej expresie PGC1 a downstream cieľov, ako je TFAM [152].

V mikrogliách sa dokázalo, že neuroprotektívne vlastnosti PQQ boli zaznamenané aktiváciou mitofágie sprostredkovanej PINK1/parkinom v bunkách exponovaných rotenónu [172].

V prípade melatonínu, neurohormónu produkovaného epifýzou, bolo pozorované, že aktivita SIRT3 stúpa bez zvýšenia jeho expresie v ateroskleróznom myšacom modeli [134] alebo v bunkách HepG2 exponovaných kadmiu [153].

Toto zvýšenie aktivity bolo sprevádzané zvýšením pomeru LC3II/I, parkinovou expresiou a znížením hladín mitochondriálneho proteínu TOM20 a acetylovaného FOXO3a, čo znamená, že melatonín môže indukovať mitofágiu na ochranu pred poškodením aterosklerózou prostredníctvom aktivácie dráhy SIRT3/FOXO3 [134] a aktivácie SOD2 [153].

Okrem toho, ako všetky aktivátory SIRT3, melatonín bol schopný zmierniť mitochondriálne ROS [134, 153] a zlepšiť stratu membránového potenciálu mitochondrií v makrofágoch ošetrených oxidovaným lipoproteínom s nízkou hustotou [134].

Na rozdiel od modelu aterosklerózy Zhai et al. [133] zistili, že melatonín zvyšuje expresiu aj aktivitu SIRT3 pri ischémii/reperfúznom poranení myokardu. Je zaujímavé, že melatonín tiež zvyšuje hladiny proteínu SIRT1 [133, 154] a tá istá skupina pozorovala, že keď bol SIRT1 inhibovaný alebo tichý, expresia SIRT3 bola ovplyvnená, ale nie v opačnom smere [133].

Oxidačný stres v mikrogliách indukovaný lipopolysacharidmi spôsobuje pokles jadrového Nrf2 a jeho downstream génov, ktorý je zvrátený interakciou melatonínu SIRT1 [154]. Okrem toho sa uvádza, že melatonín znižuje stres ER v mozgovej kôre pri cerebrálnej hypoxii-ischémii prostredníctvom zníženia aktivácie dráh PERK a ATF-6 UPR a zvýšením hladín SIRT1 [155].

Translokácia SIRT1 do cytoplazmy súvisí s apoptózou, pozorovaním vykonaným v mikrogliách vystavených CoCl2- a blokovaným liečbou melatonínom [156]. V súlade s týmito informáciami melatonínom sprostredkovaná aktivácia SIRT1 a jadrová translokácia tiež súvisia s mitochondriálnou biogenézou prostredníctvom zvýšenia PGC1 [157].

V súlade s tým je dráha SIRT1 úzko spojená so SIRT3 pri zlepšovaní mitofágie vyvolanej stresom, a preto sa musí zvážiť ďalšie skúmanie oboch regulácií v nervových bunkách vystavených Tat.

Ďalším prírodným xenobiotikom je dihydromyricetín (DH), flavonoid prítomný v rastlinách, ako je Ampelopsis grossedentata, o ktorom sa zistilo, že poskytuje ochranu pri poranení pečene a kardiovaskulárnych, dermatologických a neurodegeneratívnych ochoreniach [173]. DH zvyšuje hladiny proteínu SIRT3 prostredníctvom PGC1 a indukuje mitofágiu v myších chondrocytoch [158].

SIRT3 môže byť modulovaný aj silybínom, extraktom z Silybum marianum. Silybín vyvoláva zníženie ROS; apoptóza; a mitochondriálnej dysfunkcie a zvyšuje energetický metabolizmus v bunkách vystavených cisplatine, protirakovinovému lieku, ktorý spôsobuje akútne poškodenie obličiek [160].

Okrem toho SIRT3 moduluje ROS deacetyláciou MnSOD, ktorá sa zvyšuje liečbou floretínom, molekulou nachádzajúcou sa v jablkách a hruškách [174]. Oxidatívnu moduláciu možno aktivovať pomocou -apache (LP), chinónovej zlúčeniny extrahovanej z Tabebuia avellanedae, ktorá má niekoľko priaznivé účinky, z protirakovinových toneuroprotektívnych vlastností. Napríklad u myši s Huntingtonovou chorobou LP zvyšuje proteín SIRT1 a tým deacetyláciu PGC1 a znižuje mitochondriálny superoxid, čo znamená, že LP môže podporovať mitochondriálnu biogenézu a zlepšenie ROS [159].

