Zastavenie ochrany obličiek u starších ľudí po akútnom zranení obličiek: Myslite na úmrtnosť

ABSTRAKT

Chronické ochorenie obličiek (CKD)Predpokladá sa, že sa do roku 2040 stane piatou najčastejšou celosvetovou príčinou smrti. Toto ilustruje kľúčdôsledok CKD, i.e. predčasná úmrtnosť. Od rnefroprotektívne liekyako naprrenín-angiotenzínový systém(RAS) blokátory a inhibítory sodno-glukózového transportného proteínu 2 (SGLT2) znižujú glomerulárnu hyperfiltráciu, môžu byť zastavené po epizódeakútne poškodenie obličiek(AKI). To môže teoreticky modifikovať riziká následných príhod, od hyperkaliémie cez progresiu CKD až po kardiovaskulárne príhody, ale doterajšie dôkazy sú nekonzistentné. Roemer a kol. teraz riešili nedostatky predchádzajúcich štúdií. V populácii prevažne starších používateľov (stredný vek 78 rokov) prevládajúcich užívateľov blokátorov RAS s indikáciou na túto liečbu, ktorí prežili najmenej 3 mesiace po prepustení z hospitalizácie charakterizovanej stredne ťažkou až ťažkou AKI, približne 50 % ukončilo blokádu RAS v 3 mesiacoch. Zastavenie blokády RAS bolo spojené so zvýšeným rizikom primárneho kombinovaného výsledku smrti, infarktu myokardu a cievnej mozgovej príhody, z ktorých veľkú väčšinu (80 %) udalostí tvorili úmrtia. Na rozdiel od toho sa znížilo riziko hyperkaliémie a riziko vznikuzopakoval AKI, Progresia CKDalebo hospitalizácia so srdcovým zlyhaním sa nezmenila u pacientov, ktorí vysadili blokátory RAS. Tieto zistenia si vyžadujú prehodnotenie praxe zastavenia blokátorov RAS v dlhodobom horizonte po AKI a naznačujú, že sú potrebné štúdie týkajúce sa podobných postupov pre inhibítory SGLT2.

Kľúčové slová: akútne poškodenie obličiek, chronické ochorenie obličiek, starší ľudia, hyperkaliémia, mortalita, blokátory renín-angiotenzínového systému

AKO DLHO TRVÁ, KÝM CISTANCHE PÔSOBÍ?

Chronické ochorenie obličiekPredpokladá sa, že do roku 2040 sa (CKD) stane piatou najčastejšou celosvetovou príčinou smrti a druhou najčastejšou príčinou smrti pred koncom storočia v krajinách s dlhou očakávanou dĺžkou života [1, 2]. To ilustruje kľúčový dôsledok CKD, tj predčasnú úmrtnosť. Zdravotnícke orgány posudzujú najmä záťaž CKD ako potrebunáhrada obličiek znásilniť(KRT), ale predčasná mortalita je častejším výsledkom ako KRT u nedialyzovaných pacientov s CKD a zostáva extrémne vysoká u pacientov na KRT, čo vedie k zníženiu očakávanej dĺžky života až o 70 % (tj 40 rokov) u mladších pacientov na dialýze [3–5]. Terapeutická intervencia by sa teda mala zameriavať na zníženie mortality a oddialenie alebo zabránenie potrebe KRT. Tieto ciele platia aj pre starších ľudí, pretože absolútne zvýšenie rizika úmrtia spojeného s odhadovanou glomerulárnou filtráciou (eGFR)<60 mL/min/1.73 m2 is several-fold higher in those >75 years of age than in younger individuals [6]. However, the elderly may be more prone to de-prescribing for reasons ranging from efforts to simplify therapy and decrease the pill burden to perceived safety concerns, especially after certain events such as hyperkalemia or acute kidney injury (AKI) episodes. It is thus key to understand the potential consequences of deprescribing nephroprotective drugs, such as renin-angiotensin system (RAS) blockers or sodium-glucose transport protein 2 (SGLT2) inhibitors, especially in the elderly Under some circumstances, RAS blockade may be temporarily withheld. Thus, according to the British Society for Heart Failure and the Renal Association, among patients with reduced left ventricular ejection fraction, with intercurrent illness, there is no evidence that stopping RAS blockade is beneficial, but if potassium increases above 6.0 mmol/L or creatinine increases >30 %, blokáda RAS by mala byť dočasne pozastavená [7]. Kľúčovým slovom je tu „dočasne“.