Nakoniec sa uvádza, že Tanshinone IIA (TAN), zlúčenina extrahovaná zo Salvia miltiorrhiza, má neuroprotektívne vlastnosti. TAN môže aktivovať dráhu LKB1-AMPK zvýšením aktivity SRT1 v žírnych bunkách získaných z kostnej drene myší [164].

Okrem toho môže TAN obnoviť mitochondriálnu funkciu tým, že zabráni otvoreniu mPTP, a teda aktivácii vnútornej apoptotickej dráhy v mikrovaskulárnych endotelových bunkách vystavených astresoru [165]. V súlade s týmito údajmi môže TAN znížiť cytotoxicitu indukovanú Tat v TZM-blbunkách prostredníctvom aktivácie Nampt, čo zase zvyšuje dostupnosť NAD +, čo následne aktivuje SIRT1.

Táto aktivačná kaskáda je zodpovedná za zníženie ROS a inhibíciu transaktivácie HIV [166]. Je pozoruhodné, že táto štúdia poskytuje dôkazy podporujúce úlohu aktivácie SIRT pri zmierňovaní účinkov Tat na bunky.

6.2.3. Syntetické drogy

Kvôli nedostatočnej špecifickosti niektorých prírodných xenobiotík boli vyvinuté syntetické lieky na zvýšenie aktivity SIRT, vrátane SRT2104 [175] a SRT1720 [163]. SRT2014 môže účinne preniknúť do BBB a podieľa sa na neuroprotekcii upreguláciou autofágie [162, 175]. Uvádza sa, že SRT1720 upreguluje kľúčové proteíny mitochondriálnej biogenézy PGC1 a proteíny súvisiace s bioenergiou, ako je ATP syntetáza c [163]. Metformín, liek používaný pri cukrovke 2. typu, môže zvýšiť expresiu SIRT3 v leukocytoch periférnej krvi u pacientov s cukrovkou 2. mitochondrie ROS [161].

6.2.4. NAD+ ako ko-substrát SIRT

Existuje veľký záujem o exogénne zlúčeniny aktivátorov SIRT; avšak ako aktivátory SIRT možno použiť iné molekuly endogénneho modulátora, ako je nikotínamidribozid (NR) a nikotínamid mononukleotid (NMN), ktoré sú prekurzormi nikotínamidadeníndinukleotidu (NAD+). Tento koenzým je nevyhnutný pre deacetylačnú aktivitu SIRT. Je zaujímavé, že aj keď sa hladiny SIRT1 mRNA v mozgu zvierat zvyšujú s vekom, dochádza k zhoršeniu jej enzymatickej aktivity, čo súvisí s poklesom NAD+ [84].

Je pozoruhodné, že nie všetky SIRT sú závislé od NAD rovnakým spôsobom, pretože SIRT1 a SIRT3 majú vyššie hodnoty Km ako ostatné SIRT, čo znamená, že ich funkcia je priaznivá, keď sú hladiny NAD+ vyššie [176]; preto zvýšenie koncentrácie NAD+ môže obnoviť ich enzymatickú aktivitu. Syntézy NAD+ z NMN alebo NR sú odlišné, pretože prvý vyžaduje jednostupňovú reakciu, zatiaľ čo druhý zahŕňa fosforylačný krok na transformáciu na NMN a potom NAD+, sprostredkovaný NMN/NAMN adenylyltransferázou (NMNAT).

Tieto reakcie sa vyskytujú v cytoplazme, ale nedávne dôkazy ukázali mitochondriálne vychytávanie NR a NMN, čo podporuje aj lokalizácia NMNAT v tejto organele [176]. Uvádza sa, že NMN zvyšuje koncentráciu NAD+ [137] a zlepšuje kogníciu inhibíciu JNK dráhy, straty synapsie a neurozápalu v myšom modeli AD [177].

Okrem toho v prítomnosti inhibítora mitochondriálneho komplexu I NMN zachraňuje produkciu mitochondriálneho ATP a zabraňuje apoptóze [137]. Naopak, suplementácia NR môže tiež zvýšiť hladiny NAD+ v mozgovej NR a bola hodnotená v modeloch AD, čo vedie k oslabeniu kognitívneho poškodenia in vivo zvýšením hladín PGC1a, čo je zase spojené s prevenciou produkcie amyloidu [178], čo naznačuje, že SIRT 1-musí byť zahrnutá sprostredkovaná aktivácia PGC1a.

Uvádza sa, že HIV znižuje hladiny NAD+ v bunkách [179]. Zhang a kol. [140] zistili zníženie hladín NAD+ v bunkách vystavených Tat [140], čo súvisí s enzymatickou aktivitou SIRT. Okrem toho deplécia NAD+ vyvolaná Tat je sprostredkovaná miT-182 prostredníctvom down-regulácie NAMPT, čo je enzým potrebný na premenu nikotínamidu (NAM) na NMN [180].

7. Závery a budúce smerovanie

V súčasnosti môže mať PLWH vďaka cART dlhšiu životnosť. Objavujú sa však neurónové zmeny, ktoré nakoniec povedú k HAND. Aj keď sú v tejto populácii najperzistentnejšie ľahšie formy, je potrebné nájsť molekulárne mechanizmy, ktorými sa riadi neurodegenerácia. Medzitým cART kontroluje patogenézu HIV a existujú dôkazy týkajúce sa jeho cytotoxických účinkov. Okrem toho infikované bunky, ktoré prechádzajú cez BBB, produkujú a vylučujú vírusové proteíny, ktoré vykazujú neurotoxické vlastnosti.

Tat, transaktivátor transkripcie HIV, má významnú schopnosť internalizovať sa do neurotoxicity spôsobujúcej neurotoxicitu prostredníctvom niekoľkých mechanizmov, ako je stres ER a mitochondriadysfunkcia, ktoré vyvolávajú bunkovú smrť. Tat indukuje inhibíciu aktivít SIRT1 a SIRT3, čo znamená, že Tat-sprostredkovaná dysregulácia ktorejkoľvek z týchto molekúl prispieva k potom neuropatogenéze HAND; preto sú tieto SIRT súčasťou regulačných dráh, ktoré ovplyvňujú prežitie buniek. Neurotoxicita vyvolaná Tat zhoršuje tieto priechody, takže modulácia SIRT je sľubnou terapiou proti neurodegenerácii.

Okrem toho boli vykonané štúdie na testovanie dostupných xenobiotík, ktoré znovu získavajú deacetylačnú aktivitu SIRT v kontexte neurodegeneratívnych ochorení a získali priaznivé výsledky. Je známe, že aktivátory SIRT fungujú pomocou rôznych stratégií; na jednej strane exogénne modulátory, ako je resveratrol, aktivujú SIRT1/SIRT3, zatiaľ čo endogénne modulátory, ako je NR, zvyšujú koncentrácie NAD+. Okrem toho sa uvádzalo, že zo siedmich SIRT môžu nielen SIRT1 a SIRT3 interagovať priamo s Tat, ale aj SIRT2.

Účinok tejto interakcie zostáva nejasný, aj keď sa SIRT2 tiež podieľa na vývoji neurodegeneratívnych ochorení. V dôsledku toho je potrebných viac štúdií, aby sa predišlo inhibičným/aktivačným účinkom všetkých SIRT v podmienkach neurotoxicity sprostredkovanej Tat, aby sa mohli kolektívne použiť na generovanie požadovaných výsledkov v CNS po ich modulácii. Napokon, napriek tomu, že cART je nevyhnutný na udržanie nízkej vírusovej hladiny záťaži, nemôže zabrániť rozvoju RUKY, preto je potrebná adjuvantná liečba.

Táto dodatočná terapia musí byť zameraná na regulátory charakteristicky zmenených dráh neurodegenerácie. Vzhľadom na súčasný nedostatok špecifických liekov pre HAND a vzhľadom na to, že sirtuíny nie sú v žiadnom prípade kľúčovými enzýmami pri neurotoxicite vyvolanej Tat, zameranie sa na ich moduláciu musí byť súčasťou terapeutickej stratégie na prevenciu a zmiernenie HAND.

Autorské príspevky: Conceptualization, IF-C. a ME-D.; vyšetrovanie, IF-C. a JEG-S.; príprava pôvodného návrhu, IF-C.; písanie-recenzia a úprava, BMT-M., GVG-E. a E.V.-V. Všetci autori si prečítali publikovanú verziu rukopisu a súhlasili s ňou.