FIGURE 1: Incidence per 100 patient-years of individual events during follow-up in the study population. Incidence for individual events in the primary outcome was estimated from data from Janse et al. [8] on the overall incidence of the primary outcome (21.8/100 patient-years) and the event distribution within the primary outcome (4489 deaths, 591 myocardial infarctions, 553 strokes). Note the large contribution of deaths to the primary outcome. The figure is color-coded. Red represents events that were more common in patients who stopped the RAS blockade for >3 mesiace po AKI ako u pacientov, ktorí pokračovali v blokáde RAS. Čierna predstavuje udalosti, pre ktoré neboli medzi skupinami žiadne významné rozdiely a zelená predstavuje udalosti menej časté u osôb, ktoré zastavujú blokádu RAS.

V tomto čísle CKJ, Roemer et al. referujú o súvislosti s výsledkami vysadenia blokátorov RAS po epizóde hospitalizácie charakterizovanej rozvojom stredne ťažkého až ťažkého AKI v databáze Stockholm CREAtinine Measurements (SCREAM) [8, 9]. Účastníci boli častými užívateľmi blokátorov RAS, ktorí mali indikáciu na túto terapiu a ktorí prežili aspoň 3 mesiace po prepustení. Štúdia sa teda nezaoberá akútnym vplyvom vysadenia blokátorov RAS počas hospitalizácie alebo krátko po nej. Účastníci boli väčšinou starší (stredný vek 78 rokov) a 60 % malo východiskovú hodnotu eGFR<60 mL/min/1.73 m2. Data were collected between 2007 and 2018, i.e. before the era of widespread use of SGLT2 inhibitors. Roughly 50% of patients had stopped RAS blockade at 3 months. Thus the study does not address the impact of short-term discontinuation of RAS blockers during hospitalization, but a more prolonged discontinuation, persisting 3 months after the event. Stopping RAS blockade was associated with an increased risk of the primary composite outcome of death, myocardial infarction, and stroke, a similar risk of recurrent AKI, hospitalization for heart failure or CKD progression, and a lower risk of hyperkalaemia ≥5.5 mmol/L. The risk for the primary outcome may be even higher for patients who had not reinitiated the RAS blockade 6 months after the AKI episode. The incidence of the primary outcome as well as of heart failure hospitalization increased steeply for the first few months of follow-up. However, the risk curves for the primary endpoint are separated over the first year and then run parallel to each other. This may suggest that the RAS blockade should be reinitiated as soon as possible after the AKI episode if not already initiated by 3 months, as the difference in events between RAS blockers or no RAS blockers becomes apparent during the first few months after hospitalization. The incidence rate of the primary study outcome was 20/100 person-years among patients who continued the RAS blockade and 25/100 person-years among those who stopped the RAS blockade. However, 80% of the events in the primary composite outcome were death (Figure 1).

Ako autori diskutujú, predchádzajúce štúdie s odlišným dizajnom a populačnými charakteristikami uvádzali protichodné výsledky pre riziko hospitalizácie srdcového zlyhania, rekurentného AKI a progresie CKD [10–14]. Všetci sa však zhodujú na zvýšenom riziku úmrtia u pacienta, u ktorého je blokáda RAS zastavená, jedinou výnimkou je švédska vetva jednej zo štúdií, ktorá zodpovedá skoršej (2006–2011) kohort zo Štokholmu [11] a teda túto populáciu lepšie reprezentuje populácia uvádzaná Roemerom et al. Zvýšené riziko úmrtia je teda konzistentnou asociáciou zastavenia blokády RAS a zníženia AKI v rôznych populáciách a pri rôznych dizajnoch štúdií. Tieto výsledky sú tiež v súlade s výsledkami pozorovanými po ukončení blokády RAS z dôvodu hyperkaliémie [15]. Albuminúria si zasluhuje osobitný komentár, pretože vyvoláva otázky o tom, ako dokončiť hodnotenie kardiovaskulárneho rizika v tejto populácii. V predchádzajúcej správe z databázy SCREAM je jasné, že CKD je vo Švédsku nedostatočne diagnostikovaná, pretože iba 20 % pacientov, ktorí splnili nízku eGFR (<60 mL/min/1.73 m2) and the temporal criterion (>3 months) for CKD had a diagnosis of CKD in their electronic health records [16, 17]. This under diagnosis had potential consequences for health, as CKD patients lacking a CKD diagnosis were more frequently prescribed nephrotoxic medications [16]. In the current report, ∼25% of participants had a RAS blockade indication for albuminuria. However, urinary albumin: creatinine ratio values were missing in 74%, suggesting further underdiagnosis of CKD; if albuminuria is assessed, CKD cannot be diagnosed based on albuminuria criteria. This is striking for a high cardiovascular-risk population based on age and the prevalence of hypertension (91%), diabetes (54%), and cardiovascular disease (>54 %). V nasledujúcich rokoch by sa v oblasti Štokholmu mali očakávať veľké zmeny v starostlivosti o pacientov, keďže albuminúria aj eGFR sú potrebné na správne posúdenie kardiovaskulárneho rizika podľa smerníc Európskej kardiologickej spoločnosti z roku 2021 o prevencii kardiovaskulárnych chorôb v klinickej praxi [18]. Bude zaujímavé sledovať prijímanie usmernenia a jeho vplyv na dostupnosť hodnôt albuminúrie v elektronických zdravotných záznamoch.

Táto štúdia ponúka ponaučenie o inhibítoroch SGLT2. Pokiaľ ide o blokátory RAS, inhibítory SGLT2 tiež znižujú eGFR na začiatku [19]. Zníženie hyperfiltrácie je súčasťou ochranného mechanizmu obličiek. Lekári sa teda môžu cítiť naklonení zastaviť SGLT2 inhibítory po epizóde AKI, aj keď výskyt AKI vo veľkých štúdiách s inhibítormi SGLT2 bol dokonca nižší ako u pacientov s placebom. Okrem toho predpisovanie dapagliflozínu pacientom s akútnym koronavírusovým ochorením 2019 (COVID-19) bolo spojené s numerickým poklesom rizika AKI v porovnaní s placebom [pomer rizika 0. 65 (95 % interval spoľahlivosti 0,38–1,10)], hoci štúdia nebola zameraná na zistenie rozdielov [20]. Mechanizmus ochrany obličiek inhibítormi SGLT2 by bol v tomto prípade v súlade s ochranou obličiek [21]. Neexistuje teda žiadny jasný bezpečnostný dôvod na vysadenie inhibítorov SGLT2 počas AKI, ale ak sa to robí na základe účinnosti alebo obáv z počtu tabliet, mali by sa potom znova začať. Klinická prax by mala byť monitorovaná a ak, ako ukázali Roemer et al. v prípade blokátorov RAS významný počet pacientov znovu nezačne užívať inhibítory SGLT2, potom by sa mal posúdiť vplyv na dlhodobé výsledky.

Záverom možno povedať, že najväčší vplyv dlhodobého preskripcie blokády RAS u starších ľudí po hospitalizácii charakterizovanej AKI sa javí ako zvýšené riziko kardiovaskulárnych príhod a smrti, najmä v dôsledku zvýšeného rizika úmrtia. Toto zvýšené riziko je evidentné v prvých mesiacoch po ukončení blokády RAS. Tieto zistenia môžu ovplyvniť klinickú prax a navyše môžu viesť výskum dôsledkov zastavenia SGLT2 inhibítorov po AKI v podobnej populácii.

FINANCOVANIE

Financovanie poskytlo FIS/Fondos FEDER (PI18/01 366, PI19/00 588, PI19/00 815, DTS18/00 032, ERA-PerMed-JTC2018 (KIDNEY ATTACK AC18 /00 064 a PERSTIGAN AC18/00 071, ISCIII-RETIC REDinREN RD016/0009), Sociedad Española de Nefrología, FRIAT, Comunidad de Madrid en Biomedicina B2017/BMD{19}} CIFRA{20} }CM, program RICORS na RICORS2040 (RD21/0005/0001).