Financovanie: Tento výskum nezískal žiadne externé financovanie.

Vyhlásenie inštitucionálnej revíznej rady: Neuplatňuje sa.

Vyhlásenie o informovanom súhlase: Neuplatňuje sa.

Vyhlásenie o dostupnosti údajov: Neuplatňuje sa.

Konflikty záujmov: Autori nevyhlasujú žiadny konflikt záujmov.

Referencie

1. UNAIDS FACT SHEET 2021. Dostupné online: https://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/UNAIDS_FactSheet_en.pdf ( prístupné 9. októbra 2021).

2. Brew, BJ; Barnes, SL Vplyv pretrvávania centrálneho nervového systému HIV na patogenézu. Pomôcky 2019, 33, S113–S121. [CrossRef][PubMed]

3. Antinori, A.; Arendt, G.; Becker, J.; Brew, B.; Byrd, D.; Cherner, M.; Clifford, D.; Cinque, P.; Epstein, L.; Goodkin, K. Aktualizujte výskum nosológie pre neurokognitívne poruchy spojené s HIV. Neurológia 2007, 69, 1789–1799. [CrossRef] [PubMed]

4. Wang, Y.; Liu, M.; Lu, Q.; Farrell, M.; Lappin, JM; Shi, J.; Lu, L.; Bao, Y. Globálna prevalencia a záťaž neurokognitívnej poruchy spojenej s HIV: metaanalýza. Neurológia 2020, 95, e2610–e2621. [CrossRef] [PubMed]

5. Wei, J.; Hou, J.; Su, B.; Jiang, T.; Guo, C.; Wang, W.; Zhang, Y.; Chang, B.; Wu, H.; Zhang, T. Prevalencia neurokognitívnej poruchy spojenej s HIV (HAND) na základe Frascati-Criteria u dospelých infikovaných HIV: Systematický prehľad a metaanalýza. Predné.Neurol. 2020, 11, 581346. [CrossRef] [PubMed]

6. Carroll, A.; Brew, B. Neurokognitívne poruchy spojené s HIV: Nedávne pokroky v patogenéze, biomarkeroch a liečbe. F1000Research 2017, 6, 1–11. [CrossRef]

7. Barroso, SM; Sousa, KCR neurokognitívna porucha a emocionálne symptómy u HIV+ brazílskych starších ľudí: Vplyv pohlavia, príjmu, stravy a spánku. Predné. Hum. Neurosci. 2021, 15, 515. [CrossRef]

8. Diaz, MM; Zacarías, MG; Sotolongo, P.; Sanes, MF; Franklin, DJ; Marquine, MJ; Cherner, M.; Cárcamo, C.; Ellis, RJ; Lanata, S.; a kol. Charakterizácia neurokognitívneho poškodenia spojeného s HIV u osôb stredného veku a starších osôb s HIV v Lime, Peru. Predné. Neurol. 2021, 12, 629257. [CrossRef]

9. Irollo, E.; Luchetta, J.; Ho, C.; Nash, B.; Meucci, O. Mechanizmy neuronálnej dysfunkcie pri neurokognitívnych poruchách spojených s HIV. Cell. Mol. Life Sci. 2021, 78, 4283–4303. [CrossRef]

10. Namagga, JK; Rukundo, GZ; Niyonzima, V.; Voss, J. Depresia a neurokognitívne poruchy spojené s HIV u dospelých infikovaných HIV vo vidieckej juhozápadnej Ugande: Prierezová kvantitatívna štúdia. BMC Psychiatry 2021, 21, 4–11. [CrossRef]

11. Forno, G.; Henriquez, F.; Ceballos, ME; Gonzalez, M.; Schröder, J.; Toro, P. Neurologické mäkké znaky (NSS) a kognitívne deficity pri neurokognitívnej poruche spojenej s HIV. Neuropsychologia 2020, 146, 107545. [CrossRef]

12. Saylor, D.; Dickens, AM; Sacktor, N.; Haughey, N.; Slusher, B.; Pletnikov, M.; Mankowski, JL; Brown, A.; Volský, DJ; McArthur, JC Neurokognitívna porucha spojená s HIV - patogenéza a vyhliadky na liečbu. Nat. Neurol. 2016, 12, 234–248.[CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com