VYHLÁSENIE KONFLIKT ZÁUJMOV

AO získala granty od Sanofi a poplatky za poradenstvo alebo rečníkov alebo cestovnú podporu od spoločností Advicciene, Astellas, AstraZeneca, Amicus, Amgen, Fresenius Medical Care, GlaxoSmithKline, Bayer, Sanofi-Genzyme, Menarini, Kyowa Kirin, Alexion, Idorsia, Chiesi, Otsuka, Novo Nordisk a Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma a je riaditeľom Catedra Mundipharma-UAM pre diabetické ochorenie obličiek a Catedra AstraZeneca-UAM pre chronické ochorenie obličiek a elektrolyty. AO je šéfredaktorom CKJ.

LITERATÚRA

1. Foreman KJ, Marquez N, Dolgert A a kol. Predpovedanie očakávanej dĺžky života, stratených rokov života a úmrtnosti zo všetkých príčin a špecifických príčin pre 250 príčin smrti: referenčné a alternatívne scenáre pre 2016-40 pre 195 krajín a území. Lancet 2018; 392: 2052–2090

2. Ortiz A, Sanchez-Niño MD, Crespo-Barrio M a kol. Komentár Španielskej nefrologickej spoločnosti (SENEFRO) k správe Španielska GBD za rok 2016: Udržiavanie chronického ochorenia obličiek mimo dohľadu zdravotníckych orgánov len zväčší problém. Nefrologia (Engl Ed) 2019; 39: 29-34

3. Ortiz A, Covic A, Fliser D a kol. Epidemiológia, prispievatelia a klinické štúdie rizika úmrtnosti pri chronickom zlyhaní obličiek. Lancet 2014; 383: 1831–1843

4. Kramer A, Boenink R, Stel VS a kol. Výročná správa registra ERA-EDTA za rok 2018: zhrnutie. Clin Kidney J 2020; 14: 107-123

5. Asociación Información Enfermedades Renales Genéticas (AIRG-E), Európska federácia pacientov s obličkami (EKPF), Fed eración Nacional de Asociaciones para la Lucha Contra las Enfermedades del Riñón (ALCER), Fundación Renal Íñigo Álvarez deTtoledo Investigación Re nal (REDINREN), Resultados en Salud 2040 (RICORS2040), Rada Sociedad Española de Nefrología (SENEFRO), Rada So ciedad Española de Trasplante (SET), Organización Nacional de Trasplantes (ONT). RICORS2040: potreba spoločného výskumu chronického ochorenia obličiek. Clin Kidney J 2021; https://doi.org/10.1093/ckj/sfab170

6. Hallan SI, Matsushita K, Sang Y, a kol. Vek a súvislosť meraní obličiek s mortalitou a konečným štádiom ochorenia obličiek. JAMA 2012; 308: 2349-2360

7. Clark AL, Kalra PR, Petrie MC a kol. Zmena funkcie obličiek spojená s liečbou pri srdcovom zlyhaní: národné usmernenia. Srdce 2019; 105: 904-910

8. Janse RJ, Fu EL, Clase CM a kol. Zastavenie verzus pokračovanie inhibítorov renín-angiotenzínového systému po akútnom poškodení obličiek a nepriaznivých klinických výsledkoch; observačná štúdia z údajov o bežnej starostlivosti. Clin Kidney J 2022; https://doi.org/10. 1093/ckj/sfac003

9. Runesson B, Gasparini A, Qureshi AR a kol. Projekt Stock Holm CREAtinine Measurements (SCREAM): prehľad protokolu a regionálna reprezentatívnosť. Clin Kidney J 2016; 9: 119 – 127 10. Brar S, Ye F, James MT a kol. Asociácia použitia inhibítora enzýmu konvertujúceho angiotenzín alebo blokátora receptora angiotenzínu s výsledkami po akútnom poškodení obličiek. JAMA Intern Med. 2018; 178: 1681–1690